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Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Saarbrücken, den 15.01.2020
Ramona Jost, Eric Metzmacher
Seite 2 15.01.2020
> Inhalt
1. Einleitung
- Historischer Kontext - Allgemeine Nicholas Reaktion
2. Entdeckung und Entwicklung
3. Allgemeiner Mechanismus und Variationsbreite funktioneller Gruppen sowie der Nucleophile
4. Anwendung
5. Zusammenfassung
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite
Metallorganik Vorlesung, U. Kazmaier
3 15.01.2020
> Historischer Kontext
1952
H. Gilman:
R2CuLi
„Gilman
Cuprate“
1956
H. C. Brown:
Hydro-
borierung
1964
E. O.
Fischer:
Carben
Komplexe
R. R.
Schrock, R.
H. Grubbs:
Metathese
Katalysa-
toren
1965
G. Wilkinson:
RhCl(PPh3)3
“Wilkinson
Katalysator”
Homogene
Hydrierung
1971
K. M.
Nicholas:
SN in
Propargyl-
position
“Nicholas
Reaktion”
1972
G. Knowles:
asymmetrische
katalytische
Hydrierung
R. F. Heck: Pd-
katalysierte
Kreuzkupplung
“Heck Reaktion”
1977
E.
Negishi:
Ni-kataly-
sierte
Kreuz-
kupplung
“Negishi
Kupp-
lung”
1979
A. Suzuki / N.
Miyaura: Pd-
katalysierte
Kreuzkupplung von
Vinylboranen “Su-
zuki Kupplung”
1989
T. S. R.
Noyori:
Enantiose-
lektive
Addition
von R2Zn
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
1917
W. Schlenk:
Li-Organyle
durch Trans-
metallierung
1930
K. Ziegler,
H. Gilman,
G. Wittig:
Li-Organyle
aus Li + RX
1849
E. Frank-
land:
Zinkor-
ganyle
aus Zn +
R-I
1900
P. A. F.
Barbier, V.
Grignard:
Barbier- und
Grignard-
Reaktion,
R-Met-X
1760
L. Cadet:
erste „metall-
organische“
Verbindung
„Kakodyloxid“
Me2As-O-
AsMe2
1827
W. C. Zeise:
erster Metall-
Alken-Komplex
[Pt(C2H2)Cl3]-Na+
1868
P. Schützen-
berger: erster
Carbonylkom
plex
[Pt(CO)Cl2]2
Seite 4 15.01.2020
> Allgemeine Nicholas Reaktion
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, Burlington, MA, San Diego, CA, London, UK, 2012
Seite 5 15.01.2020
> Inhalt
1. Allgemeines
2. Entdeckung und Entwicklung - erste Reaktion von Propargylalkoholen mit Co(CO)8 - Motivation für Untersuchungen an Propargylalko- holen - erste synthetische Entwicklungen und Erkenntnisse - mechanistische Studien und Aufklärung des Reaktionsverlaufs
3. Allgemeiner Mechanismus und Variationsbreite
funktioneller Gruppen sowie der Nucleophile
4. Anwendung
5. Zusammenfassung
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite
K. M. Nicholas, R. Pettit, Tetrahedron Lett. 1971, 37, 3475-3478
6 15.01.2020
> Motivation
• Problem: lediglich Addition an C=C in Gegenwart von C≡C gewünscht
=> Versuch die C-C Dreifachbindung zu schützen
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite
K. M. Nicholas, R. Pettit, Tetrahedron Lett. 1971, 37, 3475-3478
7 15.01.2020
> Erste Entwicklungen
• Abspaltung des Cobalts entweder oxidativ (z.B. mit CAN) oder reduktiv (z.B. Li/NH3 liq.) möglich
• Ziel der Schützung erreicht => genauere Untersuchung des Mechanismus und mögliche weitere Anwendungen
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite
K. M. Nicholas, R. Pettit, J. Organometal. Chem. 1972, 44, C21-C24
8 15.01.2020
> Genauere Untersuchungen (I)
Ausgehend von:
Versuche unterschiedliche Alkin-Co-Komplexe zu synthetisieren, um Stabilität zu untersuchen
erwartetes Produkt, aber nicht gebildet
stattdessen gebildet
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite
K. M. Nicholas, R. Pettit, J. Organometal. Chem. 1972, 44, C21-C24; K. M. Nicholas, R. F. Lockwood, Tetrahedron Lett. 1977, 48, 4163-4165; K. M. Nicholas, J. Org. Chem. 2015, 80, 6943–6950.
9 15.01.2020
> Genauere Untersuchungen (II)
=> Zuvor gewonnene Erkenntnis speziell nutzbar?
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Ja!
Weitere Entwicklungen in den Folgejahren -> Review K. M. Nicholas
Seite 10 15.01.2020
> Inhalt
1. Allgemeines
2. Entdeckung und Entwicklung
3. Allgemeiner Mechanismus und Variationsbreite funktioneller Gruppen sowie der Nucleophile - mechanistisch über Carbeniumion-Stabilisierung durch Co-Komplexierung - Vielzahl an Nucleophilen (z.B. e--reiche Aromaten) und Abgangsgruppen nutzbar (z.B. Silylether) - Einschub: Kurzüberblick Pauson-Khand-Reaktion
4. Anwendung
5. Zusammenfassung
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite
L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, Burlington, MA, San Diego, CA, London, UK, 2012; O. Kuhn, D. Rau, H. Mayr, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 900-907; K.M. Nicholas, R. Pettit, J. Organomet. Chem. 1972, 44, C21-C24; R. E. Connor, K. M. Nicholas, J. Organomet. Chem.1977, 125, C45-C48
11 15.01.2020
> Mechanismus
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite
L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, Burlington, MA, San Diego, CA, London, UK, 2012
12 15.01.2020
> Kompatible funktionelle Gruppen
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite 13 15.01.2020
> Kompatible Nucleophile
L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, Burlington, MA, San Diego, CA, London, UK, 2012
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite 14 15.01.2020
> De-Komplexierung des Produktes
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
• Oxidative De-Komplexierung unter Erhalt der C-C-Dreifachbindung • Reduktive De-Komplexierung unter Bildung der C-C-Doppelbindung
CAN
Seite 15 15.01.2020
> Pauson-Khand Reaktion
Reaktion ist eine formale [2+2+1] Cycloaddition
S. T. Ingate, J. Marco-Contellers, Org. Prep. Proced. Int. 1998, 30, 121–143.
stöchiometrisch möglich
T. Sugihara, M. Yamada, H. Ban, M. Yamaguchi, C. Kaneko, Angew. Chemie 1997, 109, 2884–2886.
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite 16 15.01.2020
> Pauson-Khand Reaktion
aber auch katalytisch
B. L. Pagenkopf, T. Livinghouse, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2285–2286.
T. Shibata, K. Takagi, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9852–9853.
Mittlerweile auch mit anderen Übergangsmetallen und asymmetrisch durchführbar
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite 17 15.01.2020
> Inhalt
1. Allgemeines
2. Entdeckung und Entwicklung
3. Allgemeiner Mechanismus und Variationsbreite funktioneller Gruppen sowie der Nucleophile
4. Anwendung - beispielhafte Synthesen und interessan- te Reaktionsverläufe - häufig in Naturstoffsynthesen (z.B. Ciguatoxin) oder potenziell pharmazeu- tisch wirksamen Stoffen (z.B. Furan- Derivate als Strukturelement)
5. Zusammenfassung
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite
T. F. Jamison, S. Shambayati, W. E. Crowe, S. L. Schreiber, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4353–4363
18 15.01.2020
> Synthese von (+)-Epoxydictymene
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen 19 15.01.2020
> Intramolekulare propargylische Reduktion (I)
R3 dr Ausbeute [%]
CH3 100:1 79 (89)
n-C5H11 100:1 82 (86)
Phenyl 100:1 84 (87)
iPr 30:1 72 (81)
tBu 1:1 70 (79)
D. D. Díaz, M. A. Ramírez, V. S. Martín, Chem. - A Eur. J. 2006, 12, 2593–2606.
Seite Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen 20 15.01.2020
D. D. Díaz, M. A. Ramírez, V. S. Martín, Chem. - A Eur. J. 2006, 12, 2593–2606.
> Intramolekulare propargylische Reduktion (II)
Seite
M. Isobe,A. Hamajima, Nat. Prod. Rep., 2010, 27, 1204-1226
21 15.01.2020
> Synthese von Ciguatoxin (I)
• Nicholas-Reaktion unter Cyclisierung • an drei verschiedenen Unterstrukturen innerhalb des gesamten
Ringsystems • Cyclisierung unter Lewis-Säure-Einfluss
Nicholas 1 Nicholas 2 Nicholas 3
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite 22 15.01.2020
> Synthese von Ciguatoxin (II)
Nicholas 1
M. Isobe,A. Hamajima, Nat. Prod. Rep., 2010, 27, 1204-1226
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite 23 15.01.2020
> Synthese von Ciguatoxin (III)
Nicholas 2 M. Isobe,A. Hamajima, Nat. Prod. Rep., 2010, 27, 1204-1226
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite 24 15.01.2020
> Synthese von Ciguatoxin (IV)
Nicholas 3
M. Isobe, A. Hamajima, Nat. Prod. Rep., 2010, 27, 1204-1226
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite
Christie, S. D. R.; Davoile, R. J.; Elsegood, M. R. J.; Fryatt, R.; Jones, R. C. F.; Pritthard, G. J. Chem. Commun. 2004, 2474-2475.
25 15.01.2020
> Synthese von Tetrahydrofuran-Derivaten
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite 26 15.01.2020
> Inhalt
1. Allgemeines
2. Entdeckung und Entwicklung
3. Allgemeiner Mechanismus und Variationsbreite funktioneller Gruppen sowie der Nucleophile
4. Anwendung
5. Zusammenfassung
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Seite 27 15.01.2020
> Zusammenfassung
• Entdeckung und Entwicklung durch K. M. Nicholas in 1970er Jahren
• ermöglicht regioselektive Umsetzung der Propargylposition durch nucleophile Substitution SN
• vermeidet Nebenreaktion durch SN‘
• große Variationsbreite für sowohl Abgangsgruppe in Propargylstellung als auch einsetzbare Nucleophile
• mechanistisch erklärbar durch Stabilisierung des intermediären Carbeniumions durch Cobaltkomplex
• kombinierbar mit Pauson-Khand-Reaktion
• vielseitig in Naturstoffsynthese einsetzbar
• Cobaltkomplex einfach abspaltbar
• auch geeignet für empfindliche funktionelle Gruppen
Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Gibt es Fragen? © R. Jost, E. Metzmacher