Dr. Steffen P. Luntz Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg

Dr. Steffen P. LuntzKoordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS)

Heidelberg

Planung und Organisation Klinischer Studien

SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008

Deutsches Ärzteblatt 2002;99:B2010


Medizinprodukte

• Immer sicher?

• Alles bekannt?

Dtsch Arztebl 2008; 105(12): A-617

Dtsch Arztebl 2008; 105(30): A-1592


Klinische StudienZiel:• Anerkennung neuer Therapieoptionen

– Sicherheit, Wirksamkeit Erstattungsfähigkeit

Voraussetzung:• gute, aussagekräftige klinische Studien

– hohe Relevanz– valide Daten– (inter-)nationale Akzeptanz


Evidence-Level der TherapienLevel Therapy/Prevention, Aetiology/Harm

1a Systematic Review (with homogeneity) of RCTs

1b Individual RCT (with narrow Confidence Interval)

1c All or none

2a Systematic review (with homogeneity) of cohort studies

2b Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up)

2c „Outcomes“ Research; Ecological studies

3a Systematic review (with homogeneity) of case-control studies

3b Individual Case-Control-Study

4 Case –series (and poor quality cohort and case-control studies

5 Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology,

bench research or „first principles“

http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp


Evidence-Level der TherapienLevel Therapy/Prevention, Aetiology/Harm

1a Systematic Review (with homogeneity) of RCTs

1b Individual RCT (with narrow Confidence Interval)

1c All or none

2a Systematic review (with homogeneity) of cohort studies

2b Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up)

2c „Outcomes“ Research; Ecological studies

3a Systematic review (with homogeneity) of case-control studies

3b Individual Case-Control-Study

4 Case –series (and poor quality cohort and case-control studies

5 Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology,

bench research or „first principles“

http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp

Evidencebased

Eminencebased


Ethik & Recht

Ethische Grundsätze(z.B. Deklaration von Helsinki)

Gesetze & Verordnungen Richt- & Leitlinien

AMG/MPG EU-GCP ICH-GCP

Grundsätze zur ordnungs-gemäßen Durchführung ...

Berufsordnung der Ärzte

FMPR 25.09.2008

Qualitätssicherung

Norm DIN EN ISO 14155

Anleitungen zur Durchführung von klinischen Studien mit

Medizinprodukten am Menschen

Teil 1: Allgemeine Anforderungen

Teil 2: Klinische Prüfpläne

weitgehende Übereinstimmung mit ICH-GCP Guideline


Grundprinzipien

• Strukturgleichheit der zu vergleichenden Gruppen• Beobachtungsgleichheit

– Alter, Geschlecht, Rahmenbedingungen

• Behandlungsgleichheit• Ausreichende Wiederholung• Verallgemeinerungsfähigkeit der Ergebnisse


Königsdisziplin

• Prospektiv• Kontrolliert

• Randomisiert

• Doppelblind


Prüfplan/ Studienprotokoll

Detailierte Beschreibung von

• Zielsetzung, Methodik, Parametern, Statistik und Organisation einer klinischen Prüfung

• Grundvoraussetzung dafür, dass die Studie– einheitlich

– systematisch

– für andere reproduzierbar durchgeführt werden kann.

nur so vergleichbare und auswertbare Ergebnisse möglich

• Basis für Bewertung, Genehmigung, Monitoring und Auditing

nach DIN EN ISO 14155


Studienorganisation: Zeitbedarf

Teamzusammenstellung (Sponsor, CRO), Protokollerstellung, CRF-

Design u. -Druck, Datenbankprogrammierung,

Prüfarztrekrutierung u. Zentrumsbeurteilung/

Vorscreening, Investigator Meetings

Studientreffen, Patienten-Screening u. Visits,

Datenerhebung/- übertragung, On-site Monitoring, Query-

Generierung/ -Beantwortung, Close-out visits

Arb

eits

aufw

and

Biometrische Analyse, Tabellen/ Grafiken/

Listings, Abschlussbericht,

Meldung des Studienendes an EK/ Regierungspräsidium

Planung/ Vorbereitung

Initiierung Durchführung Auswertung/ Studienende

Vorlage/ Anzeige bei EK und Behörden, Initiierung/

Training der Prüfzentren, DB-Pilotphase


Zeitplan

Studie zum Zahnersatz (MPG):

• Idee: Juni 1999

• Prüfplan: 28.3.2000

• Sponsor: März 2000

• Ethikkommission: 06.9.2000

• Amendment: 28.2.2001

• Erster Patient: 21.5.2001

• Ende Rekrutierung: 21.5.2004


Kontroll- / VergleichstherapieStudientherapie

– zu untersuchendes, inovatives (?) Therapiekonzept

Plazebo– als Vergleichstherapie, wohl wissend, dass das

Plazebo selbst weitestgehend „wirkungslos“ ist

Standardtherapie– die alternative Gabe einer Standardtherapie ist dann

als Vergleichstherapie zu wählen, wenn eine solche Therapie allgemein auch als Standard akzeptiert ist


Parallelgruppen-Design

Randomisierung

Behandlung A

Behandlung B

Jeder Patient erhält nur eine Behandlung

die Behandlungen werden in separaten Gruppen (Stichproben) untersucht

Gr I

Gr II

Bsp. Stent: beschichtet versus unbeschichtet


Cross over DesignJeder Patient erhält in randomisierter Abfolge

jede Behandlung

alle Behandlungen werden in der gleichen Stichprobe untersucht

Random

Behandlung B

Behandlung A

Wash out

B

A

Periode I Periode II Periode III

Behandlung A

Behandlung B

Wash out

Gr I

Gr II

Bsp. Schrittmacher: alternierend 2 Programmierungen


Klinischer Endpunkt

Was?Wann?Wie?Wer?

Relevanz?

Überlegenheit?


Eine gute Zielgröße ist ...

• reliabel: gleiches Ergebnis trotz verschiedener Untersucher und Wiederholungen

• valide: kein systematischer Fehler

• relevant:

Änderung der Zielgröße bedeutet eine bedeutsame Verbesserung/ Verschlechterung der Krankheit


Abwägungen

Lebensqualität ... Blutwerte

relevant

reliabel

Tumorremission ... Überlebenszeit

Knochendichte ... Fraktur

schnell erhoben

relevant

Messwert

Ereignis


Cave Surrogatparameter

Beispiel CAST-Studie: • Encainid und Flecainid reduzierten ventrikuläre

Arrythmien,

aber • 56 von 730 Patienten in Behandlungsgruppe

starben,

versus

22 von 725 in PlacebogruppeN Engl J Med. 1989 Aug 10;321(6):406-12


Ablaufplan

Eingangskriterien erfüllt?1. Alter ≥65 Jahre2. Distale, geschlossene Radiusfraktur 23C1/2/33. Möglichkeit der operativen und nicht-operativen

Behandlung4. Kein Anhalt für Demenz (MMST >25 Punkte)5. Einwilligung zur Studienteilnahme

Plattenosteosynthese Reposition und Gipsverband

R

V1 Basisdokumentation

Ggf.: Überweisung von der Praxis in die Klinik

V2 ProzedurendokumentationKomplikationen

V3 1. Tag nach InterventionRepositionsergebnis +

Komplikationen

V4 2 Wo. nach InterventionRepositionsergebnis +

Komplikationen→ Revisionsbedarf?

V5 3 Mon. nach InterventionKomplikationen +QoL + Funktion

V6 1 Jahr nach InterventionKonfirmatorische Analyse (ITT)

QoL + FunktionSelbständigkeit

V2 ProzedurendokumentationKomplikationen

V3 1. Tag nach InterventionRepositionsergebnis +

Komplikationen

V4 2 Wo. nach InterventionRepositionsergebnis +

Komplikationen→ Revisionsbedarf?

V5 3 Mon. nach InterventionKomplikationen +QoL + Funktion

V6 1 Jahr nach InterventionKonfirmatorische Analyse (ITT)

QoL + FunktionSelbständigkeit

Bsp. ORCHID Studie:UA-#: Gips versus OP


VisitenplanDokumentation Baseline Prozedur Tag 1 2

Wochen3

Monate1 Jahr

V1 V2 V3 V4 V5 V6

Anamnese X

Körperliche Untersuchung X X X X X

Radiologische Diagnostik X X1) X X

MMST X X

Komplikationen X X X X X

Short Form 36 (SF-36) X X2) X3)

Euro-QoL (EQ-5D) X X X

DASH X X X

Änderungen in den Lebensbedingungen (z.B. Pflegeheim-Aufnahme)

X


Sicherheit

Aktivitäten zur Entdeckung,Beurteilung, sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung

von potentiellen Gefahren durch das Prüfprodukt

Ziel:Verbesserung der Sicherheit durch

Erfassen, Analysieren und Abwehren von Risiken


Verantwortlichkeiten Prüfzentrum

• Detailkenntnis des Protokolls

– incl. aller Unterlagen

• Verfügbarkeit Personal bzw. Ressourcen

– interne Aufgabenzuteilung (Arzt, Study Nurse etc.)

– Organisation von Zeit, Raum, Logistik

• Einhaltung des Studienablaufs

– Information aller Schnittstellen

– zeitnahe Dokumentation (Patientenakte und CRF)

• laufendes Screening der Patienten


Rekrutierungszahlen

DISPACT Trial


RekrutierungszahlenRekrutierung der DISPACT-Studie (06/2008)

Gesamt: 267

Aktive Zentren

124

24

3 71 6 3

96

2 2

189

1

169 14

36

4Ra

nd

om

isie

rte

Pa

tien

ten

0102030405060708090

100


Qualitätssicherung

vorResektion

nachResektion

Skalpell

Stapler

DISPACT Trial

FMPR 25.09.2008

Besondere Schwierigkeiten

• Mitführen einer Kontrollgruppe schwierig

• Plazebo-Kontrollen häufig nicht vertretbar

• Verblindung kaum möglich

• häufig sehr langwierig

• hohe Patientenzahl für kleine Therapie-Effekte

• lange Nachbeobachtung

• Meldungen auch der beinahe Vorkommnisse, Gefährdung Dritter etc.

FMPR 25.09.2008

Zusammenfassung

Projektidee, Synopse

StudienplanungPrüfplan, Medikament,

Biometrie, Behörden

KlinischeDurchführung

mono- odermultizentrisch

CRF, DM, Logistik

Projekt-Management, Finanz-Management

QS, Monitoring

Zentral-, Referenzlabor, Probenlogistik

SAE-Meldung

Auswertung,Bericht, Archivierung

Aud

its, I

nspe

ktio

nen

Definitionsphase:

Planungsphase:

Realisierungsphase:

Abschlussphase:

Studienmaterial

FMPR 25.09.2008

KKS - Fakultärer Auftrag

• Unterstützung aller Aspekte klinischer Forschung– Tragfähige, qualitätsgesicherte Studienprojekte

• Optionales Dienstleistungsangebot– Fakultätsintern und -extern

• Unabhängigkeit von Instituten und Kliniken – keine eigene akademische Profilierung

FMPR 25.09.2008

Pädiatrie-Modul(gemeinsam mit Universitätskinderklinik)

Administration/ Finanzen/ PR

KKS Heidelberg

Wissenschaftl./methodischer

Studiensupport

IT

QA/Auditing

DM

Biometrie

Personal

Studien-assistenzMonitoring

Studienzentrum der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (SDGC) (gemeinsam mit

Chirurgischer Universitätsklinik)

Fort-bildung

Pharmako- vigilanz

FMPR 25.09.2008

KKS Heidelberg

Voßstr. 2/ Gebäude 4410

69115 Heidelberg

Tel.: 06221 / 56-34502

Fax: 06221 / 56-1331

www.kks-hd.de

Kontakt

Documents

Dr. Steffen P. Luntz Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg