Ein halbsynthetisches Opioid - chemie.tu-darmstadt.de · Ihr Ziel: Codein-Derivate synthetisieren, um dadurch die Strukturaufklärung zu erleichtern -> keine NMR-Spektroskopie Säureempfindlichkeit

03.07.2008 | Hydrocon DaMocles Präsentation | Kaltschnee, Krähling, Mlynek | 1

Hydrocodon

Ein halbsynthetisches Opioid


Hydrocodon...

� ... ein halbsynthetisches Opioid

� ... erhält man aus Codein oder Thebain

� ... wird als Schmerzmittel und Antitussivum (Hustenmittel) eingesetzt

� ... ist stärker schmerzstillend als Codein, birgt aber ein größeres Suchtpotential


Struktur

� Drei verbundene Ringe analog zu den Opiaten (z.B. Morphin, Codein)

� Vier stereogene Zentren - 3 x R und 1 x S konfiguriert


Codein -> Hydrocodon

� Tauscht man zwei funktionelle Gruppen des Codeins, erhält man Hydrocodon

1. Hydrierung der Doppelbindung

2. Hydroxygruppe an Pos. 6 wird zur Carbonylgruppe


Struktur in 3D


Eigenschaften

� Erscheinungsformen:

� Weiße Kristalle oder

� Pulverförmig

� Hydrocodon ist geruchlos

� Als Medikament:

� Tabletten

� Sirup

Bildquellen:

http://www.theumr.com/node/244

http://www.hydrocodone-information.com


Eigenschaften

IUPAC Name: (5R,9R,13S,14R)-3- Methoxy-17-

methyl-4,5- epoxymorphinan-6-on

CAS No.: 125-29-1

Molekulargewicht: 299,37 g/mol

Summenformel: C18H21NO3

Schmelzpunkt: 198 °C (Reinstoff)

185-186 °C (Hydrochlorid)

118-128 °C (Bitartrat)

Löslichkeit Unlöslich in Wasser; löslich in Alkohol

und verd. Säuren

LD50 85,7 mg/kg (Maus, s.c.)


Synthese

� Prinzipiell sind viele Synthesewege möglich

� Als Ausgangsmaterial dienen dabei die natürlich vorkommenden Opiate

� Gute Ausgangsmaterialien sind Codein und Thebain

Codein Thebain


Mannich & Löwenheim

� Die erste Synthese gelang dem dt. Chemiker Mannich und seiner Mitarbeiterin Helene Löwenheim 1920 ausgehend vom Codein

� Ihr Ziel: Codein-Derivate synthetisieren, um dadurch die Strukturaufklärung zu erleichtern -> keine NMR-Spektroskopie

� Säureempfindlichkeit und Hydroxy-Shift von Pos. 6 nach 8 -> Problem bei den üblichen Abbaureaktionen...

� Sie nannten ihr hydriertes und oxidiertes Produkt „Dihydrokodeinon“


Moderne Synthese

� Synthese ausgehend vom Codein:

1. Hydrierung bei Raumtemperatur in zwei bis drei Stunden

2. Oxidation der Hydroxygruppe z.B. mit Kalium-tert-Butanolat und Benzophenon in Benzen

3. Abschließende Extraktion

4. 99% Ausbeute

� Nach Black, Forsee und Probst


Moderne Synthese

� Synthese ausgehend von Thebain:

1. Kat. Hydrierung von Thebain

2. Hydrolyse des erhaltenen Enolethers ergibt Hydrocodon

3. Isolieren des Produkts per Säulenchromatographie

4. 82% Ausbeute

� Nach Leisch, Carroll, Hudlicky und Cox


Einsatz als Medikament

� Es sind viele verschiedene Präparate mit dem Wirkstoff Hydrocodon erhältlich

� Viele sind Kombi-Präparate

� z.B. mit Paracetamol (Acetaminophen), Asperin® oder Ibuprofen

� Die Wirksamkeit der Präparate wird so erhöht (Synergie-Effekt)

� Hydrocodon-Präparate werden als Husten- und Schmerzmittel verwendet (Tabletten, Sirup)

� Hydrocodon fällt in Deutschland unter das Betäubungsmittelgesetz


Probleme

� Hydrocodon wirkt analog zu anderen Opioiden schmerzlindernd, indem es an spezifische Rezeptoren z.B. im zentralen Nervensystem bindet

� Hydrocodon birgt daher aber auch eine hohe Suchtgefahr

� In Kombination mit Acetaminophen ist dessen Hepatotoxizität bei größeren Dosen zu beachten (Einschränkung der max. tägl. Dosis)


Missbrauch

� Der Missbrauch von Schmerzmitteln hat in den letzten 10 Jahren z.B. in den USA stark zugenommen

� Häufig: Hydrocodon (Vicodin®) und Oxycodon (OxyContin®) und ähnliche Präparate

� Grund: leichte Zugänglichkeit, trotz Rezeptpflicht (Apotheken, Internet)

� Auch Jugendliche sind betroffen, sie wissen oftmals jedoch nicht, womit sie es genau zu tun haben


Fragen...?

... Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

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