Histamin und Allergie

Dr. Ezgi Eylül Bankoglu

Institut für Pharmakologie und ToxikologieUniversität Würzburg

Gewebshormone

Substanzen, die aus Zellen oder Zellverbänden freigesetzt werden und unmittelbar auf benachbarte Zellen einwirken, d. h. parakrine Effekte hervorrufen

Gewebshormone sind

Histamin

Serotonin

Kinine (Angiotensin, Bradykinin)

Stoffe der Arachidonsäurekaskade

Plättchen-aktivierender Faktor

NO

biogene Amine, auch als Neurotransmitter

Vorkommen von Histamin

In der Natur weit verbreitet

In Pilzen, Pflanzen (Haare der Brennnessel, Mutterkorn), Tierreich

(im Sekret stechender Insekten, Gewebe von Säugetieren)

Beim Menschen:

Grundsätzlich in allen Geweben,

hauptsächlich in Gewebs- und Blutmastzellen (basophile

Granulozyten, Thrombozyten, Mastzellen) in biologisch inaktiver

Form (mit Heparin und basischen Proteinen als Komplex) in Vesikel

gespeichert

In enterochromaffinartigen Zellen (= Histaminozyten) der

Magenschleimhaut; Histamin ist Regulator der HCl-Produktion im

Magen → Geschwüre der Magen- und Duodenalschleimhaut

Im ZNS als Neurotransmitter von histaminergen Neuronen

Bildung von Histamin

Aus Aminosäure L-Histidin durch L-Histidin-Decarboxlase in Zellen selbst gebildet und in Vesikeln gespeichert

L-Histidin-Decarboxylase: induzierbares Enzym

Expression des Enzyms unterliegt Regulationsmechanismen, die durch Gentranskription bestimmt werden

Histidin

CO2

L-Histidindecarboxcylase

Histamin

Abbau von Histamin

Inaktivierung hauptsächlich über N-Methylierung am Imidazol-Ring mit nachfolgender Oxidation durch Monoaminoxidase B (MAO B) und eine Aldehyddehydrogenase → entsteht Methylimidazolylessigsäure

Erster Schritt der Inaktivierung ist intrazelluläre Aufnahme, da Metabolisierung intrazellulär geschieht

Histamin

extrazellulär intrazellulär

Diaminoxidase

(DAO)

Histamin-N-

Methyl-Transferase

(HNMT)

Imidazolacetataldehyd

Imidazolessigsäure

N-Methylimidazol

Imidazolessigsäure

Freisetzung von Histamin

IgE-vermittelte Freisetzung: allergische oder anaphylaktische Reaktionen

Durch Pharmaka/chemische Substanze (Histaminliberatoren): pseudoallergische oder anaphylaktoide Reaktionen

Durch Zerstörung von Zellen (durch Verletzungen)

IgE-vermittelte Histamin-Freisetzung

Mastzelle muss zuvor durch Bindung von IgE-Antikörper sensibilisiert werden, dabei bindet Fc-Fragment von IgE an Fcε-Rezeptoren an Mastzelloberfläche

Durch Antigenbindung an Fab-Fragmente von IgE → Quervernetzung mehrerer IgE → Signaltransduktionskaskade über Fcε-Rez. initiiert → Aktivierung von Tyrosinkinasen führt Mobilisierung von intrazellulärem Ca2+ → Exozytose von Histamin, Heparin, sekundären Entzündungsmediatoren wie Leukotriene, Prostaglandine, Interleukine ect.

Allergen IgE-Antikörper Mastzellen

Histamin

Freisetzung von Histamin durch Histaminliberatoren

Ohne Beteiligung von IgE (durch Histaminliberatoren induzierte Freisetzung)• Exakter Mechanismus unbekannt• Stoffe aktivieren meist Gi-Proteine in Zellmembran der Mastzelle

direkt → aktiviert Phopholipase C→ Exozytose

Basische Histaminliberatoren:

• Bienen- und Wespengifte

• Körpereigene Substanzen(Bradykinin, Anaphylatoxine, Substanz P)

• Pharmaka (Analgetika: Morphin, Codein; Muskelrelaxantien: Suxamethonium, Alcuronium;Chemotherapeutika : Chloroquin)

Freisetzung von Histamin

• β2-Adrenozeptoren• H2-Rezeptoren• Prostaglandin-E2-Rezeptoren

schwächt die Histaminfreisetzung

Quelle: Aktories et al., Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie

Histaminrezeptoren und Wirkungen

H1 H2 H3 H4

Gq-Protein Gs-Protein Gi/o-Protein Gi/o-Protein

Aktivierung von Phospholipase C

Aktivierung von Adenlylcyclase

Hemmung von Adenylylcyclase

Hemmung von Adenylylcyclase

NO-Freisetzung ausEndothelzellen → systemischeVasodilatation Gefäßpermeabilität ↑Gefäßkonstriktion (Darm, Brochien und Uterus) ↑Erregung sensiblerNervenendigungen(Juckreiz, Schmerzen)ZNS: Emesis ↓, Vigilanz ↑

Magensäureproduktion↑NO-unabhängigesystemischeVasodilatationFreisetzung von Noradrenalin und Adrenalin ↑Tachykardie, Kontraktilität am Herzmuskel ↑

ZNS: präsynaptischeHemmung der Freisetzung von Histamin und andererTransmitter (Autoinhibition)

Interleukin-16-Freisetzung ausT-Lymphozyten(proinflammatorisch)

Quelle: Aktories et al., Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie

Histaminrezeptoren und Wirkungen

Histaminrezeptoren und Wirkungen

Mastzellstabilisatoren

Hemmstoffe der IgE-vermittelten Mastzellaktivierung

Substanzen: Cromoglicinsäure, Nedocromil, Lodoxamid

Wirkmechanismus: unbekannt; hemmen auch Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus Markrophagen und T-Zellen

Kinetik: Verzögerter Wirkungseintritt, volle Wirkung erst nach 1-2 Wochen → prophylaktische Anwendung

Sehr polare Substanzen → geringe orale Bioverfügbarkeit → topischeAnwendung

Indikationen:

Allergische Rhinitis und Konjunktivitis

Allergisches Asthma bronchiale (Inhalation von Cromoglicinsäure)

KI: lokale Reizerscheinungen und Überempfindlichkeitsreaktionen

Histidindecarboxylase-Hemmstoff

Substanz: Tritoqualin (atypischen Antihistaminika)

Wirkmechanismus: Hemmung der Histidindecarboxylase →

Histaminbildung ↓

Hemmender Einfluss auf die Mastzelldegranulation

Wirkung nur, wenn Gabe vor der Histaminfreisetzung erfolgt!!!

Indikationen:

Allergische Rhinitis

Nesselsucht

Akute oder chronische Ekzemen

In Deutschland zurzeit Außerhandel

Histaminrezeptor-Antagonisten

Die H1- und H2-Rezeptor-Antagonisten haben klinische Bedeutung

Wirkstoffe, die H3- und/oder H4-Rezeptoren antagonisieren, gibt es nur in der experimentellen Forschung (Tioperamid)

H1-Antihistaminika wurden bereits seit den 30er/40er Jahren synthetisiert

Agonisten: Histamin selbst: als Positivkontrolle bei Allergietests

Betahistin: ist H1-/H3-Rezeptor-Agonist → bei Morbus Meniere als Antivertiginosa

Sedierende H1-Antihistaminika:„erste Generation“

Überwinden die Blut-Hirn-Schranke → sedativ-hypnotische und

antiemetische Wirkung (Antagonisierung der H1-Rezeptoren im

ZNS und zusätzlich Antagonismus an Muskarin-Rezeptor,

Adrenozeptoren und 5-HT-Rez. → Mangel an Spezifität)

Substanzen:

Diphenhydramin, Doxylamin (Rezeptfreie Hypnotika)

Diphenhydramin und Dimetinden (Antiemetika)

Promethazin (Grundsubstanz der trizyklischen Neuroleptika)

Clemastin, Dimetinden, Pheniramin, Bamipin (lokal)

Nicht-sedierende H1-Antihistaminika:„zweite Generation“

Selektiver als sedierende Antihistaminika

Blut-Hirn-Schranke nur begrenzt passiert

Cetirizin, Levocetirizin, Azelastin, Ebastin, Terfenadin (war

Leitsubstanz für 2. Generation, wegen kardialer NW nicht

mehr verwendet)

Blut-Hirn-Schranke wird nicht passiert

Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin

Ursache: Fehlen lipophiler Eigenschaften und/oder hohe

Affinität zum p-Glykoprotein in der Blut-Hirn-Schranke

H1-Antihistaminika: Wirkungen

Alle vom H1-Rezeptor vermittelte Wirkungen werden antagonisiert

Anti-allergisch und anti-inflammatorisch

Das Hauptindikationsgebiet der H1-Antihistaminika sind allergische Erkrankungen wie Urtikaria, allergische Konjuktivitis und Rhinitis.

Um Nebenwirkungen von Medikamenten, die eine Histaminfreisetzung bedingt sind (Prophylaktisch)

Als Hypnotika und Antiemetika

Lokalanästhesie

H1-Antihistaminika: Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe gut resorbiert

Teilweise gute Resorption über die Schleimhaut: Azelastin, Levocabastin → topische Anw.

Plasmahalbwertszeit liegen bei 6-14 Stunden

Sedierende A.: metabolisch eliminiert

Nicht-sedierende A.: überwiegend renal eliminiert

Azelastin, Ebastin, Loratadin, Terfenadin: Substrate von CYP3A4

Beim Abbau einiger Substanzen entstehen wirksame Metabolite: Loratadin → Desloratadin, Terfenadin → Fexofenadin

H1-Antihistaminika: Indikationen

Allergische Rhinitis (Heuschnupfen) und Konjunktivitis (Orale oder topische Anw. → systemische Wirkungen reduziert)

Urtikaria und allergische Dermatosen (Orale oder topischeAnw.)

Anaphylaktischer Schock (Auch prophylaktische Anw.)• Neben Adrenalin H1- und H2-Antihistaminika unterstützend angewendet,

um Blutdruckabfall zu minimieren

Durchschlafstörungen

Kinetosen und Hyperemesis gravidarum

Allergisch bedingtes Hautjucken (Topische Anw.)

Schlafstörungen

Nicht bei Asthma angewendet, da dies nur zum geringen Teil durch Histamin verursacht wird, hauptsächlich andere Mediatoren wie Leukotriene beteiligt

H1-Antihistaminika: UAW

Muskarinrezeptor-antagonistische Wirkungen

• Tachykardie, Akkomodationsstörungen, Augeninnendruckanstieg, Miktionsstörungen, Mundtrockenheit, Obstipation, psychotische Erregungszustände, Erhöhte Krampfbereitschaft

• Bei einer Intoxikation stehen die atropinartigen, zentral erregeden Wirkungen mit Hyperthermie, Verwirrtheit, Halluzinationen und zentralen Konvulsionen ganz im Vordergrund

Sedativ-hypnotische Wirkungen

• Sogar bei topischer Anw. sedativer H1-Antihistaminika Problem

• Psychomotorische Leistungen, kognitive Fähigkeiten und Reaktionsvermögen können beeinträchtigt sein; eingeschränkte Fahrtüchtigkeit

α-Adrenorezeptor-antagonistische Wirkungen

• Sedierende H1-Antihistaminika → orthostatische Blutdruckregulationsstörungen mit Tachykardie und Schwindel

H1-Antihistaminika: UAW

Herzrhythmusstörungen

• Als Folge der Blockade eines spannungsabhängigen K+-Kanals der Herzmuskelzelle → Verlängerung des QT-Intervalls im EKG und Torsade-de-pointes-Tachykardien → Kammerflimmern

• V.a. NW nicht-sedierender H1-Antihistaminika

• Hypokaliämien erhöhen Risiko von Rhythmusstörungen, bei Terfenadin besonders ausgeprägt

Allergische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen

• Besonders häufig bei topischer Applikation, aber grundsätzlich bei allen Substanzen möglich

• Auch phototoxische Reaktionen

Nicht-sedierende und wenig-sedierende Substanzen haben weniger UAWs → sicherer

H1-Antihistaminika: KI

sedierende H1-Antihistaminika

Akutes Asthma bronchiale, Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie mit Restharnbildung, Epilepsie, Behandlung mit MAO-Hemmern

Verlängerung des QT-Intervalls (angeboren), Bradykardie, Hypokaliämie, Hypomagnesämie, Pharmaka, die QT-Intervall verlängern (auch KI für Terfenadin)

Nicht-sedierende H1-Antihistaminika

Stillzeit, Schwangerschaft (Cetirizin, Mizolastin), Verlängerung des QT-Intervalls (Mizolastin), Kinder < 2 J. (Ebastin, Cetirizin)

H2-Antihistaminika

Substanzen: Cimetidin, Ranitidin, Famotidin

Indikationen: Ulcus ventriculi u. duodeni, Refluxösophagitis, Prophylaxe des Streßulkus

Kompetitive Antagonisten mit invers-agonistischer Wirkung

Hemmen nicht nur die Histamin-, sondern auch Muskarin- und Gastrin-induzierte HCl-Sekretion aus den Belegzellen der Magenschleimhaut

Gut wasserlöslich und hauptsächlich renal eliminiert

Klin. Wirksamkeit ist bei allen Substanzen gleich; nur Unterschied in der Wirkstärke

2. Wahl, bei Unverträglichkeit oder KI von Protonpumpen-inhibitoren

UAW: allgemein gut Verträglich, selten gastrointestinale Störungen oder Kopfschmerz, Herzrhysmusstörungen

Definition der Allergien

Allergie = Fremdreaktion (aus dem Griechischen)

Anwehrreaktion unseres Körpers gegen eigentlichen harmlose

Fremdstoffe (Allergene).

Allergene = kleine, gut lösliche Eiweisse

Über die Lunge

Über den Magen-Darm durch Ernährung

Durch Hautkontakt

4 Allergie-Typen

Typ-I-Reaktionen (anaphylaktische, Sofort-Typ-Reaktion)

Typ-II-Reaktionen (zytotoxische Reaktion)

Typ-III-Reaktionen (Immunkomplex-mediierte Reaktion)

T-Lymphozyten-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion:

Typ-IV-Reaktionen

Pseudoallergische Reaktionen:

ähnlicher Verlauf, nicht auf immunologische Reaktion beruhend

Typ-I: IgE-vermittelt

o Zufuhr der Allergen (z.B. Erdnuss oder Polen)

o Produktion spezifischer IgE-Antikörper

o Bindung an Mastzellen

o Aktivierung der Mastzellen

o Freisetzung von Botenstoffen

o Reaktion

Gefäßerweiterung, Steigerung der Kapillarpermeabilitätund Ödeme, Nesselsucht, Rhinitis, Konjunktivitis

Aber auch generalisiert (anaphylaktischer Schock) mitmassivem Blutdruckabfall und Spasmen derBronchialmuskulatur (Asthma)

Allergen IgE-Antikörper Mastzellen

Histamin

AllergischeReaktion

Anaphylaktischer Schock

Auslöser: Medikamente (Penicillin, Insulin, ASS, jodhaltige Kontrastmittel), Insektengifte, Pollen, Hausstaub, Schimmelpilze, Nahrungsmittelallergene (Eier, Meeresfrüchte, Nüsse)

Massive Histaminausschüttung → Aktivierung von H1- und H2-Rez. → Symptome wie Jucken, Hitzegefühl, Schluckbeschwerden, Pharynxödem, Bronchospasmus, starke Vasodilatation → Blutdruckabfall/Kreislaufschock

Therapie:

• Antagonisierung von H1- und H2-Rez. mit Antihistaminika

• Behandlung der lebensbedrohlicher anaphylaktischer Schock: Glucocortikoide, Adrenalin i. v.; Volumenersatztherapie; ggf. Intubation bei drohendem Glottisödem

Dianostik der Typ I-Allergie

Anamnese (Befragung der Krankengeschichte)

Bluttest (IgE Antikörper)

Pricktest (bei Verdacht auf Allergien von Sofort-Typ (Typ I))

Der Intrakutantest (Insektingiftallergie oder wenn Prickttest

kein eindeutiges Ergebnis liefert)

Der Reibtest

Der Epikutantest (Reaktion von Spättyp, Typ IV)

Photo-Patch-Test (Photokontaktallergie, UVA)

Typ-II-Reaktionen (zytotoxische)

Durch Bildung von IgG oder IgM an zellständige Antigene ausgelöst

→ Opsonisierung und Aktivierung des Komplementsystems mit nachfolgender Zytolyse

Bevorzugt antigene Strukturen von Blutzellen beteiligt, an deren Oberfläche sich Arzneistoffe als Haptene anlagern können

Erythrozyten → hämolytische Anämie; Thrombozyten → Thrombozytopenie mit verstärkter Blutungsneigung; Neutrophile → Agranulozytose

Typ-III-Reaktionen

Bildung und Ablagerung von Immunkomplexen (Antigen-Antikörper-Komplex) → Komplementaktivierung → entzündliche Reaktionen

Größe der entstehenden Antigen-Antikörper-Komplexe bestimmt die Lokalisation der Gewebeschäden:

kleine Komplexe können mit dem Blut verteilt werden → systemische Reaktion; auch Ablagerung an Glomeruli, serösen Häuten und Gelenken, Gefäßendothel → Entzündungen

große Komplexe lagern sich am Ort ihrer Entstehung ab → lokale Entzündung z. B. in Lunge oder Darm

Typ-IV-Reaktionen (Spättypreaktionen)

Durch T-Lymphozyten vermittelte Immunreaktion

Verläuft prinzipiell ähnlich wie die spezifische zelluläre Immunantwort gegen Pathogene

Nach Erstkontakt mit Antigen Sensibilisierungsphase (klin. unauffällig) → Interaktion mit T-Zell-Rezeptor → Antigenspezifische T-Gedächtniszellen

Bei erneutem Kontakt Zytokinfreisetzung aus T-Gedächtniszellen

allergische Reaktion erst nach Tagen oder Wochen

z. B. Transplantatabstoßung, allerg. Kontaktekzem

Fallbeispiel

Eine 23-jährige Studentin leidet unter einer Typ-I-Allergie gegenverschiedene Gräserpollen. Dien Allergie manifestiert sich in einerstartk juckenden Konjuktivitis und Rhinitis. Die Studentin kommt in IhreHausarztpraxis und erbittet eine rasch wirksame Arzneitherapie, dienicht ihr Lernen für die Pharmakolgieklasur erschweren sollte.

1. Welche Arzneistoffe sind gut geeignet um die Symptome derStudentin rasch zu lindern?

2. Welche Arzneistoffe sollten in jedem Falle vermeiden werden?

Quelle: Seifert et al., Basiswissen Pharmakologie

Fallbeispiel

Eine 23-jährige Studentin leidet unter einer Typ-I-Allergie gegenverschiedene Gräserpollen. Dien Allergie manifestiert sich in einerstartk juckenden Konjuktivitis und Rhinitis. Die Studentin kommt in IhreHausarztpraxis und erbittet eine rasch wirksame Arzneitherapie, dienicht ihr Lernen für die Pharmakolgieklasur erschweren sollte.

1. Welche Arzneistoffe sind gut geeignet um die Symptome derStudentin rasch zu lindern?

H1-Antagonisten der 2. Generation z.B. Cetirizin, Fexofenadin oderLoratadin, lokale Gabe als Nasenspray oder als Augentropfen

2. Welche Arzneistoffe sollten in jedem Falle vermeiden werden?

Keinesfalls H1-Antagonisten der 1. Generation

Quelle: Seifert et al., Basiswissen Pharmakologie

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!