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Histamin und Allergie
Dr. Ezgi Eylül Bankoglu
Institut für Pharmakologie und ToxikologieUniversität Würzburg
Gewebshormone
Substanzen, die aus Zellen oder Zellverbänden freigesetzt werden und unmittelbar auf benachbarte Zellen einwirken, d. h. parakrine Effekte hervorrufen
Gewebshormone sind
Histamin
Serotonin
Kinine (Angiotensin, Bradykinin)
Stoffe der Arachidonsäurekaskade
Plättchen-aktivierender Faktor
NO
biogene Amine, auch als Neurotransmitter
Vorkommen von Histamin
In der Natur weit verbreitet
In Pilzen, Pflanzen (Haare der Brennnessel, Mutterkorn), Tierreich
(im Sekret stechender Insekten, Gewebe von Säugetieren)
Beim Menschen:
Grundsätzlich in allen Geweben,
hauptsächlich in Gewebs- und Blutmastzellen (basophile
Granulozyten, Thrombozyten, Mastzellen) in biologisch inaktiver
Form (mit Heparin und basischen Proteinen als Komplex) in Vesikel
gespeichert
In enterochromaffinartigen Zellen (= Histaminozyten) der
Magenschleimhaut; Histamin ist Regulator der HCl-Produktion im
Magen → Geschwüre der Magen- und Duodenalschleimhaut
Im ZNS als Neurotransmitter von histaminergen Neuronen
Bildung von Histamin
Aus Aminosäure L-Histidin durch L-Histidin-Decarboxlase in Zellen selbst gebildet und in Vesikeln gespeichert
L-Histidin-Decarboxylase: induzierbares Enzym
Expression des Enzyms unterliegt Regulationsmechanismen, die durch Gentranskription bestimmt werden
Histidin
CO2
L-Histidindecarboxcylase
Histamin
Abbau von Histamin
Inaktivierung hauptsächlich über N-Methylierung am Imidazol-Ring mit nachfolgender Oxidation durch Monoaminoxidase B (MAO B) und eine Aldehyddehydrogenase → entsteht Methylimidazolylessigsäure
Erster Schritt der Inaktivierung ist intrazelluläre Aufnahme, da Metabolisierung intrazellulär geschieht
Wiederaufnahme von HA mit hoher Affinität wie bei den Katecholaminen gibt es bei HA nicht
Freisetzung von Histamin
Durch Zerstörung von Zellen (durch Verletzungen)
IgE-vermittelte Freisetzung: allergische oder anaphylaktische
Reaktionen
Durch Pharmaka/chemische Substanze (Histaminliberatoren):
pseudoallergische oder anaphylaktoide Reaktionen
Nahrungsmittelstoffe, die Histaminausschtügung anregen
(Schokolade, Käse ...)
IgE-vermittelte Histamin-Freisetzung
Mastzelle muss zuvor durch Bindung von IgE-Antikörper sensibilisiert werden, dabei bindet Fc-Fragment von IgE an Fcε-Rezeptoren an Mastzelloberfläche
Durch Antigenbindung an Fab-Fragmente von IgE → Quervernetzung mehrerer IgE → Signaltransduktionskaskade über Fcε-Rez. initiiert → Aktivierung von Tyrosinkinasen führt Mobilisierung von intrazellulärem Ca2+ → Exozytose von Histamin, Heparin, sekundären Entzündungsmediatoren wie Leukotriene, Prostaglandine, Interleukine ect.
Allergen IgE-Antikörper Mastzellen
Histamin
Freisetzung von Histamin durch Histaminliberatoren
Ohne Beteiligung von IgE (durch Histaminliberatoren induzierte Freisetzung)• Exakter Mechanismus unbekannt• Stoffe aktivieren meist Gi-Proteine in Zellmembran der Mastzelle
direkt → aktiviert Phopholipase C→ Exozytose
Basische Histaminliberatoren:
• Bienen- und Wespengifte
• Körpereigene Substanzen(Bradykinin, Anaphylatoxine, Substanz P)
• Pharmaka (Analgetika: Morphin, Codein; Muskelrelaxantien: Suxamethonium, Alcuronium;Chemotherapeutika : Chloroquin)
Histaminrezeptoren und Wirkungen
H1 H2 H3 H4
Gq-Protein Gs-Protein Gi/o-Protein Gi/o-Protein
Aktivierung von Phospholipase C
Aktivierung von Adenlylcyclase
Hemmung von Adenylylcyclase
Hemmung von Adenylylcyclase
NO-Freisetzung ausEndothelzellen → systemischeVasodilatation Gefäßpermeabilität ↑Gefäßkonstriktion (Darm, Brochien und Uterus) ↑Erregung sensiblerNervenendigungen(Juckreiz, Schmerzen)ZNS: Emesis ↓, Vigilanz ↑
Magensäureproduktion↑NO-unabhängigesystemischeVasodilatationFreisetzung von Noradrenalin und Adrenalin ↑Tachykardie, Kontraktilität am Herzmuskel ↑
ZNS: präsynaptischeHemmung der Freisetzung von Histamin und andererTransmitter (Autoinhibition)
Interleukin-16-Freisetzung ausT-Lymphozyten(proinflammatorisch)
H1-Histaminrezeptoren und Wirkungen
Glatte Muskulatur: Bronchokonstriktion, Vasokonstriktion (Arterien und Venen), Darmkontraktion
Kleine arterielle Gefäße: endothelabh. Vasodilatation
Kleine Gefäße: Permeabilität ↑ → Plasma und zelluläre Blutbestandteile gehen ins Gewebe über → Ödeme
NNM: Adrenalinfreisetzung ↑
ZNS: Wachheit und Aufmerksamkeit ↑, emetische Wirkung
Blut- und Gewebszellen: Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus Makrophagen, Aktivierung der Antigen-Präsentation, Aktivierung der zellulären Immunantwort
H2-Histaminrezeptoren und Wirkungen
Magenschleimhaut: HCl-Sekretion der Belegzellen ↑
Glatte Muskulatur: Vasodilatation, Bronchodilatation
Herz: Tachykardie
Blut- und Gewebszellen: IgE-vermittelte Histamin-Freisetzung aus Mastzellen ↓; Hemmung der zellulären Immunantwort
Histaminausschüttung aus Mastzellen
Blutdruckabfall mit Tachykardie, Hautrötung, Kopfschmerz
(H1- und H2-Rez.) bis zum anaphylaktischen Schock
Allergische Bronchokonstriktion (weniger durch Histamin,
eher durch andere Mediatoren wie Leukotriene,
Prostaglandine)
Kollik-artige Bauchschmerzen (H1-Rez.)
Lokal begrenzte Histamin-Ausschüttung: Urtikaria,
allergische Konjunktivitis, allergische Rhinitis (nicht nur H1-
Rez.-vermittelt)
Mastzellstabilisatoren
Hemmstoffe der IgE-vermittelten Mastzellaktivierung
Substanzen: Cromoglicinsäure, Nedocromil, Lodoxamid
Wirkmechanismus: unbekannt; hemmen auch Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus Markrophagen und T-Zellen
Kinetik: Verzögerter Wirkungseintritt, volle Wirkung erst nach 1-2 Wochen → prophylaktische Anwendung
Sehr polare Substanzen → geringe orale Bioverfügbarkeit → topischeAnwendung
Indikationen:
Allergische Rhinitis und Konjunktivitis
Allergisches Asthma bronchiale (Inhalation von Cromoglicinsäure)
KI: lokale Reizerscheinungen und Überempfindlichkeitsreaktionen
Histidindecarboxylase-Hemmstoff
Substanz: Tritoqualin (atypischen Antihistaminika)
Wirkmechanismus: Hemmung der Histidindecarboxylase →
Histaminbildung ↓
Hemmender Einfluss auf die Mastzelldegranulation
Wirkung nur, wenn Gabe vor der Histaminfreisetzung
erfolgt!!!
Indikationen: vgl. H1-Antihistaminika
Keine sedierende Wirkung
Histaminrezeptor-Antagonisten
Die H1- und H2-Rezeptor-Antagonisten haben klinische Bedeutung
Wirkstoffe, die H3- und/oder H4-Rezeptoren antagonisieren, gibt es nur in der experimentellen Forschung (Tioperamid)
H1-Antihistaminika wurden bereits seit den 30er/40er Jahren synthetisiert
Agonisten:
Histamin selbst: als Positivkontrolle bei Allergietests
Betahistin: ist H1-/H3-Rezeptor-Agonist → bei Morbus Meniere als Antivertiginosa
Sedierende H1-Antihistaminika:„erste Generation“
Überwinden die Blut-Hirn-Schranke → sedativ-hypnotische und
antiemetische Wirkung (Antagonisierung der H1-Rezeptoren im
ZNS und zusätzlich Antagonismus an Muskarin-Rezeptor,
Adrenozeptoren und 5-HT-Rez. → Mangel an Spezifität)
Substanzen:
Diphenhydramin, Doxylamin (Rezeptfreie Hypnotika)
Promethazin (Grundsubstanz der trizyklischen Neuroleptika
→ neurolept. NW)
Clemastin, Dimetinden, Pheniramin, Bamipin (lokal)
Nicht-sedierende H1-Antihistaminika:„zweite Generation“
Selektiver als sedierende Antihistaminika
Blut-Hirn-Schranke nur begrenzt passiert
Cetirizin, Levocetirizin, Azelastin, Ebastin, Terfenadin (war
Leitsubstanz für 2. Generation, wegen kardialer NW nicht
mehr verwendet)
Blut-Hirn-Schranke wird nicht passiert
Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin
Ursache: Fehlen lipophiler Eigenschaften und/oder hohe
Affinität zum p-Glykoprotein in der Blut-Hirn-Schranke
H1-Antihistaminika: Wirkungen
Alle vom H1-Rezeptor vermittelte Wirkungen werden antagonisiert
antiallergisch und antiinflammatorisch
Das Hauptindikationsgebiet der H1-Antihistaminika sind allergische Erkrankungen wie Urtikaria, allergische Konjuktivitis und Rhinitis.
Um Nebenwirkungen von Medikamenten, die eine Histaminfreisetzung bedingt sind (Prophylaktisch)
Als Hypnotika und Antiemetika
Lokalanästhesie
H1-Antihistaminika: Pharmakokinetik
Oral rasch und gut resorbiert
Teilweise gute Resorption über die Schleimhaut: Azelastin, Levocabastin → topische Anw.
Sedierende A.: metabolisch eliminiert
Nicht-sedierende A.: überwiegend renal eliminiert
Azelastin, Ebastin, Loratadin, Terfenadin: Substrate von CYP3A4
Levocetirizin ist aktives R-(-)-Enantiomer von Cetirizin → Dosishalbierung
Beim Abbau einiger Substanzen entstehen wirksame Metabolite: Loratadin → Desloratadin, Terfenadin → Fexofenadin
H1-Antihistaminika: Indikationen
Allergische Rhinitis (Heuschnupfen) und Konjunktivitis (Orale oder topische Anw. → systemische Wirkungen reduziert)
Urtikaria und allergische Dermatosen (Orale oder topischeAnw.)
Anaphylaktischer oder anaphylaktoider Schock (Auch prophylaktische Anw.)
Durchschlafstörungen
Kinetosen und Hyperemesis gravidarum
Antagonismus an M-Rez. trägt zur Wirkung bei
Bei Kinetosen: Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Meclozin, Promethazin
Bei Hyperemesis gravidarum: Diphenhydramin
Allergisch bedingtes Hautjucken (Topische Anw.)
H1-Antihistaminika: Indikationen
Allergische Rhinitis (Heuschnupfen) und Konjunktivitis
• Orale oder topische Anw.; Levocabastin als Nasenspray
• Levocabastin, Epinastin, Olopatadin, Emedastin nur als Augentropfen → systemische Wirkungen reduziert
Urtikaria und allergische Dermatosen
• Orale oder topische Anw. (Chlorphenoxamin, Azelastin, Bamipin)
• Pruritus bei Neurodermitis gelindert → Glucocorticoide ↓
Anaphylaktischer oder anaphylaktoider Schock
• Neben Adrenalin H1- und H2-Antihistaminika unterstützend angewendet, um Blutdruckabfall zu minimieren
• Auch prophylaktische Anwendung um NW von Medis, die durch Histaminfreisetzung bedingt ist, abzuschwächen/verhindern (Röntgenkontrastmittel)
H1-Antihistaminika: Indikationen
Schlafstörungen
• Sedierende Antihistaminika bei Durchschlafstörungen, da Wirkung zeitverzögert (2h) einsetzt
• Störend: lang anhaltende sedierende Wirkung und Antagonisierung von muskarinischen Rezeptoren
Kinetosen und Hyperemesis gravidarum
• Als Antiemetika; Antagonismus am M-Rezeptor trägt zur Wirkung bei
• Bei Kinetosen: Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Meclozin, Promethazin
• Bei Hyperemesis gravidarum: Diphenhydramin
Allergisch bedingtes Hautjucken
• Topische Anwendung von Dimetinden, Clemastin, Bamipin
Nicht bei Asthma angewendet, da dies nur zum geringen Teil durch Histamin verursacht wird, hauptsächlich andere Mediatoren wie Leukotriene beteiligt
H1-Antihistaminika: UAW
Muskarinrezeptor-antagonistische Wirkungen
• Tachykardie, Akkomodationsstörungen, Augeninnendruckanstieg, Miktionsstörungen, Mundtrockenheit, Obstipation, psychotische Erregungszustände, Erhöhte Krampfbereitschaft
• Bei einer Intoxikation stehen die atropinartigen, zentral erregeden Wirkungen mit Hyperthermie, Verwirrtheit, Halluzinationen und zentralen Konvulsionen ganz im Vordergrund
Sedativ-hypnotische Wirkungen
• Sogar bei topischer Anw. sedativer H1-Antihistaminika Problem
• Psychomotorische Leistungen, kognitive Fähigkeiten und Reaktionsvermögen können beeinträchtigt sein; eingeschränkte Fahrtüchtigkeit
α-Adrenorezeptor-antagonistische Wirkungen
• Sedierende H1-Antihistaminika → orthostatische Blutdruckregulationsstörungen mit Tachykardie und Schwindel
H1-Antihistaminika: UAW
Herzrhythmusstörungen
• Als Folge der Blockade eines spannungsabh. K+-Kanals der Herzmuskelzelle → Verlängerung des QT-Intervalls im EKG und Torsade-de-pointes-Tachykardien → Kammerflimmern
• V.a. NW nicht-sedierender H1-Antihistaminika
• Hypokaliämien erhöhen Risiko von Rhythmusstörungen, bei Terfenadin besonders ausgeprägt
Allergische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen
• Besonders häufig bei topischer Applikation, aber grundsätzlich bei allen Substanzen möglich
• Auch phototoxische Reaktionen
Nicht-sedierende und wenig-sedierende Substanzen haben weniger UAWs → sicherer
H1-Antihistaminika: WW
Zentral-dämpfende Pharmaka (Schlafmittel, Psychopharmaka, Analgetika)
Trizyklische Antidepressiva und Muskarin-Rezeptor-Antagonisten
CYP-Substrate (Itraconazol, Makrolide, HIV-Protease-Inhibitoren und Grapefruit-Saft)
Pharmaka, die QT-Intervall verlängern oder Hypokaliämien hervorrufen (Diuretika, Laxanzien) → Torsade-de-pointes-Tachykardien
H1-Antihistaminika: KI
sedierende H1-Antihistaminika
Akutes Asthma bronchiale, Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie mit Restharnbildung, Epilepsie, Behandlung mit MAO-Hemmern
Verlängerung des QT-Intervalls (angeboren), Bradykardie, Hypokaliämie, Hypomagnesämie, Pharmaka, die QT-Intervall verlängern (auch KI für Terfenadin)
Nicht-sedierende H1-Antihistaminika
Stillzeit, Schwangerschaft (Cetirizin, Mizolastin), Verlängerung des QT-Intervalls (Mizolastin), Kinder < 2 J. (Ebastin, Cetirizin)
H2-Antihistaminika
Substanzen: Cimetidin, Ranitidin, Famotidin
Indikationen: Ulcus ventriculi u. duodeni, Refluxösophagitis, Prophylaxe des Streßulkus
Kompetitive Antagonisten mit invers-agonistischer Wirkung
Hemmen nicht nur die Histamin-, sondern auch Muskarin- und Gastrin-induzierte HCl-Sekretion aus den Belegzellen der Magenschleimhaut
Klin. Wirksamkeit ist bei allen Substanzen gleich; nur Unterschied in der Wirkstärke
2. Wahl, bei Unverträglichkeit oder KI von PPI
Definition der Allergien
Allergie = Fremdreaktion (aus dem Griechischen)
Anwehrreaktion unseres Körpers gegen eigentlichen harmlose
Fremdstoffe (Allergene).
Allergene = kleine, gut lösliche Eiweisse
Über die Lunge
Über den Magen-Darm durch Ernährung
Durch Hautkontakt
4 Allergie-Typen
Typ-I-Reaktionen (anaphylaktische, Sofort-Typ-Reaktion)
Typ-II-Reaktionen (zytotoxische Reaktion)
Typ-III-Reaktionen (Immunkomplex-mediierte Reaktion)
T-Lymphozyten-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion:
Typ-IV-Reaktionen
Pseudoallergische Reaktionen:
ähnlicher Verlauf, nicht auf immunologische Reaktion beruhend
Typ-I: IgE-vermittelt
o Zufuhr der Allergen (z.B. Erdnuss oder Polen)
o Produktion spezifischer IgE-Antikörper
o Bindung an Mastzellen
o Aktivierung der Mastzellen
o Freisetzung von Botenstoffen
o Reaktion
Gefäßerweiterung, Steigerung der Kapillarpermeabilitätund Ödeme, Nesselsucht, Rhinitis, Konjunktivitis
Aber auch generalisiert (anaphylaktischer Schock) mitmassivem Blutdruckabfall und Spasmen derBronchialmuskulatur (Asthma)
Allergen IgE-Antikörper Mastzellen
Histamin
AllergischeReaktion
Anaphylaktischer Schock
Auslöser: Medikamente (Penicillin, Insulin, ASS, jodhaltige Kontrastmittel), Insektengifte, Pollen, Hausstaub, Schimmelpilze, Nahrungsmittelallergene (Eier, Meeresfrüchte, Nüsse)
Massive Histaminausschüttung → Aktivierung von H1- und H2-Rez. → Symptome wie Jucken, Hitzegefühl, Schluckbeschwerden, Pharynxödem, Bronchospasmus, starke Vasodilatation → Blutdruckabfall/Kreislaufschock
Therapie:
• Antagonisierung von H1- und H2-Rez. mit Antihistaminika
• Behandlung der lebensbedrohlicher anaphylaktischer Schock: Glucocortikoide, Adrenalin i. v.; Volumenersatztherapie; ggf. Intubation bei drohendem Glottisödem
Dianostik der Typ I-Allergie
Anamnese (Befragung der Krankengeschichte)
Bluttest (IgE Antikörper)
Pricktest (bei Verdacht auf Allergien von Sofort-Typ (Typ I))
Der Intrakutantest (Insektingiftallergie oder wenn Prickttest
kein eindeutiges Ergebnis liefert)
Der Reibtest
Der Epikutantest (Reaktion von Spättyp, Typ IV)
Photo-Patch-Test (Photokontaktallergie, UVA)
Typ-II-Reaktionen (zytotoxische)
Durch Bildung von IgG oder IgM an zellständige Antigene ausgelöst
→ Opsonisierung und Aktivierung des Komplementsystems mit nachfolgender Zytolyse
Bevorzugt antigene Strukturen von Blutzellen beteiligt, an deren Oberfläche sich Arzneistoffe als Haptene anlagern können
Erythrozyten → hämolytische Anämie; Thrombozyten → Thrombozytopenie mit verstärkter Blutungsneigung; Neutrophile → Agranulozytose
i. d. R. verzögert nach mehreren Stunden
Typ-III-Reaktionen
Bildung und Ablagerung von Immunkomplexen (Antigen-Antikörper-Komplex) → Komplementaktivierung → entzündliche Reaktionen
Größe der entstehenden Antigen-Antikörper-Komplexe bestimmt die Lokalisation der Gewebeschäden:
kleine Komplexe können mit dem Blut verteilt werden → systemische Reaktion; auch Ablagerung an Glomeruli, serösen Häuten und Gelenken, Gefäßendothel → Entzündungen
große Komplexe lagern sich am Ort ihrer Entstehung ab → lokale Entzündung z. B. in Lunge oder Darm
Typ-IV-Reaktionen (Spättypreaktionen)
Durch T-Lymphozyten vermittelte Immunreaktion
Verläuft prinzipiell ähnlich wie die spezifische zelluläre Immunantwort gegen Pathogene
Nach Erstkontakt mit Antigen Sensibilisierungsphase (klin. unauffällig) → Interaktion mit T-Zell-Rezeptor → Antigenspezifische T-Gedächtniszellen
Bei erneutem Kontakt Zytokinfreisetzung aus T-Gedächtniszellen
allergische Reaktion erst nach Tagen oder Wochen
z. B. Transplantatabstoßung, allerg. Kontaktekzem, …
Pseudoallergische Reaktionen
Beruhen nicht auf einer immunologischen Reaktion
Direkte Mediatorfreisetzung, Komplementaktivierung oder Beeinflussung der Arachidonsäure-Kaskade durch den entsprechenden Stoff
→ schon bei Erstkontakt möglich, keine vorherige Sensibilisierung nötig
Z. B. Analgetika-Asthma, Angioödem nach ACE-Hemmern
Arzneimittelallergien
Erstkontakt: unbemerkte Sensibilisierung mit Bildung von Antikörpern
Arzneimittelallergien: Wirkstoff hat häufig selbst keine Antigeneigenschaften
Arzneistoff verbindet sich als Hapten kovalent mit körpereigenen Makromolekül (Protein) → Vollantigen → Antikörperbildung gegen Vollantigen
Spezifität des Antikörpers richtet sich gegen den Arzneistoff (determinante Gruppe) → Gruppenantigenität → Kreuzallergie
Auch abh. von Applikationsart (topisch > systemisch)