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Aus dem pharmakologischen Institut der Universit~t Bonn.

Die nervenliihmende Wirkung des Phenylhydroxylamins. Yon

C. Binz .

Die Frage, ob irgend ein ehemiseher KiJrper, der auf Thiere lahmend wirkt, das dureh Veriindern des Blutes thut odor aber dutch unmittelbare Wirkung auf die Nervencentren, hat wissensohaftliehes und praktisehes Interesse. Ieh erinnere nur daran, dass sic seiner Zeit fiir den Aether und das Chloroform eifrig bosproehen und in letzterem Sinne entschieden wurde.

Dass die Nitrite den Blutfarbstoff stark und raseh ver~ndern, hat A. G a m g e e 1) 1868 dargothan, und dass das Hydroxylamin das- selbe vollbringt, haben R a i m o n d i und Bertoni~) 1882 gezeigt. Ieh hielt es auf Grund theoretischer Sehliisso fur wahrseheinlich, dass das in seiner Base gleiehgiiltige Natriumnitrit (NAN02) in vorsiehtigen Gabon boigebraoht eine ochre Narkose zu bowirkon im Stande sei, ohne dass am Blute sieh makroskopisch, mikroskopiseh und spee- troskopiseh die geringsto Veranderung erkennen lasso. Eine Reihe yon Versuehen am lebenden Thiere bestStigte meine Voraussetzung. ~)

gydroxylamin (NH2.0tI) veriindert den Blutfarbstoff so raseh, dass sieh der Beweis fiir seine unmittolbare Nervenwirkung auf diesom Wege allein nieht fiihren liess, obschon die Narkose ganz wie beim Natriumnitrit eintrat. Allein es orgab sieh doeh, dass kein ursiieh- lieher Zusammonhang bestand zwischen dem Entstehon des Metha- moglobins und der eentralen L~hmung. Die starke Briiunung, die dem Methiimoglobin eigen ist, trat allerdings zuerst auf, aber sio war regelmassig noeh da, nachdem die letzte Spur der Narkose gesehwun- den war, die Thiere taunter umherliefen und wio gewiihnt frasson.

1) Transactions Royal Soc. Edinburgh 7. Mai 1868. S. 589. 2) Annali univers, di reed. 1882. Bd. CCLIX. p. 97.

�9 3) C. B i n z , Archly f. exp. Path. u. Pharm. 1880. Bd. XIII. S. 133. - - Archly f. pathol. Anatomie. 1888. Bd. CXIII. S. I. - - Ebenda. 1889. Bd. CXVIII. S. 121.

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Wiederholt entnahm ich ihnen ein oder zwei Tage nach dem Anfang des Versuches Blut, land dieses stark braun, mit dem bekannten Streifen im Roth des Spectrums, abet im Allgemeinbefinden war nichts Krankes mehr zu gewahren. Daraus und in Anbetracht dessen, was ich beim Natriumnitrit gesehen und was Andere sonstwo beobaehtet batten1), musste ich sehliessen~ dass das Entstehen und Vorhan- densein der Narkose auch beim Hydroxylamin yon dem Methamo- globin n i c h t abh~ngig sei.

Die Richtigkcit dieses Schlusses erwies ich durch weitere Ver- suche, als L. L e w i n , dem ncbenbei bemerkt racine Untersuchungen nirgends in den Weg getreten waren, ausftihrliche Einsprache gegen sic erhob. Er saffte, wahrscheinlich bestehe gar keine dirccte Ein- wirkung des Hydroxylamins und der Nitrite auf die Organe~ zumal auf das Gehirn, sondern alles hange ab yon der B l u t v e r i i n d e r u n g , welche dutch jene Substanzen odor die daraus r salpetrige Si~ure geschaffen werdc. Infolge des Entstehens grosser Mengen yon Meth~moglobin und tt~matin werde das Gchirn nur unvollkommen crni~hrt, und daraus gehe alles hervor, was ich beschrieben habe und was er im wesentliehen ebenso gefunden hat. Es liege keine Ver- anlassung vor 7 einen direeten Angriff auf das Gehirn anzunehmen, well die gesammten Erscheinungen der Vergiftung, die das Hydro- xylamin oder die Nitrite crzeugten~ sich ungezwungen bei rothbltitigen Thieren dutch die Veranderungen des Blutes und bei weissbltitigen Thieren sowie Pflanzen dutch tiefe, im Moment der Abspaltung her- vorgerufene Stiirungen in dem Chemismus der betreffenden, fiir ein Fortleben nothwendigen Erniihrungss~fte erkl~ren lassen.

1) v. Meting, Das chlorsaure Kali. Berlin 1885. S. 125. - J. Cahn, Bei- tr~ge zur Wirkung der chlorsauren Salze. Archly f. exp. Path. u. Pharm. lS87. Bd. XXIV. S. lS0. - - Aus dieser Arbeit sei hier wSrtlich mitgetheilt:

,,Aeusserst auffi~llig war es, dass namentlieh bei dem letzten u der einen jungen, sehr kr~ftigen Hund betraf, das in sehr reichlicher Menge beob- aehtete Meth~moglobin zur Zeit des Tocles viillig verschwunden war."

,,Da es weder im YIarn noch in den Organen zu finden war: k6nnte es sich entweder in H~moglobin zurtickverwandelt haben, oder es ist im 0rganismus viel- leicht zu irgend einem Chromogen welter verarbeitet worden."

,,Jedenfalls ist damit bewiesen, dass ganz ansehnliche Mengen Methhmoglobin circuliren und verarbeitet werden k6nnen, ohne dass dem Organismus, abgesehen yon der eventuell auftretenden Meliturie, ein Sehaden daraus erwachsen muss."

Selbst derjenige K6rper, der sich am meisten als reines ,Blutgift" zu geben schien und iiberall nut als solches aufgefasst wurde, das Kohlenoxyd, l~hmt die ~Nervencentren unabhiingig yon der Hemmung der Sauerstoffaufnahme in den rothen Blutk6rperchen. Vgl. J. G e p p e r t, Kohlenoxydvergiftung und Erstickung, Deutsche med. Woehenschr. 1892. lqr. 19. S. 418.

Die nervenli~hmende Wirkung des Phenylhydroxylamins. 405

Diese Behauptungen dureh Controlversuche zu erhiirten9 hat L. L ewin l) nie unternommen. Meine Experimente mit ~Natriumnitrit, woraus sich das klare Gegentheii davon bereits ergeben hatte, tiber- g inger trotz seiner sonstigen Ausftihrliehkeit mit Stillsehweigen.

Ich veranlasste eine neue experimentelle Widerlegung der Lewin- sehen Opposition, indem ieh einen meiner Sehiiler in der Herstellung der Cohnheim'sehen ,,Salzfr~sche" unterwies und ihn an dieseu blut- leeren Thieren das hTatriumnitrit und das Hydroxylamin auf das Ent- stshsn der hTarkose priifen liess. Die 12 damit anffestellten Versuche zeigten deutlieh, dass die Nervencentren der b l u t f r e i e n FrSsehe auf beide Stoffe genau so reagirten wie die der b l a t h a l t i g e n , dass also die gleichmiissig bei beiden auftretends Narkose mit einer Vsr- anderung des Blutes niehts zu thun hat.:)

Gelegentlich eines in Charlottenburg vorgekommsnen Falles yon Vergiftung dutch Phenylhydroxylamin (C~Hs. 5~H. OH) hat L. L e win die Frage, ob Blat- oder Nervengift, yon neuem eriirtert. Dieses Derivat des Hydroxylamins bewirkte beim Mensehen tiefe Bewusst- losiffkeit, Sehnenhiipfen, Masseterenkr~tmpfe und Nystagmus, riiehslnde Athmuug und kaum ftihlbaren Puls. Im Blute viel Methi~moglobin und ,,Andeutungen" yon H~tmatin. In dan an jenen Fall angesehlos- senen Versuchen fiel eine Taubs auf 0,02 naeh wenigen Minuten urn, withrend sis besehleunigt abet glsiehmiissig athmete. Kaninehen konnten sieh naeh 0,05 und 0,03 ebenfalls nieht mehr auf den Beinsn halten, fielen urn, Iagen da mit jagender Athmunff, die allmli, hlieh immer flasher wurde und erloseh~ naehdem der Cornealreflex sehon vorher geschwnnden war. Beim Froseh stieg auf 0,0025 die Zahl der Herzsehl@e und nahm spater ab. Das Thier lag da ,,mit pare- tisshen Gliedern". Ueberall Verfarbung des Blutes dureh Methlimo- globin.Z)

Der Autor sehliesst aus allem: ,,Ftir reich unterliegt es keinem Zweifel, dass wesentlieh die Blutver~tnderung das Krankwerden be- dingt."

Einen Versuch, disse Schlussfolgerung zu beweisen, maeht er aueh diesmal nieht, und die yon mir 1889 mit Erfolg angewandte leicht m(igliche Controle ftir seine Sehtussfolgerung -- das Experiment an blutleeren Friischen - - iibergeht er ebenfalls mit Stillsehwsigen. Es sshien wir deshalb im Interesse der Sache wtinschenswerth, be-

1) Archiv L exp. Path. u. Pharm. 1889. Bd. XXV. S. 306. 2) Virchow's Archiv. Bd. CXVIII. S. 121 and die Doctordissertation yon

H. J u n g e b l o d t , ]~,onn 1889. 3) Archiv f. exp. Path. u. Pharm. 1895. Bd. XXXV. S. 40i.

A r c h i v f. exl~eriment. Pathol. u. Pharmakol. XXXYL Bd. 27

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treffs des Phenylhydroxylamins dieselbe Controle zu wiederholeu~ Ieh tibertrug das dem Cand. reed. C. R a d t k e and theile yon seinen Ergebnissen, ftir deren Riehtigkeit ieh einstehe~ das uns hier An- gehende mit.

Das Phenylhydroxylamin warde von Prof. G e p p e r t in meinem Laboratorium naeh der Methode W o h l ' s dargestellt. 1) Es waren schiine Krystallnadeln, die sieh in 50 Theilen kalten Wassers klar l~isten and alle tibrigen yon ihrem ersten Darsteller angegebenen Eigensehaften hatten. Sic warden yon uns nut in ganz frisehem Zu- stande verwendet.

Die Kenntniss der entblnteten oder sog. Salzfr(ische and ihrer Bedeutung ftir physiologische nnd pharmakologische Fragen setze ieh beim Leser voraus und verweise anf die Abhandlungen yon Cohn- heim~), L e w i s s o n 3) and E. O e r t m a n n . 4) Um bei tier kurzen Wiedergabe der einzelnen Versnche in Punkten, worauf es besonders ankommt~ reich nieht wiederholen zu miissen, sei folgendes hervor- gehoben:

1. Alle verwendeten FrSsehe waren fi'iseh gefangene und kr~iftige Eseulenten.

2. Die Operation des Ersetzens des Blutes durch physiologische KoehsalzlSsnng wurde stets yon der Schenkelvene aus vorgenommen; die Durchleitung gesehah so lange, bis die Liisung langere Zeit voll- kommen klar ausfioss.

3. Es warden nnr solehe Thiere zur Vergiftung genommen, die nach dem Entbluten and dem AnfUllen mit der LSsung aufrecht sassen, beim Liiften der Glocke sofort weiter sprangen, die Riieken- lage keinen Augenbliek ertrugen~ eine kr~ftige Thatigkeit der Athem- muskeln and des Herzens zeigten, die, kurz, yon nieht operirten Thieren sich ~iusserlieh nur dureh die Hautwunde am Sehenkel unter- seheiden liessen.

4. Die Section naeh Beendigtmg des Versuehes zeigte jedesmal das vollsti~ndige Entferntsein des Blutes und seinen Ersatz dureh die Koehsalzli~sung.

l) •erichte der Berliner deutschen chem. Ges. Berlin 1894. Bd. XXVII. II S: 1434.

2} Ueber das u der fixen BindegewebskSrperchen. u Archly. 1869. Bd. XLV. S. 333.

3) Toxikologische Beobachtungen an entbluteten FrSschen. Reiehert's und du Bois-Reymond's Archly. 18~0. S. 346.

4) Ueber den Stoffwechsel entbluteter FrSsche. Pflt~ger's Archiv. 1877. Bd. XV. S. 38/.

Die nervenlahmende Wirkung des Phenylhydroxylamins. 4:07

Als Gaben des Giftes wurden dieselben wie in den Versuchen yon L. L e w i n angewendet , 0,0025 und 0,005, einmal nur 0,0015.

I.

Entb]uteter Froseh von 35 g. 6 h. 20 m. Einsprltzung yon 2,5 mg unter die Rfickenhaut mit 0~25 r162

Wasser. 6 h 22 m. Ertr~tgt die Rfiekenlage. Athmung seieht und selten.

Auf Kneifen der Zehen reagirt das Thier und maeht dann vergebliehe Anstrengungen~ sieh zu erheben.

6 h. 30 m. Reflexe vollstiindig erlosehen. Das Herz sehliigt noch siehtbar durch die Brustwand~ wenn aueh sehwaeh. Die Athmung steht still. Am folgenden Morgen todt.

II.

Entbluteter Froseh yon 50 g. l l h. 50 m. Einspritzung yon 5 mg ebenso wie vorher. 11 h. 53 m. Sitzt ruhig mit gesenktem Kopf und gesehlossenen

Augen~ ertri~gt aber die Rfickenlage noeh nieht. Die Athmung seieht und selten.

11 h. 55 m. Ertriigt dauernd die Rliekenlage. Athmung steht still. Herz dureh die unversehrte Brustwand gut siehtbar~ 56 in tier Minute. Von Zeit zu Zeit noeh ein Athemzug. Kneifen der Zehen erregt An- strengungen zum Umdrehen, die aber erfolglos bleiben.

12 h. 5 m. Andauernde Rfiekenlage. Die Athmunff hat sieh ge- hoben~ gegen 36 in der Minute. Herzsehlag iiusserlieh fast unsiehtbar geworden~ aber noeh 48.

12 h. 15 m. Derselbe Zustand. Cornealreflex noeh ganz gering vorhanden.

12 h. 45 m. Cornealreflex ganz erloschen. 2 h - - m. Tcdt gefunden.

III .

Entbluteter Froseh yon 60 g. 11 h. 50 m. Einspritzung yon 2~5 rag. Gleich danaeh Athmung fiber

80~ Herzsehlag gegen 60. 12 h . - m. Kann sieh nieht mehr aus der Rtiekenlage erheben~

obsehon er starke Anstrengungen dazu macht. Athmung und Herzsehlag wie vorher. Auf die Fiisse gesetzt hat er noeh die gesunde aufrechte Haltung~ versueht aber nieht mehr fortzuspringen.

12 h. 10 m. Ertr~igt die Rtickenlage ohne Widerstreben. 12 h. 15 m. Derselbe allgemeine Zustand. Herzschlag 48~ Athmung

steht still. 12 h. 20 m. Wird auf den Baueh gelegt~ hat die aufreehte Haltung

verloren. Gesenkter Kopf und gesehlossene Augen. Cornealreflex noch vorhanden.

6 h. 15 m. naehmittags. Athmung wieder gegen 70~ Herzschlag ffegen 40.

27*

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7 h. i5 m. Die Athmung ist auf 48 heruntergegangen, das Herz unver~ndert. Im tibrigen wie um 12 h. 20 m.

Am folgenden Morgen todt gefunden.

IV.

Entbluteter Frosch yon 36 g. Hat eine Athmung von 80 und einen Herzsehlaff yon 48 in der !Hinute.

6 h. 5 m. Einspritzung von 2~5 rag. In der ersten Minute danach ist das Thier noeh ziemlich munter~ dann senkt es das Maul auf die Unterlage~ sehliesst die Angen~ ertr~tgt die Riickenlag% h~rt auf zu athmen, hat aber 56 Herzsehlttge.

6 b. 15 m. Bleibt regungslos auf dem Riieken liegen~ reagirt aber noeh mit starken Bewegungen beim Kneifen der Zehen.

6 h. 25 m. Wie vorher. Herzschlag 40~ Athmung stillstehend. 9 h. - - m. Ist verendet.

V.

Entbluteter Forsch yon 37 g. Athmung 80~ Herzschlag 56 in tier Minute.

I t h. 55 m. Einspritzung yon 2~5 rag. Gleiehzeitig wird ein Frosch von 36 g, t ier s e i n g a n z e s B l u r

b eh a l t e n hat~ als Controle mit derselben Gabe Penylhydroxylamin ein- gespritzt. Seine Athmung ist 90~ sein Herzschlag wegen seiner Leb- haftigkeit mit Sieherheit dureh die Brust hindureh nicht z~hlbar.

12 h. m m . Beide Thiere springen nach Entfernung der Gloeke nieht mehr fort~ lassen den Kopf auf die Unterlage h~tngen und ertragen dauernd die Rtiekenlage. Athmung bei beiden ungeflihr gleieh selten und nur auf Antupfen gesehehend.

12 h. 5 m. tierzsehlag beim Salzfroseh 52. Herzsehlag beim Blut- frosch 56.

Im Aeusseren dureh nichts unterscheidbar. Athmung bei beiden still- stehend.

Am Naehmittag h~tlt diese allgemeine Ltthmung an; aueh die Herzen erlahmen naeh und naeh und der Tod tritt ein.

Das Blur des einen stark braun.

VI.

Dieser Doppelversueh wird mit zwei Thieren im Gewicht yon 51 und 55 g~ wovon jenes ein Salzfroseh~ dieses ein unver~tndert ge- bliebener Froseh ist~ wiederholt. Die Athmung des S a l z f r o s c h e s ist gegen 88~ die des B l u t f r o s c h e s 80 in der Minute. Die Herzsehlttge konnten dureh die Brustwand hindureh nieht gez~hlt werden, weft beide Thiere zu lebhaft waren. 1)

12 h. 20 m. Beide bekommen 5 mg Phenylhydroxylamin eingespritzt.

1) Das Blosslege- des Herzens wurde hier wie jedesmal sonst absichtlich vermieden.

Die nervenl~hmende Wirkung des Phenylhydroxylamlns. 409

12 h. 25 m. Beiden lasst sieh der Kopf niederdrlieken~ der in dieser Lage verbleibt.

12 h. 30 m. Beide ertragen die Riiekenlage. Das Blut des einen stark braun.

Am l~achmittag liegen beide ganz gleich geliihmt da. Die Herz- sehl~ige sind selten und sehwaeh geworden. Das Herz des Blutfrosehes hiirt gegen 2 Uhr zu sehlagen auf~ das des Salzfrosehes gegen 4 Uhr.

Eine kleinere Gabe wurde bei starkem KSrpergewieht gegeben im folgenden Versuch.

VII.

Entbluteter Froseh yon 58 g. Athmung gleieh danach 80~ Herzsehlag 50 in der Minute.

6 h. 25 m. 1~5 mg eingespritzt. In den ni~ehsten Minuten noch lebhafte Bewegungen.

6 b. 30 m. Beginnt~ die Rtiekenlage zu ertragen~ erhebt sieh aber immer wieder.

�9 6 h. 35 m. u in der Riickenlage. 6 h. 55 m. Athmung 80~ Herzschlag 60. Die Reflexe noch sehr gut. 7 h. 30 m. Derselbe Zustand wie vorher. Am folgenden Morgen gegen 9 Uhr lebend vorgefunden. Athmung 80,

Herzsehlag 60 in tier Minut% jedoeh sitzt das Thier mit gesenktem Kopf~ reagirt nur trage auf Kneifen der Zehen und verharrt ohne Widerstand in der Rtiekenlage.

10 h. - - m . Reflexe verschwunden. Athmung 70~ Herzsehlag 48. Um 11 h. dasselbe.

12 h. 30 m. Die Reflexe beim Kneifen haben sieh wieder eingestellt; das Bestreben~ sieh aus der Riiekenlage zu erheben~ ist wieder da; beim Hinsetzen auf die Fiisse erfolgen jedoeh keine Fluehtversuehe. Athmung 76~ Herzsehlag 52. Im Laufe des Tages nimmt die allgemeine Liihmung wieder zu und am folgenden Morgen wird das Thief verendet gefunden.

Dieser Versuch erseheint mir noch deshalb interessant, well bei dem entbluteten Froseh am zweiten Tage theilweise eine Erholung yon dem Gifte eintrat, bis dann, wie selbstverstiindlich, das Absterben infolge der Bhtleere begann.

Hr. R a d t k e hat noeh mehr Versuehe angestellt und in der Hauptsaehe stets dasselbe Ergebniss bekommen. Die vorgeftihrten diirften wohl geniigen, um zu zeigen, dass die Anwesenheit oder Ab- wesenheit des Blutes flit die Liihmung der Nerveneentren dutch Phenyl- hydroxylamin nieht den geringsten Untersehied macht und dass dem- naeh aueh gar keine Rede davon sein kann, dass die Liihmung ,,dureh die Ver~nderungen des Blutes" gesehehe.

Damit will ich keineswegs sagen, beliebige Mengen yon Mathamo- globin, H~imatin (das naeh L. L e w i n S. 403 und 408 bei der Ver- giftnng dureh Penylhydroxylamin fehlt)u, s. w. seien fiir den Orffanismus

~10 XXVII. BIsz, Die nervenlhhmende Wirkung des Phenylhydroxylamins.

gleichgiltig. Aber die Art und der Antheil ihrer Wirkung mUssten doch erst experimentell bestimmt werden, ehe unter Ignorirung be- felts vorhandener posltiver Beweise vom Gegentheil ohne weiteres behauptet werden kann~ sie, und nicht die eingeftthrte chemische Substanz~ sehafften die Narkose und Lghmung.

So folgt aus allem, dass auch die jtingste Behauptung yon L. Lewin , far ihn unterliege es keinem Zweifel~ dass wesentlich die yon dem Phenylhydroxylamin ausgehende Blutver~inderung die Ursache des Krankwerdens sei, nieht nut ohne Beweis dasteht, sondern ganz irrig ist.