Die operativen Studien der AGO Studiengruppe¤ge_06.04.17/Vorträge_08.04... · der Selektions-Bias bei operativen Fragestellungen ist hoch, d.h. prospektiv randomisierte und kontrollierte

Die operativen Studien der

AGO Studiengruppe

AGO-OVAR OP.1 und folgende

Philipp Harter

Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff

drei Linien („areas of interest“):

1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv

AGO-OVAR OP. 1 („DESKTOP I“)

AGO-OVAR OP. 2 („DESKTOP II“)

AGO-OVAR OP. 4 („DESKTOP III“)

2. Die Rolle der OP bei Borderlinetumoren des Ovars

AGO-OVAR OP.5 („ROBOT“)

3. Die Rolle der OP in der Primärtherapie

• retrospektive Analysen von OVAR 3, OVAR 5 und OVAR 7

keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Harter P et al. J Clin Oncol 2010

AGO-OVAR OP.3 („LION“)

keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E et al. , Cancer 2009

AGO- OVAR OP.6 („TRUST“)


drei „Linien“ (areas of interest):

1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv: die DESKTOP Serie

DESKTOP I: - Identifikation eines geeigneten Endpunktes

AGO-OVAR OP.1 - Definition eines prädiktiven Scores für die

Patientinnenselektion, bei denen eine

komplette Tumorresektion gelingt (als Basis für

zukünftige Studien)

DESKTOP I: Benefit von OP nur bei kompletter Resektion !

Harter P, du Bois A, Hahmann M, et al. Ann Surg Oncol 2006; 13:1702-10

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 12 24 36 48

months

su

rviv

al

pro

bab

ilit

y

no residuals

median OS 45.2 mos.

residuals > 10 mmmedian OS 19.7 mos.

residuals 1 - 10 mmmedian OS 19.6 mos.

0 vs. 1-10 mm:

HR: 4.17 (CI 2,42 - 7,16); p < 0.001

0 vs. 10+ mm:

HR: 3.31 (CI 1,86 - 5,88); p < 0.001

DESKTOP I: Modell für die Selektion geeigneter Pat. für eine Komplettresektion

AGO-Score: platinsensibles Rezidiv und

• Kein oder minimaler Ascites (< geschätzt 500 ml)

• Guter Allgemeinzustand (ECOG 0)

• Komplettresektion bei Primär-OP oder initial FIGO I/II

Die operativen Studien: Merksätze für OP Fragestellungen

Nicht die OP an sich, sondern nur die Komplettresektion ist als Variable

anzusehen, deren Modifikation die Prognose beeinflussen kann.

Wenn die OP einen Effekt haben soll, muss sie erfolgreich durchgeführt worden sein.

Bei operativen Studien muss die Rate der Komplettresektionen zur

Fallzahlkalkulation benutzt werden und nicht die Anzahl der Pat. mit OP.

Für operative Studien müssen sowohl die Pat., als auch ggf. die Zentren

selektiert werden.






Patientin-Identifikation, bei denen eine



DESKTOP II: - Validierung des prädiktiven Scores

AGO-OVAR OP.2 - Deskriptive Analyse der Patientenselektion

(selection bias) für die Rezidiv-OP

- prospektive Erfassung der Morbidität und

Mortalität einer Rezidiv-OP

p < 0.05

6876

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Score positive Score positive

1st relapse 2nd relapse

DESKTOP

Hypothesis

Frequency of complete resection in AGO-Score positive pts.

Harter P, Sehouli J, Reuss A,…du Bois A. Int J Gynecol Cancer 2011

DESKTOP II: AGO-Score prospektiv multizentrisch bestätigt

(95% Wahrscheinlichkeit für Komplettresektion in > 2/3 Pat.)

DESKTOP II: 51% AGO-Score positiv bei platinsensiblem Rezidiv, davon

57% mit OP in “DESKTOP II Zentren”; d.h. Selektion von ca. 25%

DESKTOP II: peri-OP Morbidität 33%, Re-OP 11%, Mortalität 0,8%

(aufgrund der Selektion) eher geringer als z.B. bei Primär-OP




Bei operativen Studien muss die Rate der Komplettresektionen zur Fallzahlkalkulation

benutzt werden und nicht die Anzahl der Pat. mit OP.

Für operative Studien müssen sowohl die Pat., als auch ggf. Zentren selektiert werden.

der Selektions-Bias bei operativen Fragestellungen ist hoch, d.h. prospektiv

randomisierte und kontrollierte Studien sind unverzichtbar.







Patientin-Identifikation, bei denen eine



DESKTOP II: - Validierung des prädiktiven Scores

AGO-OVAR OP.2 - Deskriptive Analyse der Patientenselektion

(selection bias) für die Rezidiv-OP

- prospektive Erfassung der Morbidität und

Mortalität einer Rezidiv-OP

DESKTOP III: - prospektiv randomisierte Studie

AGO-OVAR OP.4

AGO-OVAR OP.4(DESKTOP OVAR III)

A RANDOMIZED MULTICENTER STUDY TO

COMPARE THE EFFICACY OF ADDITIONAL

TUMOR DEBULKING SURGERY VERSUS

CHEMOTHERAPY ALONE FOR RECURRENT

PLATINUM-SENSITIVE OVARIAN CANCER

An open-label prospectively randomized phase III multicenter-trial

AGO Study Group )

ENGOT-ov20

- Platinsensibles

Erstrezidiv

- AGO-Score

positiv

Rezidiv-OP

Platin-haltige

Chemotherapie*

* Empfohlene Kombinationschemotherapie:

- Carboplatin/Paclitaxel

- Carboplatin/Gemcitabin +/- Bevacizumab

- Carboplatin/peg.lip. Doxorubicin

- andere platinhaltige Kombinationstherapien in Studien

Keine

Rezidiv-OP

AGO-OVAR OP.4(DESKTOP OVAR III)

ENGOT-ov20









+

Trillsch F, Mahner S, Woelber L et al.

Ann Oncol 2014

Farthmann J, Hasenburg A, Weil M et al.

Support Care Cancer 2014

Fotopoulou C, Sehouli J, Ewald-Riegler N, et al.

Int J Gynecol Cancer 2015

u.a.m.

HR 95%CI p N E

BOT - - - 950 108

maligne vs. BOT 3.60 2.09-6.19 <0.0001 40 15

benigne vs BOT 0.42 0.13-1.31 0.13 52 3

HR 95%CI p N E

BOT - - - 950 108

maligne vs. BOT 3.60 2.09-6.19 <0.0001 40 15

benigne vs BOT 0.42 0.13-1.31 0.13 52 3

•Log-Rank: p<0.0001, N=1042, E=126

PFS Pat. mit Referenzpathologie Befundmedianes follow-up: 4.1 J. (interquartile 1.5 – 6.1 J.)

[Jahre]

% P

FS

AGO-OVAR OP.5

(„ROBOT“)

zwei der highlights:








randomisierte und kontrollierte Studien sind unverzichtbar

die Qualität der OP muss stimmen: Tumorrest und Stagingqualität

die Qualität der OP(-Studie) hängt auch von der Qualität der Pathologie ab

(und weiterer Nachbar-Faktoren; z.B. systemische Therapie u.a.m.)










3. Die Rolle der operativen Therapie in der Primärtherapie




keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E et al. , Cancer 2009


Exploratory analysis of 3 randomized AGO-OVAR / GCIG Phase III studies in

patients with ovarian cancer FIGO IIB-IV and post-OP platin-paclitaxel therapy

(OVAR 3 du Bois et al. JNCI 2003; OVAR 5 – du Bois et al JCO 2006; OVAR 7, Pfisterer et al. JNCI 2006)

du Bois A, Reuss A, Harter P, et al. J Clin Oncol 2010;28:1733-39

0%

25%

50%

75%

100%

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132

No macroscopic residual tumor:

no LNE 338 pts. / 128 events

LNE 658 pts. / 221 events

Log-rank p = 0.0166

residual tumor 1-10 mm

w/o LNE 556 pts. / 380 events

with LNE 390 pts. / 253 events

Log-rank p = 0.0650

months

HR (95% CI) p-value

Age per decade 1.14 (1.03, 1.27) 0.0093

PS ECOG 0/1 1

ECOG 2 1.59 (1.18, 2.14) 0.0022

FIGO IIB-IIIA 1

FIGO IIIB 1.79 (1.28, 2.51) 0.0007

FIGO IIIC 1.97 (1.47, 2.64) <.0001

FIGO IV 2.84 (1.93, 4.16) <.0001

no gross residuals 1

post-OP tumor 1-10 mm 1.72 (1.38, 2.14) <.0001

Serous 1

Mucinous/clear cell 1.54 (1.06, 2.25) 0.0232

Others 0.84 (0.65, 1.08) 0.1739

G 1 1

G 2/3 2.82 (1.78, 4.48) <.0001

LNE

None 1

Incomplete LNE 0.84 (0.66, 1.07) 0.1623

Pelvic + paraaortic LNE 0.81 (0.62, 1.04) 0.1008

Lymphonodektomie bei TuRest = 0 und cN0 Multivariate Analyse

Univariat positiv

- multivariat negativ / Trend

-> LION

R

System. Lymphadenektomie

pelvin

para-aortal

keine Lymphadenektomie

• epitheliales invasives

Ovarialkarzinom

• FIGO IIB - IV

• ECOG 0/1 und

keine KI gegen LNE

• keine sichtbaren extra-

und intraabdominalen

Tumorreste

• keine “bulky”Lymphknoten

Endpunkte: OS, PFS, QoL

Lymphadenectomy In Ovarian Neoplasms

AGO – OVAR OP.3 (LION)

Unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft









3. Die Rolle der operativen Therapie in der Primärtherapie




keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E et al. Cancer 2009


Exploratory analysis of 3 randomized AGO-OVAR / GCIG Phase III studies in

patients with ovarian cancer FIGO IIB-IV and post-OP platin-paclitaxel therapy

(OVAR 3 du Bois et al. JNCI 2003; OVAR 5 – du Bois et al JCO 2006; OVAR 7, Pfisterer et al. JNCI 2006)

du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Cancer 2009;15:1234–44

5-year survival

rate

The impact of residual tumour on outcome in advanced ovarian cancerData from an individual patient meta-analysis of three randomised phase III trials with 3,126 patients

log-rank: p<0.0001

0%

25%

50%

75%

100%

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144O

vera

ll s

urv

iva

l (%

)

0mm

1–10mm>10mm

HR (95% CI)

1–10mm vs 0mm: 2.70 (2.37, 3.07)

>10mm vs 1–10mm: 1.34 (1.21, 1.49)

HR (95% CI)

1–10mm vs 0mm: 2.70 (2.37, 3.07)

>10mm vs 1–10mm: 1.34 (1.21, 1.49)

Time (months)

Initial

FIGO stage

No macroscopic

residual tumour

Any residual

tumour

HR

(95% CI)

Patients

(n) Median survival (months)

FIGO IIB–IIIB 497 108.6 317 48.3 0.37 (0.30, 0.47)

FIGO IIIC 486 81.1 1,293 34.2 0.36 (0.31, 0.42)

FIGO IV 63 54.6 467 24.6 0.49 (0.34, 0.70)

Initial

FIGO stage

No macroscopic

residual tumour

Any residual

tumour

HR

(95% CI)

Patients

(n) Median survival (months)

FIGO IIB–IIIB 497 108.6 317 48.3 0.37 (0.30, 0.47)

FIGO IIIC 486 81.1 1,293 34.2 0.36 (0.31, 0.42)

FIGO IV 63 54.6 467 24.6 0.49 (0.34, 0.70)

+60.3 months

+46.9 months

+30.0 months

du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Cancer 2009;15:1234–44

Nicht die OP an sich, sondern nur* die Komplettresektion ist als Variable







randomisierte und kontrollierte Studien sind unverzichtbar (siehe auch oben).

Diese sind schwierig und erfordern besonderes Engagement und vice versa Respekt

Das bezieht sich nicht nur auf die Rekrutierung, sondern auch auf Finanzierung / Leitung

Randomisation OP vs keine OP ist viel schwieriger als OP mit vs OP ohne LNE

mehr Aufklärung v.a. auch an Einweiser? Begleitforschung ist erforderlich.

die Qualität der OP muss stimmen: Tumorrest und Stagingqualität und…

die Qualität der OP(-Studie) hängt auch von der Qualität der Pathologie ab

(und weiterer Nachbar-Faktoren; z.B. systemische Therapie u.a.m.)


* „nur“ gilt bei Rezidiv und nach NACT; bei der Primäroperation bringt die

Tumorreduktion auf < 1cm auch noch einen (moderaten) Benefit

Pts. with ovarian-, fallopian-tube or peritoneal-cancerFIGO stage IIIB, IIICand resectable stage IV

SC

P

C

P

C

P

C

P

C

P

C

P

C

P

C

P

C

P

C

P

C

P

C

PS

Bevacizumab 15mg/sq x 15

R

• Primary Endpoint OS ITT population. • Secondary Endpoints PFS, resection rates, M‘nM after 6 months, QoL, „fragility Index“• Strata: FIGO stage (III / IV), group/country, ECOG 0 vs 1/2• Qualification process for participating centers to ensure high surgical quality

S surgery C PCarboplatin AUC5 Paclitaxel 175 mg/sq Bev. 15mg 15 mon

Bevacizumab 15mg/sq x 15

suggested therapy, also weekly paclitaxel possible / or omission of Bev

TRUST

Trial on Radical Upfront Surgical Therapy

TRUST-Qualitäts Manual

STUDY OF PRIMARY RADICAL CYTOREDUCTIVE SURGERY FOR

ADVANCED EPITHELIAL OVARIAN CANCER

TRUST

Protocol ID: AGO-OVAR OP.7

A prospectively randomised open multi-centre study

A project of the AGO study group

TRUST Quality Control Manual

Version: V01MASTER international Date: 02.03.2016

Authors: S. Mahner, A. du Bois

≥ 50% Komplettresektionsrate bei Primär-OP FIGO IIIB-IV

36+ Debulking-Ops / Jahr(2013-2015)

Perioperative Mortalitätsrate < 5% in den letzten 3 Jahren

Zentrales Review von 24 OP und Pathoberichten

Oberbauchchirurgie etabliert

Multiviszerale Prozeduren etabliert

Retroperitoneale Schritte etabliert

Techniken um die Pleurahöhle zu evaluieren etabliert

Adäquates peri-operatives Management

Alle Patientinen mit OC müssen dokumentiert werden

Audit durch TRUST QM-Kommittee

Auswahl Qualifikationskriterien…

8 qualifizierte Kliniken in Deutschland für TRUST-Studie

• München LMU

• Kliniken Essen Mitte

• UKE Hamburg

• Charité Berlin

• Uni Tübingen

• München rdI

• Düsseldorf Kaiserswerth

• Uni Dresden

AGO-OVAR 19

QoL longitudinal n=440

Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 EoT

QoL: every 3 months until first recurrence/progression

QoL

PDS

Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 EoT

QoL

Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 EoT

IDS

Z6

QoL

All pts withsuspectedadvanced

OC

1. ROC

1. ROC

1. ROC

QoL-BL

QoL-BL

QoL-BL

2. ROCQoL-BL

3. ROCQoL-BL

2. ROCQoL-BL

3. ROCQoL-BL

2. ROCQoL-BL

3. ROCQoL-BL

FRAGILE≈Screening

Allocation to study/

Randomisation/Stratification

TRUST (German part)

FRAGILE: Pimary Endpoint: 10-months

PFS

QoL

Best Supportive Care

QoL: BL at recurrence/progression and every 3 months until next

recurrence/progression for up to 36 months

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