Intensivmed 8 2008

F. M. BrunkhorstK. Reinhart

für die Deutsche StudiengruppeKompetenznetzwerk Sepsis(SepNet)

Die VISEP-Studie richtig gelesen –zwei Schritte vorwärts und kein Schritt zurückEntgegnung auf den Artikel von Engelmann L (2008)Intensivmed 5:255–262

Intensivmed 45:427–439 (2008)DOI 10.1007/s00390-008-0927-6 E X T EN D E D R E V I E W

Eingegangen: 6. Oktober 2008Akzeptiert: 21. Oktober 2008Online publiziert: 30. Oktober 2008

Die VISEP-Studie wurde durch das Bun-desministerium für Bildung und For-schung (Nr.: 01 KI 0106) sowie überKooperationsvereinbarungen durch „un-restricted grants“ der Firmen B. Braun AGMelsungen, Deutschland, HemoCue AB,Angelholm, Schweden und Novo NordiskPharma GmbH Mainz, Deutschland finan-ziell unterstützt. Seitens der industriellenKooperationspartner bestand keine Ein-flussnahme auf Studiendesign und-durchführung, Datenhoheit und Publika-tionen.

Dr. Frank M. Brunkhorst ())Prof. Dr. Konrad ReinhartKlinik für Anästhesiologieund IntensivtherapieUniversitätsklinikum JenaFriedrich-Schiller-Universität JenaErlanger Allee 10107747 Jena, GermanyTel.: +49-3641/932-3381E-Mail: frank.brunkhorst@med.uni-jena.de

The VISEP study – two stepsforward and no step backwards

� Abstract In his review, theauthor expresses serious concernsabout the VISEP study conductedby the German Competence Net-work Sepsis (SepNet). Unfortu-nately, the author‘ s concerns arebased on false assumptions aboutthe design, conduct and results ofthis trial. Moreover, the authormainly does not refer to the ori-ginal data of the publication,which is not referenced in hismanuscript nor does he take intoaccount the available literature. Inorder to give the reader access tothe methods and results of theVISEP study, the original data areprovided together with a point-for-point comment and correctionsection.

� Key words VISEP – SepNet –tight glycemic control –volume resuscitation – starches –HES

� Zusammenfassung In seinemReview trägt der Autor erheblicheBedenken gegenüber dem Proto-koll, den Ergebnissen sowie derIntegrität der Daten der VISEP-Studie des KompetenznetzwerkesSepsis (SepNet) vor. Diese Beden-ken beruhen auf einer ungenauenRezeption der Daten der dem Re-view zugrundeliegenden Original-arbeit, welche nicht referenziertist und berücksichtigen nicht denaktuellen Stand des Wissens ent-lang der verfügbaren Literatur.Eckpunkte der VISEP-Studie wer-den dem Leser daher in der fol-genden Entgegnung entlang denpublizierten Originaldaten vorge-stellt. Im weiteren wird Punkt-für-Punkt eine Korrektur undeine Stellungnahme zu dem Re-view des Autors vorgenommen.

� SchlüsselwörterVISEP – SepNet –intensivierte Insulintherapie –Volumentherapie –Hydroxyethylstärke

Einleitung

Die VISEP-Studie der Deutschen StudiengruppeKompetenznetzwerk Sepsis (SepNet) ist die erste pu-blizierte multizentrische randomisierte Studie zumStellenwert einer intensivierten intravenösen Insulin-therapie mit dem Ziel, bei Patienten mit schwererSepsis bzw. septischem Schock eine Normoglykämieherzustellen und die erste multizentrische randomi-

sierte Studie zum Stellenwert von Hydroxyethylstärke(HES) zur Volumentherapie bei diesen Patienten. DieErgebnisse der VISEP-Studie stellen die bisher welt-weit verbreitete – aber durch keine klinische Studiebelegte – Auffassung radikal in Frage, dass die dies-bezüglichen Massnahmen wirksam und sicher sind.Beide Studien wurden wegen erheblicher Sicherheits-risiken vorzeitig abgebrochen. Die Reaktion inter-nationaler intensivmedizinischer Fachgesellschaften

und Critical Care Trials Networks auf diese vermut-lich wichtigste Publikation der letzten Jahre aus demBereich der deutschen Intensivmedizin zeigt, dassdie SepNet-Studiengruppe (mindestens) zwei Schrit-te in die richtige Richtung gemacht hat.

In der Juni-Ausgabe der Intensiv- und Notfall-medizin erschien nun ein Artikel mit dem Titel: „DieVISEP-Studie: ein Schritt vorwärts, zwei Schritte zu-rück“ [1], welcher einer ausführlichen Kommentie-rung bedarf: der Autor reviewt in diesem Artikel dieals „hochrangig publiziert“ bezeichnete VISEP-Stu-die. Leider wird diese im Januar 2008 im New Eng-land Journal of Medicine publizierte Studie [2] wederim Literaturanhang referenziert, noch in weiten Tei-len inhaltlich richtig wiedergegeben, sodass der Ein-druck entstehen muss, dass die Originalarbeit nichtGrundlage dieses Reviews war. Vielmehr beruft sichder Autor in seinem Artikel auf Sekundärliteratur[3–5] und auf Kongressen im Vorfeld der Publikati-on Gehörtes [6].

Die Daten der VISEP-Studie wurden ab Ende 2006einem äusserst strengen peer-review Prozess seitensinternationaler Gutachter unterzogen. Nachdem dieDaten beider Fragestellungen (Insulin- und Volu-mentherapie) zunächst getrennt zur Publikation ein-gereicht und in mehreren ausführlichen Verfahrenreviewt wurden, wurde eine gemeinsame Publikationbeider Fragestellungen empfohlen, welche wiederumeingehend reviewt und im Ergebnis dann im Januar2008 publiziert wurden. Der lange Prozess hin zurPublikation der VISEP-Daten ist hierdurch erklärt.

Erste Ergebnisse der VISEP-Studie wurden auf-grund ihrer klinischen Brisanz und Bedeutung fürdie Patientenversorgung in der Intensivmedizin be-reits im Vorfeld der Publikation auf wissenschaftli-chen Kongressen und in Abstraktform vorgestellt.Dies ist international auch so üblich.

Im internationalen wissenschaftlichen Diskursbisher einzigartig ist jedoch die auf einer Kongress-präsentation [6] beruhende Publikation einer deut-schen Autorengruppe [4] – u. a. des Autors des „Re-views“ – unter Einbindung von Marketing-Leiternder pharmazeutischen Industrie im Vorfeld der Pu-blikation der VISEP-Studie, welche angesichts derstrikten Embargo-Kriterien führender wissenschaftli-cher Zeitschriften nur als Versuch gewertet werdenmuss, die Publikation der VISEP-Studie zu verhin-dern. Eine Gegendarstellung der SepNet-Studien-gruppe zu diesem Vorgang erfolgte kürzlich [7].

Ein bisher wenig untersuchtes Phänomen in derVersorgungsforschung ist die Verbreitung von rele-vanten Ergebnissen aus der klinischen Forschung indie Vertikalen der medizinischen Versorgung und de-ren Translation in die klinische Praxis. Denn dies-bezüglich hochrangige Forschungsergebnisse werdenin internationalen englischsprachigen Zeitschriften

publiziert, die jedoch den meisten Anwendern in derklinischen Versorgung weder in Papierform noch viaInternet „online“ verfügbar sind. So sind lediglich8% der deutschen Intensivstationen an Universitäts-kliniken angesiedelt [8], welche in der Regel über ei-nen entsprechenden Zugang verfügen. Darüber hinausbestehen Barrieren gegenüber der Perzeption von Pu-blikationen, die in englischer Sprache verfasst sindund zeitliche Probleme [9]. Während die Verbreitungder Forschungsergebnisse klinischer Studien, welchevon der pharmazeutischen Industrie über „Commer-cial Research Organisations“ (CRO) durchgeführtwerden, über vielfältige Marketingmassnahmen (Bro-schüren, Symposien, Aussendienst, etc.) in der jewei-ligen Landessprache flächendeckend stattfindet, ha-ben klinische Studien, welche von unabhängigen kli-nischen Studiengruppen (Academic Research Organi-sations; ARO) durchgeführt werden, diese Verbrei-tungsinstrumente in der Regel nicht verfügbar.

Umso wichtiger sind von nationalen Experten inder jeweiligen Landessprache verfasste kompetenteReviews zu aktuellen Forschungsergebnissen, welchedie verfügbaren Daten sorgfältig sichten und imKontext der internationalen Literatur bewerten.

Diesen Ansprüchen genügt der Review zur VISEP-Studie mit dem Titel: „Die VISEP-Studie: ein Schrittvorwärts, zwei Schritte zurück“ in der Juni-Ausgabeder Intensivmedizin unserer Auffassung nach leidernicht.

Daher sollen zunächst das Protokoll und die Er-gebnisse der VISEP-Studie wie im Januar 2008 imNew Engl J Med publiziert [2], im folgenden demLeser in komprimierter Form dargestellt werden, be-vor in einem zweiten Teil der Review des Autors wieim Juni 2008 in der Intensivmedizin publiziert [1]Punkt-für-Punkt kommentiert wird.

VISEP – die Daten

n Ziele

Das primäre Studienziel der VISEP (Prospektive, ran-domisierte, multizentrische Studie zum Einfluß einerkolloidalen versus einer kristalloiden Volumenersatz-therapie und einer intensivierten versus einer kon-ventionellen Insulintherapie auf die Organfunktionund das überleben bei Patienten mit schwerer SEPsisund septischem Schock) – Studie war zu prüfen, wel-che Art des Volumenersatzes (Ringerlaktat [RL] ver-sus Hydroxyethylstärke [HES]) und welche Art derInsulintherapie (konventionell [CIT] versus intensi-viert [IIT]) einen günstigeren Einfluß auf die Organ-funktionen und das überleben von Patienten mitschwerer Sepsis oder septischem Schock besitzt. Die-

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ses sollte durch die Senkung der 28-Tage Letalitätund/oder die Reduktion eines globalen Morbiditäts-maßes (mittlerer SOFA-Score) nachgewiesen werden.Zu den sekundären Studienzielen (s. Tab. 1).

n Methoden

Studiendesign

Die Studie wurde als multizentrische, prospektive,randomisierte, offene Untersuchung in einem 2 ×2(bi) faktoriellen Design durchgeführt. Ein bifak-torielles Design wurde in den letzten Jahren zuneh-mend in Interventionsstudien, u. a. des US-ame-rikanischen ARDS-Network oder der Canadian Criti-cal Care Trials Network Group verwendet [10, 11].Für Wechselwirkungen zwischen beiden Behand-lungskonzepten gab es keine Hinweise. Daher wur-den beide Behandlungskonzepte simultan in einerStudie mit bifaktoriellem Studiendesign geprüft, oh-ne dafür die Patientenzahlen gegenüber einer zwei-armigen Studie wesentlich erhöhen zu müssen.

Die Studie wurde mit zwei primären Endpunktengeplant, da sowohl Letalitäts- als auch Morbiditäts-verbesserungen von klinischer Relevanz für die The-rapievergleiche waren. Sie wurde in einem adaptivenzwei-phasigen Design [12, 13] durchgeführt, bei demdie bisher vorliegenden Erfahrungen zum SOFA-Score als Endpunkt in Interventionsstudien in derersten Phase erweitert und ggf. gezielter in einerzweiten Studienphase verwendet werden konnten.Bei diesem Design war nach der ersten Studienphaseeine adaptive Interimanalyse vorgesehen, deren Er-gebnisse zu drei möglichen Entscheidungen bzgl. je-

der der beiden Studienfragen führen konnten. Zumeinen konnte hierdurch bereits zu einem frühenZeitpunkt die überlegenheit einer der Behandlungs-optionen aufgezeigt werden. Die Ergebnisse konntenjedoch auch darauf hinweisen, dass auch mit einerzweiten Phase keine relevanten Effektunterschiede zuzeigen sein wären und damit eine Verlängerung derStudie nicht sinnvoll wäre. Für den Fall, dass bereitsTrends, jedoch noch keine signifikanten Unterschie-de, beobachtet werden, konnte sich die zweite Studi-enphase anschließen, zu deren genauer Planung aufalle in Phase I gewonnenen Informationen zurück-gegriffen werden durfte. Dabei waren sowohl Fall-zahl-Neuberechnungen als auch Modifikationen hin-sichtlich der Endpunkte und der zu prüfenden Hy-pothesen zulässig.

Studienphasen

Die Zusammenfassung der Informationen aus beidenPhasen zu einer konklusiven Studienaussage erfolgtedurch die Kombinationen der p-Werte aus beidenStudienphasen. Die kritischen Signifikanzgrenzen la-gen für jede der zu prüfenden Hypothesen beiderStudienphasen bereits vor Studienbeginn fest.

In der Studienphase I wurde jeder Patient durchdie Randomisierung einem von vier Interventions-armen zugeordnet (Tab. 2).

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Tab. 1 Sekundäre Studienziele der VISEP-Studie

In den sekundären Studienzielen sollte untersucht werden,• ob die Wahl der Substanz zum Volumenersatz bzw. die intensivierte

Insulintherapie einen Benefit für einzelne Organsysteme (Lunge, Kreis-lauf, Leber, Niere, zentrales Nervensystem und das Gerinnungssystem)darstellt. Dazu wurden die SOFA-Subscores zwischen den verschiedenenTherapiearmen verglichen.

• ob unter einer Volumentherapie mit HES die Häufigkeit eines akutenNierenversagens (definiert als Anstieg des Serum-Kreatinins über das2fache des Wertes bei Studieneinschluß und/oder der Notwendigkeiteiner später erforderlichen Nierenersatztherapie) erhöht ist.

• ob durch den Volumenersatz mit HES eine schnellere hämodynamischeStabilisierung erreicht werden kann als mit RL und ob die Häufigkeitund das Ausmaß einer Therapie mit Vasopressoren unterschiedlich ist.

• ob die intensivierte Insulintherapie mit einer verminderten Häufigkeiteiner Critical Illness Polyneuropathie einhergeht.

• ob die Wahl des Volumenersatzes bzw. der Insulintherapie hinsichtlichmöglicher Nebenwirkungen sicher ist (Nierenversagen und Blutungsrisikounter HES, Hypoglykämie (definiert als ≤ 40 mg/dl; ≤ 2,2 mmol/l) unterintensivierter Insulintherapie).

• ob die Beatmungsdauer und die 90-Tage Letalität zwischen den Thera-piearmen unterschiedlich sind.

Tab. 2 Die vier Interventionsarme der VISEP-Studie

• Interventionsarm KrisKonv (Kristalloider Volumenersatz + konven-tionelle Insulintherapie): Der Volumenersatz wurde entlang definierterhämodynamischer Vorgaben ausschließlich mit einer modifizierten Rin-gerlaktatlösung (Sterofundin®) durchgeführt. Der Blutzucker wurde mit-tels Humaninsulin (Actrapid®) erst dann behandelt, wenn die Werte> 200 mg/dl (11,1 mmol/l) überschritten anstiegen, jedoch nicht, wenndie Werte ≤ 180 mg/dl (10,0 mmol/l) betrugen.

• Interventionsarm KollKonv (Kolloidaler Volumenersatz + konven-tionelle Insulintherapie): Der Volumenersatz bis zum Erreichen derTageshöchstmenge von 22 ml/kg KG wurde entlang definierter hämody-namischer Vorgaben initial mit 10%iger Hydroxyethylstärke (Hemohes®10%) durchgeführt. Ein darüber hinaus erforderlicher Volumenersatz er-folgte mittels Ringerlaktat. Der Blutzucker wurde mittels Humaninsulin(Actrapid®) erst dann behandelt, wenn die Werte > 200 mg/dl(11,1 mmol/l) überschritten anstiegen, jedoch nicht, wenn die Werte≤ 180 mg/dl (10,0 mmol/l) betrugen.

• Interventionsarm KrisInt (Kristalloider Volumenersatz + intensi-vierte Insulintherapie): Der Volumenersatz wurde entlang definierterhämodynamischer Vorgaben ausschließlich mit der Ringerlaktatlösung(Sterofundin®) durchgeführt. Der Blutzucker wurde mittels Humaninsulin(Actrapid®) auf 80–110 mg/dl (4,4–6,1 mmol/l) eingestellt.

• Interventionsarm KollInt (Kolloidaler Volumenersatz + intensivierteInsulintherapie): Der Volumenersatz bis zum Erreichen der Tageshöch-stmenge von 22 ml/kg KG wurde entlang definierter hämodynamischerVorgaben initial mit 10%iger Hydroxyethylstärke (Hemohes® 10%)durchgeführt. Ein darüber hinaus erforderlicher Volumeneratz erfolgtemittels Ringerlaktat. Der Blutzucker wurde mittels Humaninsulin(Actrapid®) auf 80–110 mg/dl (4,4–6,1 mmol/l) eingestellt

Fallzahlberechnung

Die Fallzahlberechnung zum Nachweis einer Sen-kung der 28-Tage-Letalität um 10% (Reduktion von40% in der Referenzbehandlungsgruppe auf 30% beieiner power von 80% und einer globalen Irrtums-wahrscheinlichkeit von 5%) unter Fortführung allervier Studienarme ergab eine Studienpopulation von1134 auswertbaren Patienten (567 Patienten/Thera-pieansatz bzw. 284 Patienten/Studienarm). Die tat-sächliche Fallzahl für die Phase II bzw. ob überhaupteine Phase II angeschlossen werden mußte, richtetesich nach den Ergebnissen der Interimsanalyse. Dieendgültige Entscheidung, ob nach Vorlage der Inte-rimsanalyse eine zweite Phase angeschlossen werdensoll, oblag der Studienleitkommission. Die Interven-tionsdauer und die tägliche Erfassung pro Patientumfaßte die gesamte Liegedauer auf der Intensivsta-tion jedoch maximal 21 Tage nach Randomisierungplus einer Nachbeobachtung am Tag 28 und Tag 90nach Randomisierung. Die Studiendauer der Phase Iwurde auf insgesamt 24 Monate veranschlagt. An derStudien nahmen 18 deutsche Regionalzentren desSepNet teil. Insgesamt sollten 600 Patienten in dieerste Studienphase eingebracht werden.

Ein- und Aussschlusskriterien

Einschlusskriterien waren das Vorliegen einer schwe-ren Sepsis oder eines septischen Schocks nach denKriterien der Deutschen Sepsis-Gesellschaft [14], wo-bei der Beginn der schweren Sepsis oder des septi-schen Schocks nicht länger als 24 Stunden (bei Be-ginn vor Aufnahme auf die Intensivstation) oder 12Stunden (bei Beginn nach Aufnahme auf die Inten-sivstation) zurückliegen durfte, sowie das Vorliegeneiner schriftlichen Einverständniserklärung durch

Angehörige bzw. des gesetzlichen Betreuers. Zu denAusschlusskriterien s. Tab. 3.

Hämodynamische Zielkriterien

Folgende hämodynamische Zielkriterien wurden beiallen Patienten angestrebt:• zentraler Venendruck (ZVD) ≥8 mmHg bzw. ≥12

mmHg bei beatmeten Patienten• mittlerer arterieller Blutdruck (MAP) ≥70 mmHg,• zentralvenöse O2-Sättigung (ScvO2) ≥ 70%.

Die Volumensubstitution auf einen ZVD ≥8 mmHg(≥ 12 mmHg) hatte Vorrang. Lagen die anderen bei-den Zielparameter auch nach Volumengabe bei ei-nem ZVD ≥8 mmHg nicht im angestrebten Bereich,war es dem behandelnden Arzt je nach verfügbaremhämodynamischen Monitoringverfahren überlassen,auf welche Weise (z. B.: weitere Volumengabe mitdem jeweils zugeteilten Volumenersatzmittel, Katecho-lamintherapie) die angestrebten Zielparameter er-reicht wurden. Für die ersten vier Tage (Abfrage nach1, 2, 4, 6, 8, und dann alle 12 Stunden) war die Einhal-tung der hämodynamischen Zielkriterien obligat.

n Ergebnisse

Safety- und Interimanalysen

Die Patientenrekrutierung begann am 01. April 2003(„first patient visit“). Der IIT-Arm der VISEP-Studiewurde am 22. April 2005 auf der Basis der zu diesemZeitpunkt in der Datenbank vorhandenen Daten von488 eingeschlossenen Patienten im Rahmen einer ge-planten Safety-Analyse und auf Rat des unabhängi-gen Data Safety Monitoring Committees (IDMC) ab-gebrochen, da die Häufigkeit an Hypoglykämien(≤ 40 mg/dl; 2,2 mmol/l) in der mittels IIT behan-delten Patientengruppe unvertretbar hoch erschien(12,1% vs. 2,1%; p < 0,001). Zudem war zu diesemZeitpunkt kein Unterschied in der 28-Tage- und90-Tage-Letalität nachweisbar (21,9 vs. 21,6%; p = 1,0bzw. 32,8 vs. 29,5%; p = 0,43).

Die Rekrutierung der Patienten in der CIT-Grup-pe bzw. in der Volumenstudie wurde fortgesetzt. DieRekrutierung wurde nach Einschluss von 600 Patien-ten protokollgemäß ausgesetzt. Das Studienprotokollsah nunmehr die formale Auswertung der primärenEndpunkte und die darauf beruhende Entscheidungzur Studienfortführung nach dem „Intention-to-treat“-Prinzip (ITT) vor. Auf der Basis der in der In-terimanalyse vorgefundenen Ergebnisse wurde durchdie Studienleitkommission auf Rat des IDMC am13. 1. 2006 der Abbruch der Studie beschlossen, daeine Fortführung der Studie aufgrund der sich dar-stellenden nachteiligen Effekte von HES auf die Nie-

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Tab. 3 Ausschlusskriterien in der VISEP-Studie

• Alter <18 Jahre• Schwangerschaft• bekannte Allergie gegen Hydroxyethylstärke (HES)• Vorbehandlung mit > 1000 ml HES innerhalb von 24 Std. vor Studien-

einschluss• vorbestehende dialysepflichtigen Niereninsuffizienz oder Serum-Kreatinin-

wert von ≥ 320 �mol/l (3,6 mg/dl)• intrazerebrale Blutung• schweres Schädel-Hirntrauma mit Hirnödem,• FiO2 zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses ≥ 0,7• Herzinsuffizienz (NYHA IV)• Immunsuppression (zytostatische Chemotherapie, hochdosierte Steroid-

therapie, AIDS)• Teilnahme an einer anderen Interventionsstudie• Therapiebeschränkung (z. B. DNR-Order)• Infauste Prognose aufgrund von Nebenerkrankungen

renfunktion, insbesondere ohne gleichzeitigen Nach-weis eines günstigen Trends in den primären End-punkten zugunsten der HES-Gabe, nicht mehr ver-tretbar erschien.

n Insulintherapie

In der IIT-Gruppe erhielten 98,4% der Patienten anmindestens einem Studientag i.v. Insulin bei Gluko-sewerten > 110 mg/dl (6,1 mmol/l), in der CIT-Grup-pe 74,1% der Patienten bei Glukosewerten > 200 mg/dl, bzw. 11,1 mmol/l (p < 0,001). Die morgendlicheGlukosekonzentration war signifikant niedriger inder IIT-Gruppe (Mittel 112 mg/dl [6,2 mmol/l]; 95%CI 110–114 [6,1–6,3]) als in der CIT-Gruppe (Mittel151 mg/dl [8,4 mmol/l]; 95% CI 148–155 [8,2–8,6];p < 0,001) (Tab. 4). Die verabreichte Insulindosis proPatient und Tag war höher in der IIT-Gruppe (52IU; IQR 32–73) als in der CIT-Gruppe (29 IU; IQR15–51; p < 0,001).

Nach Auswertung der Daten von 537 auswert-baren (Ausschluss von 61 Patienten wegen fehlenderschriftlicher Einwilligungserklärung und 2 Patientenwegen nicht-protokollgemässem Studieneinschluss)von 600 eingeschlossenen Patienten war weder einUnterschied in der 28-Tage noch in der 90-Tage-Le-talität zwischen den Patienten nachweisbar, welcheeine IIT vs. eine CIT erhielten (24,7% vs. 26,0%;p = 0,74 bzw. 39,7% vs. 35,4%; p = 0,31) (Tab. 4).Weiterhin waren keine Unterschiede in anderen Mor-biditätsmaßen (SOFA-Score, Beatmungsdauer, Vaso-pressortherapie, Nierenversagen, Liegedauer auf derIntensivstation, etc.) nachweisbar. In einer Cox-Re-gressionsanalyse war die IIT kein unabhängiger Risi-kofaktor für die 28-Tage-Letalität (hazard ratio 0,95;95% CI, 0,70–1,28; p = 0,72). Risikofaktoren waren je-doch ein hoher APACHE II Score (hazard ratio 1,07;95% CI 1,05–1,09; p<0,001), ein Alter > 60 Jahre (ha-

zard ratio 2.45; 95% CI 1,68–3,57; p < 0,001), unddas Auftreten einer Hypoglykämie < 40 mg/dl (ha-zard ratio 3,31; 95% CI 2,23–4,90; p < 0,001). Einepost-hoc-Analyse, in der alle Patienten, die vor demdritten, fünften, oder zehnten Tag verlegt oder ver-storben waren, jeweils ausgeschlossen wurden, zeigtekeine Unterschiede zwischen den Interventions-armen.

Auch eine weitere post-hoc-Stratifizierung derGlukose-Zielkorridore in 110–150 mg/dl (6,1–8,3mmol/l) und >150 mg/dl (8,3 mmol/l) zeigte keinenZusammenhang mit einem verbesserten Überlebens-status nach 28 bzw. 90 Tagen. Die Dauer des Inten-sivaufenthaltes war im Trend höher in der IIT-Grup-pe (median 16 Tage; IQR 8–30 vs. 13,5; IQR 57–25Tage; p = 0,06). Patienten in der IIT-Gruppe erhieltenzudem häufiger Bluttransfusionen (median 77%;IQR 72–82 vs. 68%; IQR 62–73; p = 0,06).

Die Rate an schweren Hypoglykämien (≤40 mg/dl;2,2 mmol/l) war nach endgültigem Datenbankschlusshöher in der IIT-Gruppe (17% vs. 4,1%; p < 0,001)(Tab. 5). Keiner der Patienten kam zwar auf Grundeiner dadurch bedingten (Neuro)hypoglykämie un-

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Tab. 4 Mittlere morgendliche Glukosekonzentrationen im Vollblut und Letalität in der VISEP-Studie und den Leuvener Studien

N(IIT vs. CIT)

mittl. BZ *(IIT)

mittl. BZ *(CIT)

p 28-Tage-Letalität (%)*(IIT vs. CIT)

p 90-Tage-Letalität (%) *(IIT vs. CIT)

p

VISEP 2008(multizentrisch)

537(247 vs. 290)

112 ± 18 151 ± 33 < 0,001 24,7 vs. 26,0 0,74 39,7 vs. 35,4 0,31

Leuven 2001(monozentrisch)

1548(765 vs. 783)

103 ± 19 153 ± 33 < 0,001 4,6 vs. 8,0 a 0,04 8,0 vs. 10,9 b 0,01

Leuven 2006(monozentrisch)

1200(595 vs. 605)

111 ± 29 153 ± 31 < 0,001 29,0 vs. 30,0 0,95 35,9 vs. 37,7 0,53

* Intention-to-treat Population („alle Patienten“); Mittelwert ± Standardabweichung der morgendlichen Glukosekonzentration im Vollblut (BZ). CIT = konventio-nelle Insulintherapie; IIT = intensivierte Insulintherapie; a ITS-Letalität; b Hospital-Letalität;.Cave: Kollektive unterschiedlich: internistisch/chirurgische Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock [VISEP], kardiochirurgische Patienten [Leuven 2001],sowie internistische Patienten mit hämato-onkologischem Schwerpunkt [Leuven 2006]

Tab. 5 Hypoglykämierate im Vollblut in der VISEP-Studie und den LeuvenerStudien

Hypoglykämie *(IIT)

Hypoglykämie *(CIT)

p-Wert

VISEP 2008(multizentrisch)

42/247 (17%) 12/290 (4,1%) < 0,001

Leuven 2001(monozentrisch)

39/765 (5,1%) 6/783 (0,8%) < 0,001

Leuven 2006(monozentrisch)

111/595 (18,7%) 19/605 (3,1%) < 0,001

* Hypoglykämie definiert als Glukosekonzentration im Vollblut ≤ 40 mg/dl(2,2 mmol/l); Anteil betroffener Patienten/Patienten im Studienarm und in (%).Cave: Hypoglykämie-Episoden pro Patient waren häufiger

mittelbar zu Schaden. Jedoch wurden in der IIT-Gruppe signifikant häufiger SAE’s (Serious AdverseEvents) dem Studienkoordinationszentrum gemeldet(10,9% vs. 5,2%; p = 0,01).

n Volumentherapie

Nach Auswertung von 537 auswertbaren von 600eingeschlossenen Patienten war die 28-Tage-Letalitätnicht unterschiedlich (HES: 26,7% vs. Ringerlaktat:24,1%; p = 0,48). In der HES-Gruppe trat jedoch sig-nifikant häufiger ein akutes Nierenversagen (34,9%vs. 22,8%; p = 0,002) auf (Tab. 6). Patienten in derHES-Gruppe mussten zudem häufiger mit Nieren-ersatzverfahren behandelt werden (650 von 3554 vs.321 von 3471 Studientagen; 31,0% vs. 18,8% der Pa-tienten; p = 0,001) (Tab. 6). Die 90-Tage-Letalität warmit 41% vs, 33,9% (p = 0,09) zu ungunsten der HES-Gruppe im Trend, jedoch nicht signifikant höher. Pa-tienten in der HES-Gruppe wiesen zudem eine nied-rigere Thrombozytenzahl auf (median 179,6 G/l; IQR122,0–260,0 vs. 224,0 G/l; IQR 149,8–314,8; p < 0,001)und erhielten häufiger Bluttransfusionen (median 6Beutel; IQR 4–12 vs. 4; IQR 2–8; p > 0,001).

In einer post-hoc univariaten Analyse zeigte sichein direkter Zusammenhang mit der kumulativenHES-Dosis und der Notwendigkeit einer Nierener-satztherapie bzw. der 90-Tage-Letalität, jedoch nichtmit der kumulativen RL-Dosis (Abb. 1).

Das vom Hersteller empfohlene Dosis-Limit fürHES (20 ml/kg KG pro Tag) wurde bei 100 von 262Patienten an mindestens einem Tag um mehr als10% überschritten. Bei 74 von diesen 100 Patientenwar das innerhalb der ersten 24 Stunden nach Ran-domisierung der Fall (Abb. 2). Diese 100 Patientenwiesen einen nicht unterschiedlichen APACHE IIScore und ein nicht unterschiedliches Alter auf, je-doch einen niedrigeren initialen zentralen Venen-druck (median 11,0; IQR 6,0–15,0 vs. 12,0 mmHg;IQR 9,0–15,0; p = 0,03) und erhielten in den 12 Stun-den vor Randomisierung mehr kristalloide Volu-menlösungen (median 2400 ml; IQR 1000–3500 vs.1135; IQR 500–2560; p=0,002), verglichen mit Pa-

tienten, bei denen die Dosislimitierung für HES zukeinem Zeitpunkt überschritten wurde.

Die 90-Tage-Letalität war signifikant höher beiPatienten mit Dosisüberschreitung (57,6% vs. 30,9%;p < 0,0001). In einer post-hoc multivariaten logisti-schen Regressionsanalyse, adjustiert um die Art derInsulintherapie, die kumulative Dosis von RL, dieinitiale Kreatinin-Clearance und den mittleren arte-riellen Blutdruck war die kumulative Dosis von HESein statistisch signifikanter unabhängiger Prädiktorsowohl für den Einsatz von Nierenersatzverfahren alsauch der 90-Tage-Letalität.

Verglichen mit Patienten der RL-Gruppe, ent-wickelten auch Patienten in der HES-Gruppe, welchedie vom Hersteller empfohlene Tagesdosierung erhal-ten hatten, signifikant häufiger ein akutes Nierenver-sagen (30,9% vs. 22,8%; p = 0,035) und benötigtensignifikant häufiger eine Nierenersatztherapie (25,9%vs. 18,8%; p = 0,035) (Tab. 6).

VISEP – richtig gelesen

Im folgendem werden Textpassagen aus dem „Re-view“ des Autors kursiv vorangestellt und entspre-chend den tatsächlichen Daten der Originalpublikati-on der VISEP-Studie korrigiert bzw. kommentiert.

n 1. Englisches und deutsches Abstrakt

• „A total of 600 patients were randomized, but only262 patients were treated by 10% HES 200/0.5 and303 by Ringer’s lactate (Sterofundin®).“Richtig: „ . . . and 275 by Ringer’s lactate (Sterofun-din®).“

• „At day 90, a significantly increased mortality wasobserved in the HES group (26.7 vs 24.1%;p = 0.48).“Richtig: „At day 90, mortality was not significantlyincreased in the HES group (41.0 vs 33.9%;p = 0.09).“

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Tab. 6 Nierenversagen und Nierenersatztherapie im Ringerlaktat-Arm und im HES-Arm der VISEP-Studie

HES gesamt RL pHES vs. RL

HES≤ 22 ml/kg/d

p HES≤ 22 ml/kg/dvs. RL

HES>22 ml/kg/d

pHES ≤ 22 vs.> 22 ml/kg/d

SOFA – renal(median, IQR)

0,67[0,00–1,94]

0,42[0,00–1,33]

0.02 0,50[0,00–1,65]

0,226 0,82[0,14–2,33]

0.084

ARF (%) 34,9 22,8 0.002 30,9 0,035 41,4 0,083

RRT (%) 31,0 18,8 0,001 25,9 0,035 39,4 0,023

• „In addition, a significantly increased incidence ofacute renal failure (34.9 vs 22.8%; p = 0.02) wasseen and renal replacement therapy became neces-sary more frequently (18.3 vs 9.2%).“Richtig: „In addition, a significantly increased inci-dence of acute renal failure (34.9 vs 22.8%; p = 0.002)was seen and renal replacement therapy became ne-cessary more frequently (31.0 vs 18.8%; p = 0.001).“

• „The daily maximal dose of 20 ml/kg/d for 10%HES 200/0.5 was exceeded and the recommendedupper serum creatinine level was elevated from 177to 320 �mol/l.“Richtig: „The daily maximal dose of 20 ml/ kg/dfor 10% HES 200/0.5 was exceeded by more than10% on at least 1 day in 100 of 262 patients.“Eine Dosislimitierung entlang eines bestimmten

433Die VISEP-Studie richtig gelesen – zwei Schritte vorwärts und kein Schritt zurück

Intensivmed 8 2008

100

90

80

70

60

50

Perc

ent

40

30

20

10

0n = 38 70

0–40 40–80

Cumulative Dose of Study Fluid [ml/kg]

A: Renal Replacement Therapy

B: 90-day Mortality

80–150 150–250 250+34 61 45 59 48 45 94 14

n = 38 70

0–40 40–80

Cumulative Dose of Study Fluid [ml/kg]

80–150 150–250 >25035 61 45 58 48 46 94 14

100

90

80

70

60

50

Perc

ent

40

30

20

10

0

Ringer’s Lactate HES

Ringer’s Lactate HES

Abb. 1 Zusammenhang zwischen der ver-abreichten kumulativen HES- bzw. RL-Dosis unddem Anteil (in %) der Patienten, welche im Ver-lauf eine Nierenersatztherapie (renal replacementtherapy) benötigten (Panel A) bzw. der 90-Tage-Letalität (Panel B). Der Zusammenhang zwischender kumulativen Dosis und Notwendigkeit einerNierenersatztherapie bzw. der 90-Tage Letalitätist signifikant für HES (p < 0,001; bzw. p = 0,001),jedoch nicht für Ringerlaktat (p = 0,11; bzw 0,31)

Kreatinin-Wertes ist in der Fachinformation vonHES 200/0.5 (Hemohes®) nicht enthalten. Tatsäch-lich betrugen die Kreatinin-Werte bei Randomi-sierung 129,9 (84,8–182,9) �mol/l bzw. 1,47(0,96–2,07) mg/dl in der HES-Gruppe und 122,8(83,1–194,4) �mol/l bzw. 1,39 (0,94–2,20) mg/dl inder Ringerlaktat-Gruppe.

n 2. Abschnitt: „Intensivierte Insulintherapie“

• „In der IIT [intensivierten Insulintherapie]-Gruppewurde der Blutzuckerspiegel zwischen 80 und 110und in der CIT [konventionellen Insulintherapie]-Gruppe zwischen 180 und 200 mg/dl gehalten.“Richtig: In der CIT-Gruppe der VISEP-Studie wur-den die Blutzuckerspiegel nicht zwischen 180–200mg/dl „gehalten“. Es wurde vielmehr erst mit ei-ner i.v. Insulintherapie begonnen, wenn die Glu-kosekonzentration > 200 mg/dl (11,1 mmol/l) be-trug, in den Kontrollgruppen der beiden Leuve-ner-Studien [15, 16] Interventionsgrenze bei 215mg/dl. Mit anderen Worten: nicht alle Patientenwiesen an allen Studientagen diese hohen Inter-ventionswerte auf. Sowohl in den Leuven-Studienals auch in VISEP wurde den Patienten natürlichnicht parenteral zusätzlich Glukose verabreicht,um die Glukosekonzentrationen in der Kontroll-gruppe weiter künstlich zu erhöhen.

• „Die Dauer der Studienperiode entsprach offenbarder Behandlungsdauer in der Intensivstation, die

für die IIT-Gruppe tendentiell länger war; Ver-legungskriterien sind aber nicht benannt. DieSteuerung der Blutzuckerspiegel erfolgte in der IIT-Gruppe nach dem van den Berghe-Protokoll [. . .]und für beide Gruppen durch das Pflegepersonal.“Richtig: Die Interventionsperiode endete 21 Tagenach Randomisierung oder früher bei Entlassungvon der Intensivstation oder bei Tod der Patien-ten. Die Steuerung erfolgte in beiden Gruppennach dem van den Berghe-Protokoll [17] undwurde vom Intensivpflegepersonal durchgeführt.Die ITS-Liegedauer war tendenziell länger in derIIT-Gruppe (median; IQR 16 (8–30) vs. 14 (7–25).„Verlegungskriterien“ wurden wie in den beidenLeuvener Studien nicht a priori festgelegt (wie inallen anderen Studien auch).

• „Zunächst sind einige Fragen an die Autoren derVISEP-Studie zu richten:1. Für die VISEP-Studie wurden 2212 Patienten ge-screent, aber nur 600 randomisiert und in der IITGruppe letztlich nur 247 behandelt, während es inder zweiten van den Berghe-Arbeit 2110 gescreen-te, 1200 randomisierte und 595 mit Insulin inten-sivbehandelte Patienten waren. Gibt es hier eineSelektion, die an der klinischen Praxis vorbei gehtoder ist die nach Abbruch verbliebene Populationzu klein, um einen Effekt zu detektieren [. . .]?“Antwort: Dieser Vergleich ist nicht angezeigt, dain der VISEP-Studie ein völlig anderes Patienten-kollektiv als in der 2. Leuvener Studie [16] einge-schlossen wurde. VISEP untersuchte den Stellen-wert einer intensivierten Insulintherapie mitschwerer Sepsis bzw. septischem Schock mit dies-bezgl. dezidiert aufgeführten Ein- und Ausschluss-kriterien (Tab. 3); in der 2. Leuvener Studie wur-den alle Patienten einer internistischen Intensiv-station mit einer vermuteten ITS-Liegedauer vonmehr als drei Tagen eingeschlossen. Daraus er-klärt sich selbstverständlich die Diskrepanz zwi-schen gescreenten und eingeschlossenen Patientenin den genannten Studien.

• „2. Gleichgültig, ob man die Blutzuckerspiegel allerPatienten über die ICU-Aufenthaltsdauer oder die,an denen Insulintherapie durchgeführt wurde, zuGrunde legt, die oberen Grenzbereiche wurdennicht eingehalten (. . .). Damit verschleift sich derNutzen des postulierten niedrigen Blutzuckerberei-ches. Wie strikt wurden die Zielbereiche eingehal-ten?“Antwort: Die Qualität der Intervention (Glukose-zielwerte) in VISEP bei septischen Intensivpatien-ten war identisch verglichen mit der Qualität derbeiden Leuvener Studien bei kardiochirurgischen[15] und internistischen [16] Intensivpatienten(Tab. 4).

434 F. M. Brunkhorst und K. Reinhart

Intensivmed 8 2008

30

20

HES

[ml/k

g]

10

01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Limited dosageHigh dosage

Study Day

14 15 16 17 18 19 20 21

Abb. 2 Maximale HES-Tagesdosen über den Interventionszeitraum von 21Tagen

Das vom Hersteller empfohlene Dosis-Limit für HES (20 ml/kg KG pro Tag)wurde bei 100 von 262 Patienten an mindestens einem Tag um mehr als10% (22 ml/kg KG = gestrichelte Linie) überschritten. Bei 74 von diesen 100Patienten war dieses innerhalb der ersten 24 Stunden nach Randomisierungder Fall. Limited dosage: 22 ml/kg KG pro Tag; High dosage: > 22 ml/kg KGpro Tag

• „ Zweifel an der exakten Erhebung von Daten oderam Umgang mit ihnen werden genährt, wenn inden baseline characteristics (Tab. 1) mediane Blut-zuckerwerte von 138 mg/dl für die CIT und 130mg/dl für die IIT-Gruppe angegeben sind, aber inAbb.1 am Tag 0 beide Gruppen im Bereich etwasunterhalb (IIT-Gruppe) bzw. etwas oberhalb (CIT-Gruppe) von 150 mg/dl starten.“Antwort: In der vom Autor angeführten Tab. 1 derOriginalpublikation sind die Blutzuckerwerte alsmediane Werte mit Interquartilen (IQR) aller ran-domisierten Patienten benannt; in der Fig. 1 derOriginalpublikation jedoch als mittlere Werte mit95% Konfidenzintervall (CI) nur der Patienten,welche Insulin erhielten. Die überlegung des Au-tors, dass „Daten bzw der Umgang“ mit ihnen„anzuzweifeln“ sind, ist strikt zurückzuweisen.

• „3. Um den Blutzucker in die Zielbereiche zu füh-ren, ist die Steuerung der Insulintherapie in dieHände des Pflegepersonals zu legen. So soll es inder VISEP-Studie erfolgt sein. Gerade die Lernkur-ve spielt bei der Vermeidung von Entgleisungeneine wichtige Rolle [. . .]. Das schließt ein, dass eintherapietrainiertes Pflegeteam in der Lage seindürfte, die Hypoglykämierate zu senken und dieGefahr einer solchen Therapie zu reduzieren. Wardie Blutzuckerführung wirklich in der Hand desPflegepersonals?“Antwort: Die „Blutzuckerführung“ wurde in derVISEP-Studie bettseitig vom Pflegepersonal durch-geführt. Das Pflegeteam war „therapietrainiert“.Dieses wird durch die Tatsache unterstrichen, dassdie Rate schwerer Hypoglykämien (< 40 mg/dl; 2,2mmol/l) in der 2. Leuvener monozentrischen Stu-die bei internistischen Intensivpatienten [16] inder gleichen Höhe lag, wie in der multizentri-schen VISEP-Studie (Tab. 4). Offensichtlich war esselbst einer bezgl. der Risiken einer intensiviertenInsulintherapie in Leuven „trainierten“ Intensiv-station nicht möglich, die „Gefahr einer solchenTherapie“ zu senken. Für die klinische Praxis aus-serhalb von Studienbedingungen heisst das aberauch, dass eine Vermeidung von schweren Hypo-glykämien offenbar so gut wie unmöglich ist.

• „4. Bleibt die Sterblichkeitsreduktion nur bei denSchwerstkranken aus? Dafür sprechen die nicht dis-kutierten Daten der geringeren 28-Tage-Letalitätfür die APACHE-II-Gruppen < 16, 16–20 und 21–24Punkte.“Antwort: Die „28-Tage-Letalität“ in den angeführ-ten „APACHE-II-Gruppen“ war nicht geringer([Unterschiede CIT vs. IIT] – APACHE II < 16:p = 0,71; APACHE II 16–20: p = 0,56; APACHE II21–24: p = 0.56; und auch APACHE II > 24: p = 0,58)

(s. u. a. Supplemental Table 3 a der Originalpublika-tion).

• „5. Profitieren die Patienten mit einer ICU-Aufent-haltsdauer ≥3 Tage von der IIT-Therapie? Die28-Tage-Sterblichkeit ist, wenn auch marginal, un-ter der der konservativ geführten Gruppe. Oder dieFrage andersherum gestellt: Waren denn die ande-ren wirklich septische Patienten, wenn sie einekürzere ICU Aufenthaltsdauer als 3 Tage hatten?“Antwort: Die „28-Tage-Sterblichkeit“ bei Patienten„mit einer ICU-Aufenthaltsdauer ≥3 Tage“ warnicht unterschiedlich ([Unterschiede CIT vs. IIT]– Liegedauer Intensivstation ≥3 Tage: p = 0,95; ≥5Tage: p = 0,95; > 10 Tage: p = 0,86) (s. SupplementalTable 3 a der Originalpublikation). Patienten mitbekanntlich schwerer Sepsis bzw. septischemSchock versterben leider noch immer zu häufiginnerhalb von 3 Tagen.

• „Schließlich erhebt sich die Frage, wie diese Studienun, auch unter den voran gestellten Fragen, ein-zuordnen ist, denn es gibt eine Reihe weiterer Pu-blikationen, die den Nutzen der intensiven Insulin-therapie belegen [. . .]. Es bleibt die Frage unbeant-wortet, ob (a) unter Vermeidung der Hypoglykä-mien und (b) bei ausreichender Größe der IIT-und CIT-Gruppe eine Diskriminierung der Grup-pen zustande gekommen wäre?“Antwort: Der Nutzen einer sog. strengen Glukose-kontrolle („tight glycemic control“) bei kritischkranken Patienten, entweder mittels einer „inten-sivierten Insulintherapie“ (IIT), die auf Werte von80–110 mg/dl abzielt oder mittels einer „modera-ten Insulintherapie“, die auf Werte ≤ 150 mg/dl ab-zielt, ist nicht belegt. Entsprechende Empfehlun-gen beruhen im wesentlichen auf einer einzigenmonozentrischen Studie aus Leuven, welche übereine Verringerung der Krankenhaussterblichkeitbei vorwiegend kardiochirurgischen Patienten be-richtete [15].In einer Ende August 2008 publizierten Meta-analyse [18], in der die Ergebnisse von 29 rando-misierten Studien mit insgesamt 8432 eingeschlos-senen Patienten analysiert wurden, zeigte sichkein Unterschied in der Krankenhaussterblichkeitzwischen Patienten, welche mit oder ohne eine„tight glycemic control“ (TGC), d. h. mit einer IIT(Zielwerte 80–110 mg/dl) oder einer moderatenKontrolle der Hyperglykämie (Zielwerte < 150 mg/dl) behandelt wurden (21,6% vs. 23,3%; RR, 0,93;95% Konfidenzintervall [CI], 0,85–1,03). Die Kran-kenhaussterblichkeit war auch bei Patienten, wel-che eine IIT (Glukosezielwert: ≤ 110 mg/dl) erhiel-ten nicht unterschiedlich zu Kontrollpatienten,welche eine CIT erhielten (23% vs. 25,2%; RR,0,90; 95% CI, 0,77–1,04). Auch eine moderate In-

435Die VISEP-Studie richtig gelesen – zwei Schritte vorwärts und kein Schritt zurück

Intensivmed 8 2008

sulintherapie (≤150 mg/dl) zeigte keine Vorteile(17,3% vs. 18,0%; RR, 0,99; 95% CI, 0,83–1,18).Weder auf rein chirurgischen Intensivstationen(8,8% vs. 10,8%; RR, 0,88; 95% CI, 0,63–1,22),noch rein internistischen (26,9% vs. 29,7%; RR,0,92; 95% CI, 0,82–1,04) oder internistisch-chirur-gischen Intensivstationen (26,1% vs. 27,0%; RR,0,95; 95% CI, 0,80–1,13) zeigte sich eine über-lebensvorteil durch TGC. IIT reduzierte nicht dieRate eines nierenersatzpflichtigen akuten Nieren-versagens (11,2% vs. 12,1%; RR, 0,96; 95% CI,0,76–1,20), jedoch die „Sepsisrate“ (10,9% vs.13,4%; RR, 0,76; 95% CI, 0,59–0,97). Allerdingswar dieser Unterschied auf chirurgische Intensiv-patienten beschränkt. Zudem wiesen diese Patien-ten eine – im Vergleich zu den Patienten mitschwerer Sepsis der VISEP-Studie ungewöhnlichgeringe (ca. 14%) Sterblichkeit auf.Viel bedeutender erscheint die Tatsache, dass eineTGC das Risiko schwerer Hypoglykämien (Glu-kose: ≤ 40 mg/dl) signifikant erhöhte (13,7% vs.2,5%; RR, 5,13; 95% CI, 4,09–6,43).

• „Ebenfalls unbeantwortet bleibt die Frage nach ei-nem erst kürzlich wieder nachgewiesenen Nutzender IIT bezüglich eines protektiven renalen Effektes[. . .]. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dasseine IIT gegenüber einer CIT die Häufigkeit einerNierenschädigung von 4,6 auf 3% und die des Nie-renversagens von 3,1 auf 1,5% senkt.“Antwort: Die Rate der Patienten, welche ein akutesNierenversagen entwickelten war nicht unter-schiedlich ([Unterschiede CIT vs IIT] – 26,6% vs.31,1%; p = 0,25). Auch die Rate der Patienten, wel-che eine Nierenersatztherapie benötigten warnicht unterschiedlich ([Unterschiede CIT vs. IIT]– 22,5% vs. 27,5%; p = 0,19) (s. Table 2 der Origi-nalpublikation). Im übrigen wurde in einer jüngs-ten Metaanalyse von 29 randomisierten Studienmit insgesamt 8432 Patienten [18] gezeigt, dass ei-ne IIT nicht mit einer Risikoreduktion hinsicht-lich der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapieverbunden ist (11,2% vs. 12,1%; RR, 0,96; 95% CI,0,76–1,20).

n 3. Abschnitt: „Kolloide oder Kristalloide“

• „Dieser zweite Teil der VISEP-Studie war lange vorder nun vorliegenden Publikation Gegenstand derwissenschaftlichen Diskussion im Lande [. . .]. Daswar nicht nur damit begründet, dass die zur Ableh-nung der Hydroxyäthylstärke als Volumenersatz beiSepsis führenden Daten nicht zur Einsicht zur Verfü-gung standen, sondern das Design dieses Teils derVISEP-Studie von Beginn an unter Kritik stand.“

Richtig: Die Publikation einer Autorengruppe umZander et al. [4] erfolgte im Dezember 2006, alsoein Jahr nach vorzeitigem Abbruch der VISEP-Studie im Januar 2006. Eine Synopsis des Studien-protokolls der VISEP-Studie war jedoch bereitsseit Anfang 2003 auf den Internet-Seiten derDeutschen Sepsis-Gesellschaft (DSG) (www.sepsis-gesellschaft.de) und seit August 2005 auf der Inter-netseite der Food and Drug Administration (FDA;http://www.clinicaltrials.gov) unter der ClinicalTrials.gov Nummer NCT00135473 öffentlich ein-sehbar und kommentierbar. Das „Design diesesTeils der VISEP-Studie“ stand also nicht „von Be-ginn an unter Kritik“, es waren offensichtlich dieunerwarteten Ergebnisse der VISEP-Studie, welchediese Autorengruppe bewegten.

• „Die HES-Gruppe wies gegenüber der Ringer-Lak-tat-Gruppe eine nichtsignifikant erhöhte 28-Tage-Letalität (26,7 vs. 24,1%; p = 0,48), aber eine sig-nifikant erhöhte 90-Tage-Letalität auf (41,0 vs.33,9%; p = 0,09).“Richtig: Der Unterschied in der 90-Tage-Letalitätist – wie der p-Wert von 0,09 schon ausdrückt -nicht signifikant unterschiedlich.

n 4. Abschnitt: „Welche Rolle spielt die 10% HES200/0,5 in der Sepsistherapie und war sie in derVISEP-Studie indiziert?“

• „In der VISEP-Studie betrug der mittlere ZVD beiStudieneintritt in beiden Gruppen 12,0 mmHg (base-line characteristics, Tab. 1). Damit bestand nachRivers initial keine Indikation zum Volumenersatz.Der Kreislauf hatte keinen akuten Volumenbedarf.“Richtig: Die Annahme, dass „keine Indikationzum Volumenersatz“ bestanden hätte ist falsch.Der Tab.1 ist zu entnehmen, dass der medianeZVD bei baseline in der HES-Gruppe 12 mmHg(IQR 8–15) und in der RL-Gruppe ebenfalls 12mmHg (IQR 8–14,5) betrug. Der IQR zeigt, dasseinige Patienten sehr wohl einen ZVD ≤8 bzw.≤12 mmHg (beatmete Patienten) gehabt haben.Im übrigen können Patienten bei „normalemZVD“ durchaus noch einen Volumenbedarf auf-weisen, wenn dieses nach klinischen Kriterien er-forderlich oder durch volumetrische Monitoring-verfahren (Echo, Picco) angezeigt ist.

• „Mehr noch, in der HES-Gruppe befanden sichmehr herzinsuffiziente Patienten als in der Ringer-Laktat-Gruppe (17,6 vs. 12,4%; p=0,09).“Richtig: Wie der p-Wert von 0,09 schon zeigt, be-stand diesbezgl. kein Unterschied zwischen denGruppen.

436 F. M. Brunkhorst und K. Reinhart

Intensivmed 8 2008

• „Und das führt zur Hauptkritik an der VISEP-Stu-die: Die 10% HES 200/0,5 ist aus diesen Gründenin der Regel untauglich für die Therapie in derSepsis. Das wusste man aber schon vorher.“Richtig: Der Autor irrt. Es existierten bis auf dieSchortgen – Studie zu HES 200/0,60–0,66 – [19]bisher keine Daten zur Wirksamkeit und Sicher-heit von HES 200/0,5 bei Patienten mit schwererSepsis bzw. septischem Schock. Daten zu sog.„modernen“ HES-Präperationen (HES 130/0,4)sind in dieser Indikation seit der Zulassung, im-merhin schon seit dem Jahr 1999 überfällig, aberwurden bisher nicht durchgeführt.

n 5. Abschnitt: „Wurden die Tagesmaximaldosenfür HES eingehalten?“

• „In der VISEP-Studie wurde die Tageshöchstdosismit 22 ml/kg Körpermasse angesetzt. Dieser Wertwurde bei 100 (38,2%) der 262 HES-Patienten anwenigstens einem Tag um mehr als 10% über-schritten. Vor dem Hintergrund einer Zunahmevon Nierenersatztherapie und gesteigerter 90-Tage-Letalität in Abhängigkeit von der kumulativenHES-Dosis (p < 0,001 bzw. p = 0,001) ist dies wahr-scheinlich nicht ohne Bedeutung.“Richtig: Bemerkenswerterweise fand diese Do-sisüberschreitung bei 74 von den 100 Patientenam ersten Studientag und einmalig statt. Diesesunterstreicht die geringe therapeutische Breite vonHES (Abb. 1).

• „Aus einer Vorabpräsentation von Studienergebnis-sen [24] lässt sich in Abhängigkeit vom Einhaltenoder überschreiten der Tagesmaximaldosis ein dif-ferenzierteres Bild zur Rolle der HES für die 28-und 90-Tage-Letalität zeichnen (Tab. 1). über-schreiten der Tagesmaximaldosis weist sowohl eineerhöhte 28-Tage- als vor allem signifikant erhöhte90-Tage-Letalität auf. Demgegenüber zeigt empfeh-lungsgerecht dosierte HES eine gegenüber Ringer-Laktat vergleichbare oder sogar reduzierte Letalität(28-Tage-Letalität: p = 0,747; 90-Tage-Letalität:p = 0,562). Mit dem sicher richtigen Hinweis aufnachteilige Effekte einer kumulativen HES-Dosiswurden die in Tabelle 1 dargestellten Ergebnisse inder vorliegenden Arbeit nicht publiziert.“Richtig: Der Autor unterstellt, dass „Ergebnissenicht publiziert wurden“ und verweist auf eineVorabpräsentation von Studienergebnissen. Die inder Tabelle seines Reviews vorgestellten Zahlenberuhen jedoch auf einer univariaten Analyse undsind in der multivariaten Analyse der Originalpu-blikation enthalten. In der multivariaten Analysestellt sich heraus, dass auch niedrige kumulative

HES-Dosierungen, jedoch nicht RL-Dosierungenmit einem Anstieg der 90-Tage-Letalität einher-gehen.

• „In den Fachinformationen zur 10% HES 200 wer-den Serumkreatininspiegel > 177 �mol/l als Kon-traindikation für HES angesehen. Damit konntenPatienten mit einem 80% höheren Serumkreatinin-spiegel in die VISEP-Studie eingeschlossen werdenals es die Fachinformationen vorsehen. Die media-nen Ausgangs-Serumkreatinin-Spiegel in der HES-Gruppe betrugen 130 (95% CI 84–182) �mol/l undin der Ringer-Laktat-Gruppe 122 (95% CI 83–194)�mol/l. Damit lag ein Teil der Patienten im Bereichder Kontraindikation für HES.“Richtig: Eine Dosislimitierung entlang eines be-stimmten Kreatinin-Wertes ist in der Fachinfor-mation von HES 200/0,5 (Hemohes®) nicht ent-halten. Daher kann es diesbezgl. auch keine„Kontraindikationen“ geben. Tatsächlich betrugendie Kreatinin-Werte (Median, IQR) bei Randomi-sierung 129,9 (84,8–182,9) �mol/l bzw. 1,47(0,96–2,07) mg/dl in der HES-Gruppe und 122,8(83,1–194,4) �mol/l bzw. 1,39 (0,94–2,20) mg/dl inder Ringerlaktat-Gruppe. In der Fachinformationzu Hemohes® heißt es zu Gegenanzeigen: „Stö-rungen der Nierenfunktion mit Oligo- und An-urie.“ Ein Kreatinin-Grenzwert ist nicht genannt.Diese Vorgaben wurden strikt eingehalten, wassich auch durch die 24 Stundenurinportionen inbeiden Studienarmen zum Zeitpunkt des Studien-einschlusses ablesen lässt. Interessanterweise wa-ren die Kreatininwerte bei Studieneinschluß in dieVISEP Studie nahezu identisch mit den Ausgangs-kreatininwerten in einer Studie von Boldt et al.,bei der Humanalbumin 20% mit HES 200/0,5 10%verglichen wurde (20).

• „Auch die Tatsache, dass bei nahezu 30% der Pa-tienten, die 10% HES 200/0,5 erhalten hatten, auchandere Kolloide, einschließlich Dextrane, verab-reicht wurden, findet nur im Appendix Erwäh-nung.“Richtig: „Andere Kolloide“ waren im wesentlichenAlbumin. Die mediane Dosis aller anderen Kolloi-de (500 ml über 21 Tage) war nicht unterschied-lich zwischen den beiden Gruppen (p = 0,38).

• „Die bereits erwähnte Vorabpräsentation [. . .] zeigtaber auch anhand des SOFA-Subscores für die Nie-renfunktion, dass eine sachgerechte HES-Dosierunggegenüber Ringer-Laktat zu einem nichtsignifikantdifferenten Subscore führt (median 0,50 vs. 0,42;p = 0,226).“Richtig: Wie der Autor schon anführt, waren dierenalen SOFA-Subscores in der Subgruppe der Pa-tienten, welche ausschliesslich mit HES-Tagesdo-

437Die VISEP-Studie richtig gelesen – zwei Schritte vorwärts und kein Schritt zurück

Intensivmed 8 2008

sen ≤ 22 ml/kg/d („sachgerechte Dosierung“) be-handelt wurden nicht unterschiedlich zu den Pa-tienten, welche ausschliesslich RL erhielten. Aller-dings bestand auch kein Unterschied in den rena-len SOFA-Subscores in der Subgruppe von Patien-ten, welche mit > 22 ml/kg/d behandelt wurden.Darüber hinaus waren die Raten an akutem Nie-renversagen und Notwendigkeit für Nierenersatz-therapie in der HES-Gruppe mit „sachgerechterDosierung“ (≤22 ml/kg/d) signifikant höher als inder RL-Gruppe (Tab. 6).

n 6. Abschnitt: „10% HES 200/0,5: nicht balanciert“

Kommentar: Die Ausführungen zur hyperchlorä-mischen Azidose, Hyperlaktatämie und Hyperglykä-mie unter „nicht balancierten“ HES-Lösungen sindtheoretischer Art; die klinische Relevanz dieser Be-denken ist nicht durch klinische Studien belegt. Imübrigen waren weder die Serum-Laktat- noch dieGlukosewerte zwischen der HES- und RL-Gruppeunterschiedlich (Publikation in Vorbereitung).

n 7. Abschnitt:„Was hat uns die VISEP-Studie gebracht?

• „Der „Blutzuckerarm“ der VISEP-Studie wurde vor-zeitig abgebrochen, weil unter der intensiven Insu-lintherapie signifikant mehr Hypoglykämien auf-traten, deren Häufigkeit reduziert werden kann,wenn die Blutzuckerführung trainiertem Pflegeper-sonal übergeben wird. Hier gibt es eine Lernkurve.Die Studiendaten geben hierzu keine Auskunft.“Richtig: Die Hypoglykämieraten waren in gleicherHöhe wie in der monozentrischen 2. LeuvenerStudie (Tab. 5). In der erwähnten Metaanalyse [18]von 29 Studien (8432 Patienten) betrugen die Hy-poglykämieraten (≤ 40 mg/dl; 2,2 mmol/l) 13,7%in den IIT-Gruppen und 2,5% in den konventio-nellen Gruppen. Offenbar gelingt es auch in mo-nozentrischen Studien mit einem „trainiertenPflegepersonal“ nicht, schwere Hypoglykämien zuvermeiden.

• „Die Daten zeigen, dass die geforderten Blut-zuckerbereiche bei der intensiven Insulintherapienicht strikt eingehalten wurden, damit verschleiftder immunmodulierende Effekt einer solchen The-rapie.“Richtig: Die Qualität der Blutzuckerkontrolle warvergleichbar der anderer publizierter RCT’s (Tab. 5).

• „Wenn die Ergebnisse dennoch eine, allerdingsnicht signifikant bessere Wirksamkeit der intensi-ven Insulintherapie für Patienten aufweist, die län-

ger als 3 Tage ICU-Aufenthalt hatten, dann kom-men die VISEP-Studie und die van den Berghe-Studie des Jahres 2006 zu ähnlichen Ergebnissen,sie widersprechen sich nicht.“Richtig: Die 28-Tage-Sterblichkeit war nicht unter-schiedlich zwischen Patienten mit einer Liegedauer≥3 Tagen (22,8% vs. 23,1%; p = 0,95), ≥5 Tagen(22,1% vs. 22,3%; p = 0,9) und ≥10 Tagen (23,1%vs. 23,9%; p = 0,86). Tatsächlich war die 28-Tage-Sterblichkeit auch in der „van den Berghe-Studiedes Jahres 2006“ bei Patienten mit einer Liegedauer≥3 Tagen nicht unterschiedlich (34,5% vs. 39,1%;p = 0,18) [16]. Insofern kommen tatsächlich beideStudien aus Leuven und Deutschland zum gleichenErgebnis (Unwirksamkeit), aber anders als der Au-tor annimmt.

• „Vor diesem Hintergrund von nur 22,8% Patientenmit einer längeren ICU-Aufenthaltsdauer als 3 Ta-ge erhebt sich aber die Frage nach dem Schwere-grad des Krankheitsbildes – waren das immer sep-tische Patienten?“Richtig: Lediglich 6 von 247 (2,4%) der Patientenim IIT-Arm und 17 von 290 (5,8%) im CIT-Armhatten eine ITS-Liegedauer < 3 Tage (Tabelle 3 a,Suppl Appendix der Originalpublikation). DieZahl „22,8%“ bezieht sich auf die Variable, näm-lich die Sterblichkeit und nicht auf die Patienten-zahl.

• „Im „Volumenarm“ war die VISEP-Studie angetre-ten, einen Beitrag zur Frage Kolloide oder Kristal-loide zur Kreislaufstabilisierung bei Sepsis zu leis-ten. Pathophysiologisch und klinisch ist die Fragelängst beantwortet – beide sind zur rechten Zeitund meistens miteinander notwendig.“Richtig: Die Fragen sind leider keinesfalls beant-wortet.Die in der VISEP-Studie verwandte HES-Präpera-tion (Hemohes® 10%, Hersteller: B. Braun Mel-sungen AG) ist seit 1992 zugelassen, ob eine neue-re HES-Präperation (Voluven® 6%, Hersteller: Fre-senius Kabi GmbH) mit einem geringeren Mole-kulargewicht bzw. Substitutionsgrad (130/0,4),welche seit 1999 zugelassen ist, ähnliche Risikenaufweist, ist bisher durch keine der VISEP-Studievergleichbare klinische Studie untersucht worden.Im Dezember 2007 wurde von der US-amerikani-schen Arzneimittelbehörde (Food and Drug Ad-ministration; FDA) eine „neuere“ HES-Präperation(HES 130/0,4) in den Vereinigten Staaten und Ka-nada erstmals zugelassen. Offensichtlich unterdem Eindruck der Ergebnisse der VISEP-Studie,weist die FDA explizit darauf hin, dass keine sog.„multiple dose“ Studien bei hypotensiven Patien-ten mit schwerer Sepsis vorliegen. Sie fordert da-her die Durchführung einer randomisierten kon-

438 F. M. Brunkhorst und K. Reinhart

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trollierten „multiple dose“ Studie bei Patientenmit septischem Schock und gleichzeitig bestehen-den schweren Nierenfunktionsstörungen mit oderohne Dialysepflichtigkeit [21].

• „Leider weiten die Autoren ihre Schlussfolgerungenunkritisch aus und sehen für die Anwendung alsVolumenersatzmittel für alle HES-Präparate eineKontraindikation. Die VISEP-Studie berechtigt aufGrund ihrer Probleme nicht, Hydroxyäthylstärkeper se aus der initialen Kreislaufstabilisierung beiSepsis zu verbannen.“Richtig: Eine der Schlussfolgerungen aus den Er-gebnissen der VISEP-Studie ist, dass zur Erfas-sung HES-bezogener Nebenwirkungen ausrei-chend lange Beobachtungszeiträume nötig sind,da sich u. a. der Trend zu einer erhöhten Sterb-lichkeit durch HES erst innerhalb eines Beobach-tungszeitraumes von 90 Tagen manifestierte. Dadie meisten bisherigen Studien lediglich Beobach-tungszeiträume von weniger als 5 Tagen umfass-ten, ist die Aussagekraft dieser Studien zur Sicher-heit von HES stark eingeschränkt. Es ist daherverständlich, dass viele Ärzte ähnlich wie wirdurch die Ergebnisse der VISEP-Studie und die

methodischen Mängel bisheriger Studien zur Si-cherheit von HES-Lösungen verunsichert sind.Die Ergebnisse der VISEP-Studie haben einen Bei-trag zur Lichtung des Nebels beigetragen, derdurch eine Flut von unzulänglichen Studien zurSicherheit von HES über Jahrzehnte aufgebautwurde. Es ist im Interesse der Patienten zu hoffen,dass sich der Nebel durch adäquat durchgeführteStudien zu den „modernen“ HES Lösungen baldvollständig lichtet. Trotz Jahrzehnte andauernderForschung ist es bisher für keine einzige Indikati-on gelungen nachzuweisen, dass der Volumen-ersatz mit HES im Vergleich zu einer anderen kol-loidalen Lösung oder Kristalloiden von Vorteil fürdie Patienten ist. Ohne klare Beantwortung derFrage, bei welchen Indikationen und welcher ku-mulativen Dosis HES sicher ist, lässt sich der Ein-satz auch von „modernen“ HES-Lösungen bei kri-tisch kranken Patienten schwer rechtfertigen.

� Interessenkonflikt FMB: Es bestehen keine Interessenskonflikteim Zusammenhang mit den in der VISEP-Studie verwendetenbzw. ähnlichen Produkten anderer Hersteller. KR: hat Honorarevon der Firma B. Braun, Melsungen für Beratertätigkeit und Vor-träge erhalten.

439Die VISEP-Studie richtig gelesen – zwei Schritte vorwärts und kein Schritt zurück

Intensivmed 8 2008

Literatur

1. Engelmann L (2008) Die VISEP-Stu-die: ein Schritt vorwärts, zwei Schrittezurück. Intensivmed 5:255–262

2. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F et al(2008) Intensive insulin therapy andpentastarch resuscitation in severesepsis. N Engl J Med 358:125–139

3. Ellger B, Westphal M, Stubbe H et al(2008) Blutzuckerkontrolle bei Pa-tienten mit Sepsis und septischemSchock – Freund oder Feind? Anäs-thesist 57:43–48

4. Zander R, Boldt J, Engelmann L et al(2007) Studienprotokoll der VISEP-Studie. Eine kritische Stellungnahme.Anästhesist 56:71–77

5. Brunkhorst FM, Werdan K (2006) In-tensivmedizin – Nach den positivenStudien kommen die Fragen. Dtschmed Wochenschr 131:1441–1444

6. Reinhart K (2006) Fluid therapy insepsis – VISEP study results (Sep-Net). Symposium Intensivmedizin,Bremen

7. Reinhart K, Brunkhorst FM, Engel C etal (2008) Studienprotokoll der VISEP-Studie: Entgegnung der SepNet-Stu-diengruppe. Anaesthesist 57: 723–728

8. Engel C, Brunkhorst FM, Bone HG etal (2007) Epidemiology of sepsis inGermany: results from a nationalprospective multicenter study. Inten-sive Care Med 33:606–618

9. Bero LA, Grilli R, Grimshaw JM et al(1998) Closing the gap between re-search and practice: an overview ofsystematic reviews of interventions topromote the implementation of re-search findings., The Cochrane Effec-tive Practice and Organization of CareReview Group. Br Med J 317: 465–468

10. The Acute Respiratory Distress Syn-drome Network (2000) Ventilationwith lower tidal volumes as com-pared with traditional tidal volumesfor acute lung injury and the acuterespiratory distress syndrome. N EnglJ Med 342:1301–1308

11. Heyland D, Dodek P, Muscedere J etal (2006) A randomized trial of diag-nostic techniques for ventilator-asso-ciated pneumonia. N Engl J Med 355:2619–2630

12. Kieser M, Bauer P, Lehmacher W(1999) Inference on multiple end-points in clinical trials with adaptiveinterim analyses. Biometrical J 41:261–277

13. Bauer P, Kohne K (1994) Evaluationof experiments with adaptive interimanalyses. Biometrics 50:1029–1034

14. Reinhart K, Brunkhorst FM, BoneHG et al (2006) Diagnosis and Ther-apy of Sepsis – Guidelines of the Ger-man Sepsis Society. Internist 47:356–373

15. Van den Berghe G, Wouters P, WeekersF et al (2001) Intensive insulin therapyin the critically ill patients. N Engl JMed 345:1359–1367

16. Van den Berghe G, Wilmer A, Her-mans G et al (2006) Intensive insulintherapy in the medical ICU. N Engl JMed 354:449–461

17. Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouil-lon R et al (2003) Outcome benefit ofintensive insulin therapy in the criti-cally ill: Insulin dose versus glycemiccontrol. Crit Care Med 31:359–366

18. Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ(2008) Benefits and Risks of TightGlucose Control in Critically IllAdults – A Meta-analysis. JAMA. 300:933–944

19. Schortgen F, Lacherade JC, Bruneel F,et al (2001) Effects of hydroxyethyl-starch and gelatin on renal functionin severe sepsis: a multicentre rando-mised study. Lancet 357:911–916

20. Boldt J, Muller M, Mentges D, Paps-dorf M et al (1998) Volume therapyin the critically ill: is there a differ-ence? Intensive Care Med 24:28–36

21. http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluven122007mem.htm