Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen

H. Link · Medizinische Hochschule Hannover

Die TransplantationhämatopoetischerStammzellen

Transplantation von Stamm-zellen und Progenitorzellenaus Knochenmark, Blut oderNabelschnurblut

Art der Transplantation

◗ Allogen● HLA-identischer Geschwisterspen-

der, eineiiger (syngener) Zwillings-spender

● HLA-identischer sonstiger Familien-spender

● Partiell HLA-identischer Familien-spender

● HLA-identischer nicht verwandterSpender (Fremdspender)

● Partiell HLA-identischer nicht ver-wandter Spender (Fremdspender)

◗ AutologTransplantation patienteneigener Stamm-zellen, die vor der Therapie entnommenwurden.

Prinzip

Allogene Transplantation

Bei der allogenen Transplantation wer-den hämato- und lymphopoetischeStammzellen aus dem Knochenmarkoder Blut von einem Spender übertra-gen. Nach einmaliger Transplantationentsteht permanent die gesamte Blut-bildung oder einzelne ihrer Zellreihen.Auch das Immun- und Makrophagen-system wird mit der Stammzelltrans-

Die Transplantation von Knochen-mark und Blutstammzellen nach myelo-ablativer Therapie hat bei vielen ma-lignen Erkrankungen die Prognoseverbessert [1, 19, 22, 23, 28]. Das Kno-chenmark enthält die pluripotentenStammzellen von Hämatopoese und Im-munsystem, aus denen sämtliche Zellendes Blutes entstehen.Ausreifend von dentotipotenten über die pluripotenten ent-stehen die determinierten Stammzellenund Progenitorzellen (Abb. 1). Sie garan-tieren lebenslang den Nachschub unddie Neubildung von Blutzellen. Auchdie Gewebsmakrophagen, Alveolarma-krophagen, Langerhans-Zellen, Kupf-fer-Sternzellen, dendritischen Zellen,Osteoklasten, Synoviozyten, und Mikro-gliazellen des Nervensystems, entstehenüber die Zwischenstufe der Monozytenaus den Knochenmarkstammzellen.

Sie sind unter den Zellen mit demCD34+-Phänotyp enthalten, der auchdie weiterdifferenzierten Progenitor-zellen charakterisiert [5]. Der Anteil derCD34+-Zellen an den mononukleärenZellen beträgt im Knochenmark 1–2%,im Blut 0,1–0,2% und im Nabelschnur-blut 0,8–1,2% [6].

Hämatopoetische Stammzellen kön-nen aus Blut, Knochenmark oder Nabel-schnurblut gewonnen werden [13, 15, 27].Autologe Stammzellen werden dem Pati-enten selbst, allogene Zellen einem HLA-identischen oder kompatiblen Familien-oder nicht-verwandtem Spender entnom-men. Je nach Erkrankung und Krank-heitsstadium kann mit hochdosierterund myeloablativer Chemotherapie undder anschließenden Transplantation hä-matopoetischer Stammzellen eine lang-fristige Krankheitsfreiheit oder eine Hei-lung erreicht werden.

Der Onkologe Suppl 1·97 | S 1

Zum Thema: StammzelltransplantationOnkologe1997 · 3 · [Suppl 1]:S1–S11 © Springer-Verlag 1997

Die Übertragung von Knochenmark undBlutstammzellen nach myeloablativer The-rapie hat sich im letzten Jahrzehnt zu ei-nem Standardtherapieverfahren für vielemaligne Erkrankungen entwickelt. Häma-topoetische Stammzellen können aus Blut,Knochenmark oder Nabelschnurblut ge-wonnen werden. Autologe Stammzellenwerden dem Patienten selbst, allogeneZellen einem HLA-identischen oder kom-patiblen Familien- oder nicht-verwandtemSpender entnommen. Je nach Erkrankungund Krankheitsstadium kann mit hochdo-sierter und myeloablativer Chemotherapieund der anschließenden Transplantationhämatopoetischer Stammzellen eine lang-fristige Krankheitsfreiheit oder eine Hei-lung erreicht werden.Bei den akuten Leukämien liegt die Chanceder Krankheitsfreiheit nach 5–8 Jahren bei50–80%, bei malignen Lymphomen bei40–60% und bei der chronischen myeloi-schen Leukämie bei 40–70%. Die Dauerder absoluten Knochemarkinsuffizienzkann durch Blutstammzellen deutlich ver-kürzt werden. Es werden deshalb zuneh-mend auch Patienten ohne Heilungsaus-sicht behandelt, bei denen jedoch dieKrankheitsprogredienz signifikant verzö-gert und die Überlebenszeit verlängertwird. Dies gilt bereits für die autologeTransplantation bei chronischer myeloi-scher Leukämie und multiplem Myelom.Es zeichnet sich ab, daß Patientinnen mitMammakarzinom und Lymphknotenmeta-stasen in den Achselhöhlen von einer hoch-dosierten Chemotherapie mit autologerStammzelltransplantation profitieren.

Prof. Dr. H. LinkAbteilung Hämatologie und Onkologie,Medizinische Hochschule, Carl-Neuberg Straße 1,D-30625 Hannover&/fn-block:&bdy:

| Der Onkologe Suppl 1·97

Zum Thema: Stammzelltransplantation

S 2

Abb. 1 m Schema der Hämatopoese und Lymphopoese mit den entsprechenden Zytokinen;IL-Interleukin, SCF-Stem cell factor, GM-CSF-Granulozyten-Makrophagen-Colony stimulating factor,G-CSF-Granulozyten-CSF, TPO-Thrombopoetin, EPO-Erythropoetin, LIF-Leukemia inhibiting factor

plantation übertragen. Zur Vorberei-tung der Transplantation muß das Im-munsystem des Patienten ausgelöschtoder so stark unterdrückt werden, da-mit das Transplantat eines gesundenSpenders ohne Abstoßungskrisen an-wachsen kann und erhalten bleibt.

Die Stammzelltransplantation er-laubt eine maximale Therapie zur Zer-störung maligner oder defekter Emp-fängerzellen, wodurch auch die norma-le Hämatopoese und Lymphopoese aus-gelöscht werden. Aus diesem Grundwird die Therapie myeloablativ bezeich-net. Immunsuppression und gleichzei-tig myeloablative Therapie sind nurmöglich, wenn der Patient mit einerGanzkörperbestrahlung und hochdo-sierter zytotoxischer Chemotherapieoder mit hochdosierter Kombinations-chemotherapie behandelt wird. Die-se vorbereitende Behandlung mit bei-den Effekten wird Konditionierung ge-nannt.

Spender allogenerhämatopoetischer Stammzellen

Als Standard gilt die Stammzelltrans-plantation von einem Geschwisterspen-der, der in den HLA (human leukocyteantigen)-Merkmalen mit dem Patien-ten identisch ist. Die HLA-Merkmalewerden mit serologischen, biochemi-schen und molekulargenetischen Test-verfahren bestimmt. Zur Absicherungder Gewebeverträglichkeit wird einMLC-Test (mixed lymphocyte culture)zwischen den Lymphozyten von Patientund Spender durchgeführt. Eine Son-derform ist die syngene Stammzell-transplantation, bei der die Stammzel-len von einem eineiigen Zwillingsspen-der stammen. Wenn keine HLA-iden-tischen Geschwister zur Verfügungstehen, können phänotypisch identi-sche oder partiell HLA-kompatible Fa-milienspender oder HLA-kompatiblenicht-verwandte Spender aus nationa-len oder internationalen Knochenmark-spenderregistern herangezogen werden.

Methoden zur Stammzellgewinnung

Die allogenen Stammzellen werden inVollnarkose aus dem Knochenmarkdurch Punktionsnadeln aspiriert. Übli-cherweise werden beim Erwachsenen2×1010 kernhaltige Knochenmarkzellenin einem Volumen von 1000–1200 ml

tumsfaktoren G-CSF oder GM-CSF die-se Zeitspanne für die Granulopoeseund Erythropoetin für die Erythropoe-se deutlich verkürzen [12, 21].

Immunkompetenzder transplantierten Zellen

Nach der Transplantation tritt üblicher-weise eine GvHR durch immunreaktiveT-Zellen und Zytokinfreisetzung auf.Diese GvHR führt zusammen mit an-deren Immunreaktionen bei Leuk-ämien und malignen Lymphomen zueinem GvL bzw. GvT, der sich durch ei-ne signifikant geringere Rezidivratemanifestiert. Bei stärkerer Ausprägungführt die GvHR zur GvHD (s. unten).Eine Abstoßung der transplantiertenLymphohämatopoese durch verbliebeneimmunreaktive Zellen des Empfängersist selten, wenn die Stammzellen von ei-nem genotypisch HLA-identischen Ge-schwisterspender stammen. Sie kommthäufiger bei aplastischer Anämie, T-Zell-Depletion des Stammzelltransplan-tats, HLA-Mismatch zwischen Spenderund Empfänger sowie bei nicht ver-wandten Spendern vor.

Autologe Transplantation

Mit der autologen Transplantation er-hält der Patient seine eigenen hämato-poetischen Stammzellen zurück, die dasKnochenmark permanent regenerieren

entnommen, entsprechend 10–20 ml/kgKG.Alternativ können durch mehrtägigesubkutane Injektionen von hämatopoe-tischen Wachstumsfaktoren (G-CSF)Stammzellen in das Blut mobilisiert undüber eine Leukapherese in ausreichen-der Menge gewonnen werden [15] (Abb.2). Die Hämatopoese regeneriert mitdiesen Blutstammzellen schneller alsmit Knochenmarkstammzellen [16](Abb. 3). Obwohl den Spendern 5–7 TageG-CSF injiziert wird, ist die Technik derStammzellgewinnung damit risikoär-mer und angenehmer geworden. Ersteklinische Erfahrungen mit der Entnah-me von Stammzellen aus Nabelschnur-blut liegen ebenfalls vor.

Regeneration von Hämato- undLymphopoese und Chimärismus

Eine erfolgreiche allogene Transplanta-tion läßt sich am Chimärismus nach-weisen: Die vom Transplantat abstam-menden Zellen des Empfängers weisendie Blutgruppe, sowie chromosomaleund molekulargenetische Merkmaledes Spenders und die übrigen Gewebedie ursprünglichen Eigenschaften desEmpfängers auf. Sehr leicht läßt sichder Chimärismus bei Geschlechtsdiffe-renz mit spezifischen DNA-Sonden fürdas Y-Chromosom nachweisen. Häma-to- und Lymphopoese regenerieren14–28 Tage nach der Transplantation,wobei die hämatopoetischen Wachs-


Abb. 2 m Mobilisierung von allogenen Stammzellen im Blut, gemessen an den CD34+-Zellen (15) beiallogenen Spendern von Blut und Knochenmark

können.Aus diesem Grund wird der Be-griff „autologe Transplantation“ ver-wendet. Obwohl dies keine „Transplan-tation“ im eigentlichen Sinne, sonderneine „Reimplantation“ ist, hat sich die-ser Begriff im internationalen Sprach-gebrauch eingebürgert.Weil die eigenenStammzellen „transplantiert“ werden,muß das Immunsystem des Patientenvorher nicht unterdrückt werden.

Quelle der hämatopoetischenStammzellen

Die Aspiration von Blutstammzellenaus dem Knochenmark ist weitgehenddurch die Blutzellseparation (Leuka-pherese) ersetzt worden [28]. Stamm-zellen des Patienten werden mit häma-topoetischenWachstumsfaktoren in dasBlut mobilisiert und mit 3 bis 4-stündi-gen Leukapheresen gewonnen [25].

Entfernung maligner Zellen aus demTransplantat: Purging

Trotz uneinheitlicher Studienergebnissemehren sich die Hinweise, daß die Kon-tamination autologer Stammzellen mitklonogenen malignen Zellen das Risikofür ein Rezidiv der malignen Grund-krankheit erhöht. Tumorzellkontamina-tionen finden sich sowohl im Knochen-mark als auch unter den Stammzellenaus dem Blut. Eine Reduktion der mali-

● Beschleunigung der hämatopoeti-schen Regeneration nach myelosup-pressiver, nicht myeloablativer auchwiederholter intensiver Strahlen-und/oder Chemotherapie malignerErkrankungen (dosisintensivierteTherapie).

● Bei Speicherkrankheiten zur perma-nenten Substitution und Produktionfehlender Enzyme durch die trans-plantierten Zellen (überwiegend imKindesalter).

Myeloablative Therapie

Eine maximale hochdosierte, myeloab-lative Therapie mit Zytostatika, häufigkombiniert mit einer Strahlentherapie,wird ermöglicht, wenn die toxischeWirkung dieser Behandlung auf dieHämatopoese durch die Transplantati-on hämatopoetischer Stammzellennach der Therapie nicht berücksichtigtwerden muß. Das bedeutet aber auch,daß die Transplantation hämatopoeti-scher Stammzellen unbedingt erforder-lich ist.

Myelosuppressive Therapie

Die Stammzelltransplantation ermög-licht auch höhere Zytostatikadosierun-gen, deren Knochenmarktoxizität nochunterhalb der schwer definierbarenSchwelle zur Myeloablation liegt. Nacheiner solchen hochdosierten myelosup-pressiven Therapie beschleunigt die au-tologe Stammzelltransplantation dieRegeneration der Hämatopoese, vergli-chen mit der Therapie ohne Stammzell-transplantation [9].

Indikationen zur Trans-plantation hämatopoetischerStammzellen aus demKnochenmark oder Blut

Die Indikation zur myeloablativen The-rapie und Transplantation von häma-topoetischen und lymphopoetischenStammzellen kann bei malignen Erkran-kungen der Hämatopoese und Lympho-poese, bei soliden Tumoren und Kno-chenmarkaplasie gestellt werden, wenndie Prognose mit konventioneller Thera-pie ungünstig ist. Voraussetzung für diemyeloablative Therapie ist, daß beichemo- und strahlentherapiesensiblenErkrankungen eine eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der The-

gnen Zellen durch „In-vitro-purging“mit Zytostatika, monoklonalen Antikör-pern oder selektiver Anreicherung vonStammzellen kann daher sinnvoll sein.

Regeneration von Hämato-und Lymphopoese

Eine erfolgreiche autologe Stammzell-transplantation läßt sich nach einermyeloablativen Vorbehandlung nur ander Erholung des Blutbildes ablesen.Durch genetische Markierung konnteallerdings gezeigt werden, daß die hä-matopoetische Regeneration wesent-lich durch die transplantierten Zellenbewirkt wird. Mit G-CSF oder GM-CSFwird die Regeneration der Gran-ulopoese signifikant beschleunigt [18].

Indikationen

● Ersatz der zerstörten Hämatopoeseund Lymphopoese nach myeloablati-ver Ganzkörperbestrahlung mit Che-motherapie oder hochdosierter Che-motherapie, die zur Zerstörung odermaximalen Reduktion maligner Zel-len durchgeführt wurden.

● Substitution defekter oder fehlenderZellen der Hämatopoese oderLymphopoese.

● Nutzung des GvL- bzw. GvT-Effektsbei myeloischen und lymphoidenNeoplasien.



S 4

Abb. 3 m Regeneration der Leukozyten (Medianwerte) nach der allogenen Transplantation von ange-reicherten CD34+-Blutzellen. GvHD-Prophylaxe mit Cyclosporin A und Methotrexat (–––– Knochen-markzellen (Kontrolle), ..... Knochenmark und CD34+-angereicherte Blutzellen, .....❚..... CD34+ Kno-chenmark und CD34+ Blutzellen, ——–❚——– CD34 Blut, ——– CD34+Blut (ohne Methotrexat)[15, 16]

rapiedosis und dem Ansprechen der Er-krankung besteht.

Die Unterschiede zwischen der al-logenen und autologen Stammzell-transplantation müssen bei der Indika-tionsstellung berücksichtigt werden.Dem potentiell sehr vorteilhaften allo-genen GvT-Effekt bei Leukämien undmalignen Lymphomen stehen die Kom-plikationen der GvHR gegenüber. Beider autologen Transplantation bestehtdas Risiko der Durchsetzung des Trans-plantats mit klonogenen malignen Zel-len.

Differenziert nach Grundkrank-heit und Stammzellherkunft bestehenunterschiedliche Indikationen zur mye-loablativen Therapie mit Stammzell-transplantation (Tabelle 1) [22, 23].

Maligne Erkrankungen

Akute myeloische Leukämie (AML)

Zu den AML-Subgruppen mit einer gu-ten Heilungschance durch konventio-nelle Chemotherapie gehören die mitden chromosomalen Aberrationen t(8; 21) und die akute Promyelozyten-leukämie (M3) mit der Translokation(15; 17) (Niedrigrisiko).

Die übrigen Formen der AML mitStandard- oder Hochrisiko stellen klas-sische Indikationen zur myeloablativenTherapie und allogenen Stammzell-transplantation in der ersten Vollremis-sion dar. Der optimale Zeitpunkt ist die1. Vollremission, die Heilungsquote be-trägt dann 40–82% [20], (Abb. 4). JedeRezidiv-AML ist prinzipiell eine Indi-kation zur Transplantation.Auch bei ei-nigen Patienten ohne Ansprechen aufdie Induktionstherapie kann eine mye-loablative Therapie mit allogenerStammzelltransplantation erfolgreichsein.

Der ideale Spender ist der HLA-identische Geschwister- oder Familien-spender. Die Fremdspendertransplan-tation sollte wegen der höheren Kom-plikationsquote erst in der 2.Vollremis-sion, bei beginnendem Rezidiverfolgen. Bei Hochrisikopatienten mitden folgenden Chromosomenaberra-tionen sollte sie auch in der 1. Vollre-mission erwogen werden: −5/del(5q); −7/del(7q); Monosomien anderer Chro-mosomen; inv(3q); abnl 12p; abnl 11q;+11; +13; +21; +22; t(6;9); t(9;22); t(9;11);t(3;3), multiple Aberrationen.

nen sind bei 10–30% der Patienten mitInterferon-α erreichbar. Bei einer zyto-genetischen Vollremission mit Interfe-ron-α beträgt die Überlebensrate nach2–8 Jahren 80–90%. Ohne zytogeneti-sches Ansprechen liegt die medianeÜberlebenszeit bei 3–5 Jahren.

Die CML kann bisher nur mit derallogenen Stammzelltransplantation ge-heilt werden, indem der maligne Zell-klon durch myeloablative Therapie ent-fernt und das Knochenmark durch allo-gene Transplantation ersetzt wird. Dieallogenen Zellen des Immunsystemsüben bei der CML einen deutlichenGvL-Effekt aus. Aber auch die myeloab-lative Therapie mit syngener Transplan-tation, bei der kein GvL-Effekt vor-kommt, führt zu einer Fünfjahresremis-sionsrate von 40–65%. Der Schweregradder GvHD ist entscheidend für die Pro-gnose. Ohne GvHD gibt es vermehrt Re-zidive, aber mit GvHD Grad II–IV mehrTodesfälle durch Komplikationen. Amgünstigsten ist die Prognose bei einerakuten GvHD Grad I, mit einer leuk-ämiefreien Überlebensprognose von52% nach 5 Jahren [24] (Abb. 5). Wenndie Behandlung in chronischer Phaseerfolgt, liegt die Heilungschance bei40–70%, in der Akzelerationsphase be-trägt sie 35–40% und im Blastenschub10–20%. Die Behandlungsergebnisseverschlechtern sich mit zunehmenderDauer der Erkrankung vor der Trans-plantation. Eine Stammzelltransplanta-tion sollte daher innerhalb des 1. Jahresnach Diagnosestellung erfolgen. Aus-nahmen sind Patienten mit zytogeneti-schem Ansprechen auf Interferon. Beieiner Transplantation mit einem nicht-verwandten Spender beträgt die Hei-lungschance 20–40%. Die schlechterenErgebnisse als bei der Transplantationmit Verwandten entstehen durch höhereMortalität infolge schwerer GvH-Er-krankungen und Infektionen.Auch einemehr als einjährige Vortherapie mit In-terferon-α kann die Therapieergebnisseverschlechtern.

Der GvL-Effekt der Spenderlym-phozyten kann bei einem Rezidiv derCML nach allogener Transplantationausgenützt werden. Bis zu 80% der Pati-enten erreichen durch die Transfusionvon ca. 2×108 Spenderlymphozyten/kgwieder eine Vollremission ohne erneu-te myeloablative Therapie. Allerdingskommt es bei einem Teil der Patientenzur akuten und chronischen GvHD.

Bei fehlendem HLA-identischenFamilienspender ist die autologe Trans-plantation nach myeloablativer Thera-pie eine Alternative allerdings mit hö-herem Rezidivrisiko wegen des fehlen-den GvL-Effekts. Wenn die Therapiein 1. Vollremission erfolgt, sind die Er-folgschancen besser. Es gibt Hinweise,daß die Ergebnisse günstiger sind,wenn im autologen Transplantat dieLeukämiezellen durch Purging vermin-dert wurden [14].

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Ungünstige Prognosefaktoren bei derALL für das krankheitsfreie Überlebensind durch die BMFT-ALL Studie gut de-finiert: Mehr als 4–5 Wochen bis zum Er-reichen einer Vollremission; Leukozy-tenzahl über 30000/µl bei B-Linien ALL:prä-prä-B-ALL (CALLA-negativ),C-ALL,prä-B-ALL; zytogenetische Aberratio-nen: Philadelphia-Chromosom t(8;22)bzw. bcr-abl-Positivität; t(4;11); B-ALL,wenn keine Vollremission nach dem 3.Therapieblock des BMFT-ALL-Proto-kolls erreicht wird. Bei diesen Patientenist die allogene Stammzelltransplantati-on mit Geschwister- oder Familienspen-der in der ersten Vollremission indiziert.

56% der in 1.Vollremission mit allo-gener Stammzelltransplantation behan-delten Patienten sind 24–72 Monatekrankheitsfrei. In der 2. Vollremissionsind es 41% und in anderen Stadien derALL 32%. In anderen Analysen konntebei der prognostisch äußerst ungünsti-gen t(9;22)/bcr-abl-positiven ALL ge-zeigt werden, daß mit allogener Kno-chenmarktransplantation abhängig vomKrankheitsstadium, in 25–41% der Fälleleukämiefreies Überleben erreicht wer-den kann.

Mit der autologen Stammzelltrans-plantation nach myeloablativer Thera-pie in der 1. Vollremission bleiben10–30% der Hochrisikopatienten krank-heitsfrei. Die Indikation zu dieser The-rapie wird in der 1. Vollremission nurbei Philadelphia-Chromosom/bcr-abl-positiven Patienten gestellt, die keinenFamilienspender haben, ansonsten meisterst in der 2.Vollremission.

Chronische myeloische Leukämie

Die mediane Überlebenszeit aller Pati-enten beträgt 60–65 Monate. Kompletteund partielle zytogenetische Remissio-




S 6

Tabelle 1Indikationen zur myeloablativen Therapie mit allogener oder autologer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen beimalignen und nichtmalignen Erkrankungen*

HLA-identisch HLA-partiell identisch, HLA-identisch autologGeschwister, Familie Familie nicht verwandt

a) Maligne Erkrankungen Stadium/Risiko

AML 1. VR (Standardrisiko) Standard KS NE Standard1. VR (Hochrisiko), 2.VR Standard PRO PRO StandardPR, beginnendes Rezidiv Standard Standard PRO NE

ALL 1. VR (Hochrisiko) oder 1.VR t(9;22), t(4;11) Standard PRO PRO Standard2. VR, PR, beginnendes Rezidiv Standard PRO PRO NE

CML Chronische Phase, Akzeleration Standard Standard Standard PRO

MDS RAEB, RAEB-T, CMMoL Standard KS KS KS

Juvenile CMMoL alle Standard PRO PRO NE

M. Hodgkin 1. PR; Rezidiv nach 7–8 Zytostatikatherapie PRO NE NE Standard(außer Spätrezidive)

Hochmaligne NHL Stadium III, IV: 1.VR (HR), PR; 2.VR PRO NE NE Standard

Niedrig maligne NHL Stadium III, IV: 1.VR, PR, 2.VR PRO NE NE Standard

Plasmozytom Stadium II, III, HR PRO NE NE Standard

Keimzelltumor, nicht Teilremission, KS NE NE Standardseminomatös Rezidiv empfindlich auf Chemotherapie

Ewingsarkom Metastasiert, multilokulär, 2.Vollremission NE NE NE Standard

Mammakarzinom Stadium II, ≥10 positive Lymphknoten: NE NE NE PROadjuvante TherapieStadium IV NE NE NE PRO

Ovarialkarzinom Stadium III und IV NE NE NE PRO

b) Nicht-maligne Erkrankungen Stadium/Risiko

Schwere aplastische Anämie Alle bis 40 Jahre Standard KS KS –

PNH Nach Komplikationen Standard PRO KS –

Fanconi-Anämie Bei Progreß Standard PRO KS –

Homozygote β-Thalassämie Alter ≤16 Jahre Standard PRO PRO –Alter >16 Jahre PRO KS KS –

Sichelzellanämie Alter ≤16 Jahre PRO KS KS –Alter >16 Jahre KS NE NE –

Autoimmunkrankheiten Progredient, therapierefraktär NE NE NE KS

Amyloidose Fakultativ NE NE NE KS

* (Standard etabliertes Therapieverfahren, PRO im Rahmen von etablierten Therapieprotokollen indiziert, KS kann in klinischen Studien geprüft werden,NE: nicht generell empfohlen,HR Hochrisiko, VR Vollremission, PR partielle Remission; Rez Rezidiv, AML akute myeloische Leukämie, ALL akute lymphoblastische Leukämie, CML chronischemyeloische Leukämie, MDS myelodysplastisches Syndrom, NHL Non-Hodgkin-Lymphom, Lk Lymphknoten, PNH paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie)

Mit der autologen Stammzell-transplantation nach myeloablativerTherapie kann die Überlebensrate derCML-Patienten auf ca. 60% nach 4–7Jahren verbessert werden. Obwohl dermaligne Zellklon nicht vollständig zer-stört werden kann und er sich nach der

myeloablativen Therapie wieder aus-breiten kann. Neuerdings gelingtes auch bei der CML, Philadelphia-Chromosom-negative hämatopoetischeStammzellen mit G-CSF nach myelo-suppressiver Chemotherapie zu mobi-lisieren und zu separieren, und sie zur

autologen Transplantation zu verwen-den [8] (Abb. 6).

Myelodysplastische Syndrome (MDS)

Bei Patienten mit RAEB und RAEB-T isteine allogene Transplantation indiziert.

Steht ein Familienspender zur Verfü-gung, resultiert sie in einer krankheits-freien Überlebensrate von 35–67% nach3 Jahren.Bisher können die MDS nur miteiner Stammzelltransplantation geheiltwerden. Die besten Ergebnisse werdenerzielt, wenn die Patienten jünger als 40Jahre sind. Bei Patienten, die älter als 40Jahre sind, liegt die Überlebenswahr-scheinlichkeit nach 4 Jahren nur bei 17%,bedingt durch eine sehr hohe transplan-tationsassoziierte Mortalität.

Morbus Hodgkin

Wenn nach einer Standardchemothera-pie ein Rezidiv auftritt oder nur eine Teil-remission erreichbar ist,besteht die Indi-kation zur myeloablativen Therapie mitStammzelltransplantation.Wegen der ge-ringeren Toxizität wird die autologe derallogenen Transplantation vorgezogen.

Die Ergebnisse sind umso günsti-ger, je früher die Therapie nach dem Re-zidiv erfolgt und je geringer die Tumor-zellmasse ist. Die krankheitsfreie Über-lebensquote liegt dann bei 40–70%. BeiPatienten mit Spätrezidiv sollte jedocherneut eine konventionelle Chemothe-rapie begonnen werden. Auch Patien-ten, die nach der Primärtherapie nichtin Vollremission sind oder mit Krank-heitsprozeß unter Primärtherapie, ha-ben mit der myeloablativen Therapieund Stammzelltransplantation eine40% Chance der Langzeitremission.

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Obwohl es beim malignen LymphomHinweise auf einen allogenen GvT-Ef-

Alter >60 Jahre, Ann-Arbor-StadiumIII oder IV, 2 oder mehr extranodaleManifestationen, schlechter Perfor-mancescore (ECOG nicht ambulant:2–4) und erhöhte LDH im Serum. Dadie myeloablative Therapie nur bei jün-geren Patienten durchgeführt wird, istder altersabhängige Prognoseindex mit1274 Patienten bis 60 Jahre für die Indi-kationsstellung wichtig. Patienten mit 3Risikofaktoren hatten eine ungünstigePrognose [26]. In der deutschen Studiezur Behandlung hochmaligner NHLzeigte sich, daß ein erhöhter LDH-Wertweitgehend die Patienten der Risiko-gruppen mittel-hoch und hoch von denanderen abgrenzt.

Niedrig maligne NHL

Eine myeloablative Therapie mit nach-folgender autologer Stammzelltrans-plantation führt häufig zur Vollremissi-on. Neuere Entwicklungen zeigen, daßnach einem Rezidiv durch eine myelo-ablative Therapie mit Stammzelltrans-plantation günstige Raten (40–60%)des krankheitsfreien Überleben er-reichbar sind.

Bei der chronischen lymphati-schen Leukämie jüngerer Patientenkann die myeloablative Therapie mit al-logener, aber auch autologer Stamm-zelltransplantation bei 40–50% der Pa-tienten zur Langzeitremission führen.Die Technik der positiven Selektion vonhämatopoetischen Blutstammzellenund ihre Abtrennung von malignenZellen eröffnet neue Behandlungsper-spektiven für die autologe Stammzell-transplantation.

fekt gibt, sind die Ergebnisse hinsicht-lich des Überlebens nach allogenerTransplantation nicht eindeutig besserals nach autologer Transplantation.Beim Nachweis von Lymphomzellen imBlut sollte jedoch die allogene gegen-über der autologen Stammzelltrans-plantation vorgezogen werden. Für eineTransplantation mit einem nicht-ver-wandten Spender ergibt sich keine ein-deutige Indikation.

Hochmaligne NHL

Erwachsene Patienten ohne sonstigeRisikofaktoren, die nach der Primär-therapie nicht in Vollremission sind,können mit der myeloablativen Thera-pie und Stammzelltransplantationlangfristig krankheitsfrei bleiben. JederRückfallpatient ist ein Kandidat für diemyeloablative Therapie und Stamm-zelltransplantation. Je früher die Thera-pie im Krankheitsverlauf erfolgt, um sobesser sind die Ergebnisse. Patientenmit ungünstigen Risikofaktoren kön-nen bereits in der Primärtherapie voneiner intensiven Therapie wie der mye-loablativen Therapie mit autologeroder allogener Stammzelltransplantati-on profitieren. Dies gilt jedoch nicht fürdie Patientengruppe mit verzögertemAnsprechen auf die Primärtherapie.

Die „International Non-Hodgkin’sLymphoma Prognostic Factors ProjectGroup“ hat an 2031 von 3273 Patientender Ann-Arbor-Stadien I–IV aus 16 ver-schiedenen internationalen Studien-gruppen fünf unabhängige Risikofak-toren für eine kurze Überlebenszeit ineinem Vorhersagemodell identifiziert:


Abb. 4 c Wahrscheinlichkeitdes leukämiefreien Über-

lebens; allogene Transplantati-on bei akuter myeloischer

Leukämie im Vergleich zurHochdosis-ARA-C-Therapie beiPatienten ohne Knochenmark-

spender, Ergebnisse der koope-rativen AML-Therapiestudie der

SHG [20]; signifikanter Unter-schied (p<0,001)

Multiples Myelom (Plasmozytom)

Patienten mit Plasmozytom überlebenim Mittel 3 Jahre. Allerdings ist die Pro-gnose im Stadium I (Klassifikationnach Durie und Salmon) wesentlichgünstiger.

Durch myeloablative Therapie mitallogener Stammzelltransplantationkönnen 40–50% der Patienten mit mul-tiplen Myelom eine Vollremission errei-chen. Die Überlebenschance der Pati-enten in Vollremission liegt nach 4–6Jahren bei 70%. Es kann angenommenwerden, daß ein Teil dieser Patientengeheilt wurde. Insgesamt liegt die Quo-te tödlicher Komplikationen jedoch bei30–40%, deshalb sollte die Indikationzur allogenen Stammzelltransplantati-on nur bei jüngeren Patienten in gutemAllgemeinzustand gestellt werden.

Mit der autologen Transplantationund insbesondere mit Stammzellen ausdem Blut ist die Toxizität nach myelo-ablativer Therapie deutlich geringer. Ei-nen weiteren Fortschritt bringt die po-sitive Selektion von Stammzellen ausdem Blut, mit der die Gefahr der Konta-mination der Stammzellen durch mali-gne Zellen vermindert werden kann[3].

Keimzelltumoren

Rezidivpatienten erreichten mit dermyeloablativen Therapie und der auto-logen Stammzelltransplantation eineRemissionsquote von 14–35% nach 2–3Jahren. Entscheidend für die Prognosenach myeloablativer Therapie ist, obder rezidivierte Tumor refraktär oder

malige myeloablative Therapie gefolgtvon Stammzelltransplantation als ersteRezidivtherapie des Mammakarzinomserzielt bei 42–54% eine Vollremissionund bei 77–81% ein objektives Anspre-chen. Trotzdem ist die Dauer der Re-missionen nicht wesentlich länger alsmit der regelmäßig durchgeführtenkonventionellen Chemotherapie. DiePrognose ist günstiger für Patientin-nen, die mit der myeloablativen Thera-pie eine Vollremission erreicht hatten[7].

Die Resultate der adjuvanten Che-motherapie bei Patientinnen mit 10und mehr befallenen Lymphknoten

empfindlich für die Rezidivchemothe-rapie war.

Mammakarzinom

Mit der myeloablativen Kombinations-therapie und autologen Stammzell-transplantation bei fortgeschrittenenmetastasierten Erkrankungen werdenVollremissionsquoten von 17–37% undobjektives Ansprechen von 63–69% er-reicht. Diese einmalige Behandlungführt, verglichen mit regelmäßig wie-derholter Standardchemotherapie, zumehr Vollremissionenen, die jedoch imMittel nur 4–6 Monate anhalten. Die ein-



S 8

Abb. 5 b Ergebnisse der alloge-nen Knochenmarktransplantati-on bei Patienten mit chronischermyeloischer Leukämie an derMedizinischen Hochschule Han-nover [19]; Überlebenswahr-scheinlichkeit nach Transplan-tation

Abb. 6 m Prinzip der Mobilisierung von Philadelphia-Chromosom negativen CD34+ Stammzellen beichronischer myeloischer Leukämie. Nach einer Kombinationschemotherapie mit Idarubicin oderDaunorubicin mit Cytosin-Arabinosid können in der frühen Regenerationsphase mit G-CSF Philadel-phia-Chromosom – negative Stammzellen mobilisiert werden


sind mit 55–87% Rezidiven innerhalbvon 5 Jahren nicht befriedigend. Es istdaher sinnvoll, die myeloablative The-rapie als maximale adjuvante Behand-lung bei diesen Hochrisikopatientin-nen zu prüfen. Bisherige Studien mitmyeloablativer Therapie und Stamm-zelltransplantation als adjuvante The-rapie bei diesem Kollektiv mit Lymph-knotenbefall ergaben ein ereignisfreiesÜberleben von 72% nach 3 und 5 Jahrenbzw. von 92% nach 3 Jahren.

Sonstige solide Tumorenbei Erwachsenen

Beim Ovarialkarzinom, kleinzelligenBronchialkarzinom, bei Weichteilsarko-men und Hirntumoren kann mit hoch-dosierter Therapie eine höhere An-sprechrate als mit konventioneller The-rapie erreicht werden.

Nicht maligne Erkrankungen

Schwere aplastische Anämie

Erste Priorität hat die allogene Trans-plantation von einem HLA-identischenFamilienspender, wohingegen dieTransplantation mit einem Fremdspen-der wegen der hohen Infektionsmorbi-dität und -letalität problematisch ist.Zur Vermeidung einer Transplantatab-stoßung ist eine intensive Immunsup-pression erforderlich. Bei jüngeren Pa-tienten ohne frühere Transfusionensollte die Transplantation sofort ange-strebt werden. Bei Patienten mit höhe-rem Risiko oder zurückhaltender Ein-stellung ist es gerechtfertigt, dieStammzelltransplantation erst nach er-folgloser Therapie mit Antilymphozy-tenserum durchzuführen.

Sonstige Erkrankungen

Die paroxysmale nächtliche Hämoglo-binurie (PNH) kann mit der allogenenStammzelltransplantation geheilt wer-den. Die Indikation gilt für Patienten,die transfusionsbedürftig sind oderschwere Komplikationen erlitten haben.

Es gibt Berichte über erfolgreicheallogene Transplantationen bei seltene-ren Erkrankungen wie bei primärerMyelofibrose, essentieller Throm-bocythämie, hypereosinophilem Syn-drom und „pure red cell anemia“. Auchdie Amyloidose kann mit hochdosier-

Tabelle 2Aktuelle und potentielle Anwendungder Stammzelltransplantation und Zelltherapie

I. Transplantation von CD34+-Blutzellen

1. Alternative zur autologen und allogenen Knochenmarktransplantation mit Depletion von Tumor-zellen oder T-Zellen

● Nach myeloablativer Therapie● Transplantation von Mega-Dosen an allogenen CD34+ Blutstammzellen mit limitierten Mengen

an T-Zellen: HLA-haploidentische Transplantationen: Engraftment ohne erhöhtes GvHD-Risiko● Autologe Transplantation nach intensivierter, nicht myeloablativer Therapie (mehrere Zyklen)● Autologe Transplantation nach Standardchemotherapie (mehrere Zyklen)

2. Ex-vivo-Expansion von CD34+-Zellen (Kulturbeutel, Bioreaktor) für die Transplantation und Trans-fusion:

● Generierung von reiferen Vorstufen der Granulopoese, Megakaryopoese, Erythropoese● Selektive Expansion einzelner Zellreihen (z.B. Erythrozyten): gezielte Transfusionstherapie● Vermehrung von Stammzellen und Progenitorzellen● Generierung spezifischer Zellen des Immunsystems für die Immuntherapie: natürliche Killerzel-

len, dendritische antigenpräsentierende Zellen● Generierung HIV-resistenter CD34+-Stammzellen

II. Gentherapie mit CD34+Zellen:

Vorteil der CD34+ Zellselektion: Reduzierung der Zellmenge und der Virusmenge● Ersatz fehlender Gene in reihenspezifischen Zellen: z.B. Hämoglobinopathien, ADA-Mangel● Einschleusung therapeutischer Gene: Multidrug resistance Gen (MDR) zur Erhöhung der Resi-

stenz gegenüber Zytostatika und Verbesserung ihrer therapeutischen Breite● Transfer von sequenzspezifischen Genen, z.B. HIV-1 spezifischer Ribozyme, die zur Resistenz al-

ler Tochterzellen der transduzierten CD34+-Zellen gegenüber HIV führen● Transduktion von CD34+-Progenitorzellen mit einem Interleukin-2 (IL-2) Gen zur lokalen ho-

hen IL-2-Produktion bei malignen Erkrankungen● T-Zellen mit Suicide-Genen (HSV-Thymidinkinase-Gen) zur spezifischen, kontrollierten Thera-

pie von malignen Zellen oder Infektionen

III. Adoptive Zelltherapie mit autologen Immunzellen

1. Generierung von antispezifischen CD8+-Lymphozyten● Therapie der Zytomegalievirusinfektion mit virus- oder peptidstimulierten Zellen nach Organ-

transplantation, bei Immunsuppression oder HIV-Infektion● Spezifische Therapie von anderen Virusinfektionen: EBV, Hepatitis B, C● Spezifische Therapie von Malignomen, z.B. Nach Vakzination mit gen-modifizierten, allogenen,

HLA-kompatiblen Tumorzellen

2. Generierung und Vermehrung von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL)● Spezifische zelluläre Therapie von malignen Erkrankungen (Nierenkarzinom, Melanom, Lun-

genkarzinom, Kopf-Hals-Tumoren)

3. Generierung von unspezifischen Effektorzellen zur Tumortherapie● Natürliche Killerzellen (NK)● Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK)● Makrophagen

IV. Adoptive Immuntherapie mit allogenen Lymphozyten

● Sequentielle Transplantation von hämatopoetischen und lymphopoetischen Zellen nach Selek-tion und Expansion zur Trennung und Beeinflussung von Regeneration, GvHD und GvL.

● Rezididivtherapie nach allogener Stammzelltransplantation● Transplantation von HLA-haploidentischen mit Suicide-Gen-transfizierten Lymphozyten nach

autologer Stammzelltransplantation● „Mini“-Transplantation von allogenen Stammzellen zur Induktion eines passageren

Graftversus Tumor-Effektes bei soliden Tumoren nach Standardchemotherapie.

V. Stammzellbanken von HLA-identischen, nicht-verwandten Spendern für die allogene Transplantation

● Nabelschnurblut● Mobilisierte und selektionierte CD34+-Blutzellen



S 10

tem Melphalan und autologer Stamm-zelltransplantation erfolgreich behan-delt werden.

GvL-Effekt

Nach allogener Stammzelltransplanta-tion vermindern immunreaktive Zellendas Rezidivrisiko (GvT-Effekt). Kli-nisch relevant ist dieser Effekt bei hä-mato- und lymphopoetischen Neopla-sien (GvL-Effekt [30].

Autologe Transfusion von hämatopoeti-schen Blutstammzellen nach Intensiv-oder Standarddosistherapie als zukünf-tige Indikation

Nach intensiver oder dosisintensivierterTherapie werden oft autologe Stamm-zellen verwendet, mit deutlicher Ver-kürzung der Panzytopenie und Beibe-haltung der geplanten Intervalle zwi-schen den Chemotherapiekursen. Nachdieser nicht myeloablativen aber myelo-suppressiven Therapie sind 0,5–1,0×106

CD34+-Blutstammzellen/kg KG erfor-derlich, die mit einer Leukapherese fürmehrere Chemotherapiekurse gewon-nen werden können [17]. Die Panzyto-penie kann mit dieser geringen Zell-menge so limitiert werden, daß die Che-motherapie überwiegend ambulant er-folgen könnte.

Diese „definierte Stammzelltrans-fusion“ wird in Zukunft eine weitereKomponente der gezielten Hämothera-pie darstellen.

Zelltherapie: Aktuelle undzukünftige Entwicklungen

Ausgehend von der Knochenmark-transplantation hat sich die gezielteZelltherapie mit spezifischen Zellunter-gruppen aus dem Blut oder Knochen-mark entwickelt. Die Zelltherapie läßtsich als Behandlung mit hämatopoeti-schen und lymphopoetischen Zellendefinieren, bei der unreife oder reifeBlutzellen isoliert, manipuliert, kulti-viert und schließlich infundiert odertransfundiert werden, um beim Emp-fänger einen therapeutischen Nutzenzu erzielen. Aktuelle und zukünfti-ge Anwendungsmöglichkeiten sind inTabelle 2 aufgeführt. Progenitorzellenkönnen isoliert, aufgereinigt, manipu-liert, mit Zytokinen vermehrt und dif-ferenziert werden [2, 11] (Abb. 7). Dazustehen Labormethoden, Kulturtechni-ken und molekularbiologische Verfah-ren zur Verfügung. Denkbar ist die Ex-vivo-Generierung von Erythrozyten,Thrombozyten und Lymphozyten.Auch die adoptive Immuntherapie mitallogenen oder autologen antigenspezi-fischen Lymphozyten wird zur Zeit kli-nisch überprüft [29]. Schließlich bietendie manipulierbaren Zellen der Häma-to- und Lymphopoese günstige Anwen-dungsmöglichkeiten für die Genthera-pie [4, 10]. Bereits jetzt werden nationa-le und internationale Banken für Na-belschnurstammzellen für die allogeneTransplantation eingerichtet.Vergleich-bare Stammzellbanken sind für alloge-

Abb. 7 m Zusätzliche Transplantation von expandierten allogenen Blutstammzellen zur konventio-nellen Blutstammzelltransplantation. Es zeigt sich eine diskrete frühere Regeneration der Hämato-poese [2]

ne zytokinmobilisierte Blutstammzel-len von nichtverwandten Spendern zuerwarten.

Fazit für die Praxis

Bei sämtlichen malignen Erkrankungender Hämatopoese muß bei Patienten biszum 60. Lebensjahr die Indikation zurmyeloablativen Therapie mit allogeneroder autologer Stammzelltransplantationgeprüft werden. Auch beim Mammakarzi-nom mit Lymphknotenmetastasen, beibestimmten Stadien des Keimzelltumors,Ewingsarkoms und Ovarialkarzinoms kanndiese Therapie die Prognose verbessern.Es sollte daher rechtzeitig der Kontakt zueiner entsprechend eingerichteten Klinikgesucht werden.

Literatur1. Armitage JO (1994) Bone marrow transplanta-

tion. N Engl J Med 330:827–8382. Arseniev L, Link H, Hübner G, Novotny J, Ganser A,

Hertenstein B (1997) Transient increase of leu-kocytes after transplantation of expandedand nonexpanded allogeneic CD34+ bloodcells is of host origin. Blood 89:1116–1118

3. Attal M, Harousseau J-L, Stoppa A-M et al. (1996)A prospective, randomized trial of auto-logous bone marrow transplantation andchemotherapy in multiple myeloma.N Engl J Med 335:91–97

4. Bauer G,Valdez P, Kearns K, Bahner I,Wen SF,Zaia JA, Kohn DB (1997) Inhibition of humanimmunodeficiency virus-1 (HIV-1) replicationafter transduction of granulocyte colony-sti-mulating factor-mobilized CD34+ cells fromHIV-1-infected donors using retroviralvectors containing anti-HIV-1 genes.Blood 89:2259–2267

5. Baum CM,Weissman IL,Tsukamoto AS, Buckle AM,Peault B (1992) Isolation of a candidate hu-man hematopoietic stem-cell population.Proc Natl Acad Sci USA 89:2804–2808

6. Bender JG, Unverzagt K,Walker DE, Lee W, Smith S,Williams S,Van Epps DE (1994) Phenotypicanalysis and characterization of CD34+cellsfrom normal human bone marrow, cordblood, peripheral blood, and mobilizedperipheral blood from patients undergoingautologous stem cell transplantation.Clin Immunol Immunopathol 70:10–18

7. Bezwoda WR, Seymour L, Dansey RD (1995) High-dose chemotherapy with hematopoieticrescue as primary treatment for metastaticbreast cancer. J Clin Oncol 13:2483–2489

8. Bhatia R,Verfaillie CM, Miller JS, McGlave PB(1997) Autologous transplantation therapyfor chronic myelogenous leukemia.Blood 89:2623–2634

9. Bokemeyer C, Harstrick A, Ruther U et al. (1994)The role of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the treatment of germcell tumors. German Testicular Cancer StudyGroup. Semin Oncol 21:57–63

10. Brenner MK (1996) Gene transfer to hema-topoietic cells. N Engl J Med 335:337–339

11. Brugger W, Heimfeld S, Berenson RJ, MertelsmannR, Kanz L (1995) Reconstitution of hemato-poiesis after high-dose chemotherapy byautologous progenitor cells generated exvivo. N Engl J Med 333:283–287

12. Gisselbrecht C, Printice HG, Bacigalupo A et al.(1994) Placebo-controlled phase III trial oflenograstim in bone-marrow transplanta-tion. Lancet 343:696–700

13. Kurtzberg J, Laughlin M, Graham ML et al. (1996)Placental blood as a source of hematopoieticstem cells for transplantation into unrelatedrecipients. N Engl J Med 335:157–166

14. Laporte JP, Douay L, Lopez M et al. (1994) Onehundred twenty-five adult patients with pri-mary acute leukemia autografted with mar-row purged by mafosfamide: a 10-year singleinstitution experience. Blood 84:3810–3818

15. Link H, Arseniev L, Bähre O et al. (1995) Combi-ned transplantation of allogeneic bonemarrow and CD34+ blood cells.Blood 86:2500–2508

16. Link H, Arseniev L, Bähre O, Kadar J, Diedrich H,Poliwoda H (1996) Transplantation of alloge-neic CD34+ blood cells. Blood 87:4903–4909

17. Link H, Arseniev L, Bokemeyer C et al. (1995) Limi-ted low numbers of autologous CD34+ bloodcells for hematopoietic rescue after multipleconsecutive courses of intensified chemo-therapy. Blood 86:119a

25. Schmitz N, Linch DC, Dreger P et al. (1996)Randomised trial of filgrastim-mobilisedperipheral blood progenitor cell transplanta-tion versus autologous bone-marrow trans-plantation in lymphoma patients.Lancet 347:353–357

26. Shipp MA (1994) Prognostic factors in aggres-sive non-Hodgkin’s lymphoma: who has„high-risk“ disease? Blood 83:1165–1173

27. Silberstein LE, Jefferies LC (1996) Placental-blood banking – a new frontier in transfusi-on medicine. N Engl J Med 335:199–201

28. To LB, Haylock DN, Simmons PJ, Juttner CA (1997)The biology and clinical uses of blood stemcells. Blood 89:2233–2258

29. Walter E, Greenberg PD, Gilbert MJ, Finch RJ,Wata-nabe K,Thomas ED, Riddell SR (1995) Reconstitu-tion of cellular immunity against cytomega-lovirus in recipients of allogeneic bonemarrow by transfer of T-cell clones from thedonor. N Engl J Med 333:1038–1044

30. Weiden PL, Sullivan KM, Flournoy N, Storb R,Thomas ED (1981) Antileukemic effect ofchronic graft-versus-host disease.J Engl J Med 304:1529–1533

18. Link H, Boogaerts MA, Carella AM et al. (1992)A controlled trial of recombinant humangranulocyte-macrophage colony stimulatingfactor after total body irradiation, high dosechemotherapy and autologous bone marrowtransplantation for acute lymphoblasticleukemia or malignant lymphoma.Blood 80:2188–2195

19. Link H, Diedrich H, Arseniev L et al. (1996) ZehnJahre Transplantation von Knochenmark undhämatopoetischen Stammzellen bei Erwach-senen an der Medizinischen Hochschule Han-nover. Med Klin 91:3–17

20. Link H, Ehninger G, Schönrock-Nabulsi P et al.(1996) Allogeneic bone marrow transplanta-tion compared with high-dose Ara-C postre-mission therapy in acute myeloid leukemia.Blood 88:684a

21. Link H, Fauser A, Hübner G et al. (1993) Recombi-nant human erythropoietin after bone mar-row transplantation: a prospective placebocontrolled trial in Europe.Blood 82 [Suppl 1]:284a

22. Link H, Kolb HJ, Ebell W et al. (1997) Die Trans-plantation hämatopoetischer Stammzellen;Teil II: Indikationen zur Transplantation vonhämatopoetischen Stammzellen nach mye-loablativer Therapie. Med Klin (im Druck)

23. Link H, Kolb HJ, Ebell W et al. (1997) Die Trans-plantation hämatopoetischer Stammzellen;Teil I: Definitionen, prinzipielle Anwen-dungsmöglichkeiten, Komplikationen.Med Klin (im Druck)

24. Reece DE, Barnett MJ, Shepherd JD et al. (1995)High-dose cyclophosphamide, carmustine(BCNU), and etoposide (VP16-213) with orwithout cisplatin (CBV±P) and autologoustransplantation for patients with Hodgkin’sdisease who fail to enter a complete remis-sion after combination chemotherapy.Blood 86:451–456


Documents

Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen