DRAFT Revision of Annex 1 Manufacture of Sterile …€¦ · für die Herstellung ... • Technische Beobachtungen in kritischen Räumen z.B. über Fenster ... OERRG_PFU_Annex 1 Herstellung

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329.06.2018 Peter Furtner| CLS Ingenieur GmbH 3

Peter FURTNERCLS Ingenieur GmbH

T : +43 (2236) 320 218M : +43 (664) 43 16 821

E : [email protected]

DRAFTRevision of Annex 1

"Manufacture of Sterile Medicinal Products“

im Fokusder Reinraumtechnik

29.06.2018 6Peter Furtner | CLS Ingenieur GmbH

Dipl.‐Ing. Peter FURTNER (ZT)Geschäftsführender Gesellschafter | CLS Ingenieur GmbH

AusbildungBefugnisse

• staatlich beeideter und befugter IngenieurkonsulentWiW/Maschinenbau(r)

• Ingenieurbüro Maschinenbau• geprüfter Auditor (1st, 2nd Party)• Validierungsbeauftragter• VEXAT• Sicherheitsvertrauensperson• nationale und internationale Schulungen für Pharma- und

Reinraumtechnik• TU-Wien Studium Maschinenbau (Industrial Engineering)• HTL Maschinenbau

Mitglied-schaft(Auswahl)

o International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE)o Arbeitsgemeinschaft für Simulation (ASIM)o Parenteral Drug Association (PDA)o Österreichische Reinraumgesellschaft (ÖRRG)o Österreichische Gesellschaft für Sterilgutversorgung (ÖGSV)o Verein Interessengemeinschaft Pharmabau 3000 e.V.

20+ Jahre nationale und internationale Erfahrung in „GMP“6

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EINFÜHRUNG & GRUNDBEGRIFFEDRAFT Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products

Gesetzliche Grundlage

EU‐GMP Leitfaden

Teil I

Grundlegende Anforderungen

für die Herstellung von Arzneimittel

Teil II

Grundlegende Anforderungen für Wirkstoffe zur Verwendung als Ausgangsstoffe

(API)

Teil III

Site Master File und

ICH‐Richtlinien

Teil IV

ATMP & TissueEngineering

Anhänge

Konkrete Forderungen zu

Themenbereichen

Draft revision of Annex 1


Umsetzung der europäischen Richtlinien

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Übersicht Anhänge (Annex)

(1) Herstellung von sterilen Arzneimitteln(2) Herstellung von biologischen Arzneimitteln für Humanarzneimittel(3) Herstellung von Radiopharmaka(4) Herstellung von Tierarzneimitteln, ausgenommen immunologische Tierarzneimittel(5) Herstellung von immunologischen Tierarzneimitteln(6) Herstellung von medizinischen Gasen(7) Herstellung von pflanzlichen Arzneimitteln(8) Probenahme von Ausgangsstoffen und Verpackungsmaterial(9) Herstellung von Flüssigkeiten, Cremes und Salben(10) Herstellung von Aerosolpräparaten in Sprühflaschen mit Dosierungsvorrichtung zur Inhalation(11) Computergestützte Systeme(12) Einsatz von ionisierender Strahlung in der Herstellung von Arzneimitteln(13) Herstellung von Prüfpräparaten(14) Herstellung von Erzeugnissen aus menschlichem Blut oder Blutplasma(15) Qualifizierung und Validierung (seit 1. Oktober 2015)(16) Zertifizierung durch eine sachkundige Person und Chargenfreigabe(17) Parametrische Freigabe(18) als EU GMP Leitfaden Teil 2 ‐ Gute Herstellungspraxis für Wirkstoffe (19) Referenz‐ und Rückstellmuster(20) Qualitätsrisikomanagement in EU GMP Leitfaden Teil 3 Q9 übergeführt

Inhalt EU‐GMP‐Leitfaden

Annex 1 2008 vs. Annex 1 2018


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Übersicht | Änderungen Umfang Annex 1‐2017



• 2017 insgesamt 269 Artikel ‐ 2008 nur 127 Artikel

• >100 neue Artikel

• 14 Artikel von 2008 gestrichen

• Aktualisierung von 70 Artikel mit großen Auswirkungen

• Ca. 40 Artikel unverändert

Neufassung


ÄNDERUNGEN & NEUERSCHEINUNGEN

Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products

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Scope

• Erweiterung der Anwendungsgebiete des Annex 1

• Herstellung steriler Arzneimittel deckt ein breites Spektrum ab Verschiedene Produkttypen, z.B. aktive Substanzen, fertige

Darreichungsformen

Verschiedene Verpackungsgrößen

Verschiedene Prozesse

Primäre Verpackungsmaterialien

Unterschiedliche Technologien wie z.B. Biotechnologie

• Verwendung des Qualitätsrisikomanagements (QRM) Verhinderung der Verunreinigung des Endproduktes durch

mikrobielle, partikuläre Belastung oder eine Kontamination durch Pyrogene



Principle

Für die Herstellung steriler Produkte gelten besondere Anforderungen, um das Risiko einer Kontamination mit Mikroorganismen, Partikeln und Pyrogenen möglichst gering zu halten.

a. Qualifizierung & Validierung der Ausrüstungsgegenstände und Prozesse gemäß Annex 11 & Annex 15 (aktueller Stand der Technik)

b. Eignung und Schulung des Personals mit speziellem Verständnis für den Produktschutz über den gesamten Herstellungsprozess

c. Prozesse und Monitoring für die Herstellung steriler Produkte müssen von Personal mit geeigneten verfahrenstechnischen und mikrobiologischen Kenntnissen entworfen, in Betrieb genommen, qualifiziert und überwacht werden



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Principle

• Anwendung der Prinzipien des QRM auf allen Ebenen Prozesse, Ausrüstung, Einrichtungen, Produktion

• Qualitätsrisikomanagement Identifizierung, wissenschaftliche Bewertung und Kontrolle

potenzieller Qualitätsrisiken

• Risikobewertungen NUR um alternative Ansätze zu den im Annex 1 genannten Methoden

zu rechtfertigen

Alternative Ansätze müssen die Anforderungen des Annex 1 erfüllen oder übertreffen

• Qualitätssicherung

Herstellung mit validierten Herstellungs‐ und Kontrollmethoden

Kontaminationskontrollstrategie




PERSONAL & REINRAUM


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Personal

• Reinraum A / B : • spezielle Schulung und Bekleidungsverfahren für aseptische Praktiken

• Regelmäßige Überprüfung und Bewertung mind. 1x Jährlich

• Kittelprüfung, aseptischer Prozesssimulationstest (APS)

• Personalüberwachung

Mikrobielle Überwachung des Personals(Prüfung der aseptischen Arbeitsweise)

Systeme zum Erkennen von Fehlverhalten von Personal und ggf. Disqualifikation, Umschulung etc.

Besondere Überwachung und Schulung von externen Personal (Wartungs‐ oder Reparaturarbeiten), Aufzeichnung über PQS

Quality Oversight



Räumlichkeiten, Ausrüstung

• Beschreibung der speziellen Anforderungen an die Räumlichkeiten

• Reinraumklassifizierung nach den 4 Klassen A,B,C,D

• Potentiell zusätzliche Anforderungen für die Reinraumklassifizierung in kritischen Bereichen (über ISO‐Anforderungen hinaus)

• Potentielle Absicht HEPA/ULPA‐Filter für Reinräume

• Autorisierte Belegungsliste für Material in Schleusen

• Technische Beobachtungen in kritischen Räumen z.B. über Fenster oder Kameras

• Raumreinigungsvalidierung



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KLASSIFIZIERUNG & QUALIFIZIERUNG


Klassifizierung der Reinräume und Reinluftanlagen

• Unterscheidung in die Themen• (Initiale‐)Klassifizierung im Rahmen der Qualifizierung

• Reinraum‐Monitoring

• Klassifizierung• Bei der Klassifizierung handelt es sich um eine Methode zur

Bestimmung der Reinheit der Luft gemäß den Spezifikationen für Reinraum‐ oder Reinraumgeräte durch Messung der Luftpartikelkonzentration. Die Klassifizierung ist Teil der Qualifizierung eines Reinen Bereiches.



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• Klassifizierung der Reinräume und Reinluftanlagen• Gemäß EN ISO 14644

• Qualifizierung • Gemäß Annex 1, Annex 15 & EN ISO 14644

• Klassifizierung ist Teil der Qualifizierung

• Monitoring• Gemäß Annex 1




• Klassifizierung der Reinräume und Reinluftanlagen• Gemäß EN ISO 14644

• Messung der luftgetragenen Partikel > 0,5 μm

• Keine Vorgaben für 5 μm Partikel

• Durchführung der Messung im Ruhezustand & im Betrieb(at rest & in operation)



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Anforderungen der Partikelreinheit der Luft :

ISO Klasse N (ISO Klasse 1 bis 9)

Höchstwert der zulässigen Konzentration einer betrachteten Partikelgröße [Partikel je m3 Luft].

Reinheitsklassifizierung nach ISO 14644‐1:2015

N ≥0,1 µm ≥0,2 µm ≥0,3 µm ≥0,5 µm ≥1,0 µm ≥5,0 µm

ISO Klasse 1 10 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

ISO Klasse 2 100 24 10 ‐ ‐ ‐

ISO Klasse 3 1.000 237 102 35 ‐ ‐

ISO Klasse 4 10.000 2.370 1.020 352 83 ‐

ISO Klasse 5 100.000 23.700 10.200 3.520 832 ‐

ISO Klasse 6 1.000.000 237.000 102.000 35.200 8.320 293

ISO Klasse 7 ‐ ‐ ‐ 352.000 83.200 2.930

ISO Klasse 8 ‐ ‐ ‐ 3.520.000 832.000 29.300

ISO Klasse 9 ‐ ‐ ‐ 35.200.000 8.320.000 293.000




Annex 1 | 2017

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Annex 1 | 2008

Mikrobiologische Grenzwerte



Annex 1 ‐ 2017

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Annex 1 ‐ 2017




Annex 1 ‐ 2008

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UMGEBUNGS‐ & PRODUKTMONITORING


Umgebungs‐ und Produktmonitoring

Umgebungs‐monitoring

•Partikel

•Mikrobiologie

Personal‐monitoring

•Mikrobiologie

Aseptisches Prozess‐monitoring

•Mikrobiologie



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Annex 1 – 2017

Grenzwerte luftgetragene Partikel






RHK A

• > 1ft³/min (28,3l/min)

• Alarm bei Überschreitung: Warngrenze

• Zeitpunkt:“full duration of critical processing, incl. equipment assembly”

RHK B

• Zeitpunkt wie RHKA

• Reduzierte Frequenz

• Frequenz & Volumen QRM‐basiert (Abweichungen des Systems erfassen)

• Alarm bei Überschreitung: Warngrenze

RHK C/D

• Trendanalyse auf QRM Basis möglich (in Operation)

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Annex 1 – 2017

Mikrobiologische Grenzwerte – Monitoring




• Monitoring des Personals• Periodisch während Prozess

• Nach kritischen Interventionen

• Verlassen RHK A/B Bereich



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SCHLEUSENDRAFT Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products

Schleusen

Personalschleusen

• Geeigneter Reinheitsgrad, Belüftung mit angemessener Wirksamkeit

• Letzte Zone des Umkleideraums im Ruhezustand muss dieselbe Reinheitsklasse aufweisen wie der anschließende (reinere) Bereich

• Kaskadenprinzip bei Schleusen D‐C‐B

• aktive Belüftung



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Schleusen

Materialschleusen

• Durchlassöffnungen nur mit aktiv gefilterter Luft

• Luftschleusen, die in A & B‐ Bereiche führen Nur Material & Ausrüstung, die in die „Qualification list“

aufgenommen wurden

• Beim Transfer von B nach A‐Bereich müssen A‐Bedingungen aufrecht erhalten werden nur Materialien gemäß einer autorisierten Listen einschleusen, alles

andere soll Ausnahme darstellen

„Unapproved items“: Riskobewertung/‐minimierungsstrategie gemäß CCS und Sanitisierungs‐ & Monitoring Regime „approved by QA“)

• Transfer von „clean not classified (CNC)“ nach RRK C, sowie die Reinigung und Desinfektion erfolgt QRM‐basiert



Schleusen

• Separate Schleusen zum Betreten & Verlassen „allgemein wünschenswert“

• Gegenseitige Türverriegelung nach RRK A/B Mind. visueller und/oder akustischer Alarm nach RRK C/D

ggf. Zeitverzögerung bei „interlocked doors“

• Schiebetüren zulässig

• Handwaschbecken nur in 1. Schleusen‐Stufe

• 2‐Kammer‐Schleuse zulässig Überbrückt 2 Reinraumklassen



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PRODUKTION & SPEZIFISCHETECHNOLOGIEN

DRAFT Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products

Produktion & spezifische Technologien

• Terminally sterilized Products

• Aseptic Preparation

• Finishing of sterile Products

• SterilizationPrinciples

Sterilization by Heat ‐ Generals

• Moist Heat Sterilization

• Dry Heat Sterilization

Sterilization by Radiation

Sterilization with Ethylenoxide

• Sterile Filtration

• Form Fill Seal & Blow Fill Seal

• Lyophilization

• Closed Systems

• Single Use Systems



DetailliertDetailliert

Detailliert

Detailliert Detailliert

DetailliertNEU

NEU

NEU

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ZUSAMMENFASSUNG & AUSBLICKDRAFT Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products

FAZIT | Ein großer Schritt in die richtige Richtung?

Keine Überarbeitung sondern Neufassung

QRM erhält umfassend Einzug

Vorgaben werden tw. deutlich verschärft bzw. präzisiert

Einzug moderner Technologien

Entfall der 5µm Partikel bei Klassifizierung

Einige Uneindeutigkeiten bestehen weiterhin

• Harmonisierung mit FDA Aseptic Guide?• Bördelprozess

• Terminale Sterilisation

• Quality Oversight on site (Mediafill)


Kommentierungsphase abgeschlossen per 20.03.18

Unterschiede bestehen weiterhin!

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Kontakt | CLS Ingenieur GmbH

DI Peter FURTNERGeschäftsführung

CLS Ingenieur GmbHRathausviertel 42353 Guntramsdorf

T: +43 (2236) 320 218M: +43 (664) 43 16 821F: +43 (2236) 320 218 15E: [email protected]

www.cls.co.atwww.cleanroom.at

CLS │ Um Fachwissen voraus.

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