24 CH. GRUNDMANN und G.. OTTMANN Bd. 605

I-Benzyl-2-methyl-l.2.3.4.5.6.7.8-ortahydroisochinolin (XV). 0.87g der Verbindung V l l l werden in 17ccm Eisessig gelost und rnit 0.84g Pd/BaS04-Katalysator unter Zusatz von 0.9ccm 85-proz. Schwefelsaure 40 Stdn. bei 95 -98' hydriert. Die schwach gelbe Losung wird vom Katalysator abfiltriert, rnit etwas mehr NazCO3, als zur Neutralisation der Schwefel- saure erforderlich ist, versetzt und i. Vak. weitgehend eingeengt. Durch EingieDen der Losung in iiberschiiss. 2 n NaOH unter Kiihlung setzt man die basischen Reaktionsprodukte in Frei- heit und isoliert diese durch Ausathern und Abdampfen des Losungsmittels. Den Ruck- stand von 0.77g lbst man in Athanol und versetzt mit athanol. Pikrinsaure-Losung bis zur schwach sauren Reaktion. Zunachst fallt sehr schnell das Pikrat von IX (Schmp. 206"); Ausbeute 66% d.Theorie. Aus der Mutterlauge kristallisiert langsam das Pikrar yon XV: Schmp. 134' (aus Athano]); Ausbeute 22% d.Theorie. Aus dem Pikrat wird auf dem Wege iiber die freie Base das Jodmethylat dargestellt: Schmp. I77 - 178" (aus MethanollEssigester). Die beiden Derivate werden mit den entsprechenden authent. Verbindungen*915) durch den Misch-Schmp. identifiziert.

EIN NEUER SYNTHETISCHER WEG IN DIE TROPAN-REIHE

von CHRISTOPH GRUNDMANN und GERHARD OTTMANN * Herrn PtwJ Dr. Adolf Winduus zum 80. Ceburtstage gewidmet

Aus dem Laboratorium der Ohio State University Research Foundation, Columbus, Ohio

Eingegangen am 27. September 1956

Durch Anlagerung von Arnmoniak und primaren aliphatischen Arninen an die isomeren Cycloheptatrien-carbonsauren werden Tropanderivate erhalten; mit Methylamin ist das rocern. Anhydroekgonin in guter Ausbeute zuganglich. Diese Reaktion stellt eine neue Totalsynthese der Tropa-Alkaloide dar, ausgehend

von Benzol, Diazoessigester und Methylamin.

Vor einiger Zeit haben wir uber eine verbesserte Darstellungsweise der isomeren Cycloheptatrien-carbonsauren (11) nach der BucHNERschen Reaktion, ausgehend von Benzol und Diazoessigester, berichtet 1).

1 II

15) R.GREWE, A.MONDON und E.NOLTE, Liebigs Ann. Chem. 564, 185 (1949). * ) Die vorliegende Arbeit wurde unter Project 116B der OHIO STATE UNIVERSITY RESEARCH

FOUNDATION mit Unterstiitzung der OLIN MATHIESON CHEMICAL CORPORATION, New York, N.Y., durchgefiihrt.

1) Ch.GRUNDMAN und G.OTTMANN, Liebigs Ann. Chem. 582, 163 (1953).

1957 Ein neuer synthetischer Weg in die Tropan-Reihe 25

Die von der klassischen Strukturlehre geforderten vier Isomeren sind seit langem samtlich bekannt und von ihren Entdeckern als a-, p-, y- und 6-Saure bezeichnet worden2.3). Drei dieser Isomeren (a.p,y) entstehen aus dem Norcaradien-carbonsaureester (I) durch thermische Um- lagerung bzw. unter der Einwirkung von verd. oder konz. Alkali. Das vierte mogliche Isomere, die 6-Cycloheptatrien-carbonshre, ist auf einem vollig anderen Wege, namlich durch Abbau des Cocains, zuerst von A. EINHORN erhalten worden. Aus Cocain (111) entsteht durch Ver- seifung bekanntlich Ekgonin (IV), daraus durch Wasserabspaltung Anhydroekgonin (V , Ekgonidin), dessen Jodmethylat (VI), einem anomalen Hofmannschen Abbau unterliegend, schon bei ganz vorsichtiger Behandlung mit Alkali die Stickstoffbrucke unter Ausbildungvon zwei weiteren Doppelbin- dungen abspaltet und dabei in die 6-Cycloheptatriencar- bonsaure (VIII) iibergeht. Diese Saure hat in der Kon- stitutionsermittlung der Tro- pa-Alkaloide eine bedeuten- de Rolle gespielt. Von ihrem Entdecker war sie ursprung- lich als Methylendihydro- benzoesaure (IX) formuliert worden; die Erkenntnis ihrer wahrenNaturals einescyclo- heptan-Derivats ist eine der wesentlichsten friihen Lei- stungen R.WILLSTATTERS auf diesem Gebiet gewesen 3).

In Bezug auf die Lage der Doppelbindungen haben wir die Struktur der 8-Saure so- wie der anderen drei Isome- ren auf Grund experimentel- ler Befunde und der zwischen den vier Sauren bestehenden Umwandlungsmoglich keiten einer Revision unterziehen mussen, die dazu gefuhrt hat, fur die vier Sauren die Formeln VIII, X, XI undXII vorzuschlagen 1).

111

J v1

f VII

1 WH-W

COOH ~ COOR coon IV

/

OH XI1

y-Saure

I X 0 H COOH

/ V R=H h Vlll

2) E.BUCHNER und Th. CURTIUS, Ber. dtsch. chem. Ges. 18, 2377 (1885); E.BUCHNER, Ber. dtsch. chem. Ges. 30, 632 (1897); E. BUCHNER und F-LINGG, Ber. dtsch. chem. Ges. 31, 2247 (1898); W.BRAREN und E. BUCHNER, Ber. dtsch. chem. Ges. 34, 982 (1901).

3) A.EINHORN und Y.TAHARA, Ber. dtsch. chem. Ges. 26, 324 (1893); A,EINHORN und R.WILLSTATTER, Ber. dtsch. chem. Ges. 27, 2823 (1894); Liebigs Ann. Chem. 280, 96 (1894); R.WILLSTATTER, Ber. dtsch. chem. Ges. 31, 1534 (1898).

26 CH. GRUNDMANN und G. OTTMANN Bd. 605

Die auffallige Leichtigkeit, mit welcher die 8-Saure beim Hofmannschen Abbau unter milden Bedingungen die Stickstoffbrucke beidseitig abspaltet, - die als Zwi- schenstufe zu erwartende Dimethylamino-cycloheptadien-carbonsaure (VII) ist nicht fal3bar. - hat uns dazu angeregt, zu versuchen, ob nicht umgekehrt auch die Anlage- rung von Aminen an das ungesattigte System der Cycloheptatrien-carbonsauren er- reichbar ist, womoglich unter Ausbildung eines bicyclischen Heteroringsystems, von dem eventuell interessante pharmakologische Eigenschaften zu erwarten waren. Fur solche Versuche ist allerdings - ganz abgesehen von ihrer schlechten Zuganglichkeit - die 8-Saure kaum geeignet, da sie schon bei sehr milder Einwirkung von Alkalien in die isomere P-Saure ubergehts.

Wir haben deshalb unsere Versuche mit der B-Cycloheptatrien-carbonsaure (X) be- gonnen. Anilin wirkt auf X auch bei langerem Erhitzen auf 175" nicht im gewiinschten Sinne ein; neben Harzen wurde nur unverandertes Ausgangsmaterial erhalten. Mit Methylamin in waDriger oder alkoholischer Losung im Autoklaven bei etwa 120- 130" reagiert die p-Saure jedoch uberraschend glatt unter Bildung einer einfach ungesattig- ten, tertiaren Aminosaure, die in Form ihres Wthylesters in 65 -70-proz. Ausbeute isoliert wurde. Die physikalischen Konstanten sowie das Infrarot-Spektrum (Abb.)

4000 30002500 2000 1800 1500 13001200 1100 1000 900 800 700 cm-1 0 I I I I I I I I I I H

0.3

0.6 0.7- 0.8 1.0- I .s

3 4 5 6 7 8 9 10 I I 12 13 14 1Sp

Abbildung. IR-Spektrum des synthetischen dl-Anhydroekgonin-athylesters. Ohne Losungsmittel

dieser Verbindung sind - abgesehen von der fehlenden optischen Aktivitat - iden- tisch mit denen des aus naturlichem I-Cocain bereiteten I-Anhydroekgonin-uthy~e~ters (Va). Ebenso ist die aus dem synthetischen Ester bereitete freie Aminosaure nicht von Anhydroekgonin (V) zu unterscheiden. Da das racem. Anhydroekgonin im Rahmen der synthetischen Arbeiten R. WILLSTATTERS~) nur als Jodmethylat des Anhydro- ekgonin-methylesters (XIII) charakterisiert worden ist, haben wir aus unserem synthe-

4) Ch.GRUNDMANN und G.OTTMANN, Liebigs Ann. Chem. 582, 166 (1953); vgl. auch

5 ) E.WILISTATTER,~O.WOLFES und H. MADER, Liebigs Ann. Chem. 434, 137 (1923). A.EINHORN und A.FRIEDLAENDER, Ber. dtsch. chem. Ges. 26, 1482 (1893).

1957 Ein neuer synthetischer Weg in die Tropan-Reihe 27

tischen Produkt dieses Derivat dargestellt und im Schmelzpunkt mit den Angaben der Literatur ubereinstimmend gefunden 6 ) .

Ein weiterer Konstitutionsbeweis ist durch die Uberfiihrung des synthetischen dl-Anhydro- ekgonin-athylesters in die 8-Cycloheptatrien-carbonsaure (gemaR Va -+ V1 -+ VIII) gegeben, die unter genau denselben Bedingungen wie beim naturlichen Ester verlauft. Gleichzeitig stellt dieser Abbau auch eine bequemere Darstellungsweise fur die vierte isomere Cycloheptatrien- carbonsaure dar. Die so erhaltene 8-Saure hat sich in allen Eigenschaften mit der aus natiir- lichem Cocain gewonnenen als identisch enviesen.*)

Die SpaEtung des synthetischen Anhydroekgonin-athylesters in die beiden optischen Antipoden begegnet erheblichen Schwierigkeiten. dpfe lsaure , D-Weinsaure, d-10- Camphersulfonsaure und 3-Brom-d-camphersulfonsaure-7 eignen sich nicht, da sie alle nur schlecht kristallisierende Salze geben. Besseren Erfolg hatten wir rnit der Dibenzoyl-D-weinsaure, die W. LANGENBECK zuerst fur die Spaltung von Arnino- saureestern empfohlen hat 7). Aus dem Gemisch der diastereomeren sauren Salze lafit sich durch wiederholtes Auskochen rnit grofien Mengen Athylacetat das saure Dibenzoyl-D-weinsaure Salz des ( -) -Anhydroekgonin-athylesters optisch rein isolieren. Beim Umkristallisieren dieses Salzes aus Alkohol trat jedoch wieder teilweise Racemi- sierung ein. Auch bei der Zerlegung des Salzes, die wegen seiner Schwerloslichkeit in Wasser in 50-proz. Alkohol durchgefuhrt werden muRte, konnte eine teilweise Race- misierung des ( -)-Anhydroekgonin-athylesters trotz schnellem Arbeiten bei tiefer Temperatur nicht vollig verrnieden werden. Ahnlichen Schwierigkeiten ist R. WILL- STATTER auch schon bei seinen Versuchen zur Spaltung von Cocainderivaten begegnetg).

Unter den oben beschriebenen Bedingungen lagern auch a- und die y-cyclohepta- trien-carbonsaure (XI bzw. MI) Methylamin an, wobei als einzig isolierbares Reak- tionsprodukt ebenfalls dl-Anhydroekgonin entsteht. Aus der a-Saure werden sogar noch bessere Ausbeuten (bis zu 76% d.Th.) an Va erhalten, wahrend die y-Saure wesentlich schlechtere Ausbeuten an Va liefert. Fur praktische Zwecke wird jedoch nur die P-Saure wegen ihrer leichten Zuganglichkeit als Ausgangsmaterial in Fragekommen.

Es erscheint uns sehr bemerkenswert, daB von den zahlreichen Moglichkeiten, die theoretisch fur die Bildung einer bicyclischen Aminocarbonsaure aus den isomeren Cycloheptatrien-carbonsauren und Methylamin bestehen - selbst wenn man die

*) Anmerkung bei der Korrektur (12. 3. 1957): In einer vorlaufigen Mitteilung iiber die Konstitution der BucHNERschen Sauren kommen W. v. E. DOERING und Mitarbb., J. Amer. chem. SOC. 78,5448 [1956], zu der Auffassung., daI3 die 8-Saure ein schwer trennbares Gemisch von a- und p-Saure sei. Dem steht - neben anderen experimentellen Befunden - die Leich- tigkeit entgegen, rnit der sich 6-Saure unter sehr milden Bedingungen quantitativ (?) in p- Sgure umlagert. Die a-Saure sol1 unter diesen Bedingungen stabil sein. Erst durch energischere Alkalieinwirkung geht sie in die y-Saure uber. Mit der Aufklarung dieser Widerspriiche sind wir z. Zt. beschaftigt.

6 ) Nach einer Privatmitteilung von Dr. H. MXDER, Darmstadt, ist das Originalpraparat leider nicht mehr vorhanden, so daD ein direkter Vergleich nicht moglich war.

7) W.LANGENBECK und G.ZIMMERMANN, Chem. Ber. 84, 524 (1951). 8) R.WILLSTATTER, O.WOLFES und H. MADER. Liebigs Ann. Chem. 434, 114 (1923).

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Systeme mit Dreier- und Vierer-Ringen ausschlieBt - nur dasjenige, allein bzw. in weitaus uberwiegender Menge, gebildet wird, das der natiirlich vorkommenden Struk- tur der Tropa-Alkuloide entspricht. Eine Erklarung fur diese Spezifitat der Reaktion vermogen wir nicht zu geben, umsoweniger, als die a-, p- und y-Saure unter den Reaktionsbedingungen an sich stabil sind und nicht ineinander ubergehen.

Die Reaktion ist insofern spezifisch in Bezug auf das Ausgangsmaterial, als sie weder mit dem Norcaradien-carbonsaureester (I) noch rnit der isomeren bicyclischen Saure CsHsO2 unbekannter Konstitutionl) gelingt. In beiden Fallen tritt mit Methylamin weitgehende Verharzung ein.

Hinsichtlich der Aminkomponente ist die Reaktion insofern spezifisch als, wie be- reits erwahnt, Anilin und andere aromatische Amine nicht reagieren. Sekundare aliphatische Amine wie Dimethylamin lagern sich ebenfalls nicht a n ; das zu erwartende Reaktionsprodukt VII sollte ja auch beim Hofmannschen Abbau des Anhydroekgo- nins entstehen, ist aber bekanntlich nicht faBbar, sondern geht spontan in die 6- bzw. (3-Cycloheptatrien-carbonsaure uber. Neben homologen primaren aliphatischen Aminen reagiert Ammoniuk und, interessanterweise, auch Hydruzin zu den analogen Tropenderivaten XIV und XV, allerdings in wesentlich schlechterer Ausbeute. D a bekanntlich auch hornologe Cycloheptatrien-carbonsauren aus Benzolhomologen nach der BucHNERschen Synthese prinzipiell zuganglich sind 9), eroffnen sich hierduch weite Moglichkeiten fur die Darstellung anderer nur schwierig zuganglicher, neuarti- ger, pharmakologisch interessanter Tropenderivate.

SchlieBlich ist durch die beschriebene Reaktionsfolge auch, ausgehend von so ein- fachen Bausteinen wie Benzol, Diazoessigester und Methylamin, eine neue Total- synfhese der naturlich vorkommenden Tropa-Alkaloide im Prinzip gegeben, da das Anhydroekgonin bereits vor geraumer Zeit in Ekgonin (IV) ubergefiihrt worden ist'o). Von dl-Ekgonin ausgehend, lassen sich leicht Atropin und - wesentlich schwieriger - die raumisomeren Cocaine gewinnen. U m praktisch verwertbar zu werden, muBte allerdings die uberfuhrung von Anhydroekgonin in Ekgonin noch methodisch er- heblich verbessert werden.

Der OLIN MATHIESON CHEMICAL CORPORATION, New York, insbesondere der E. R. SQUIBB Division, mochten wir fur die groRziigige Unterstiitzung bei der Durchfuhrung dieser Arbeit ergebenst danken.

B E S C H R E I B U N G D E R V E R S U C H E Alle Schmelzpunkte sind korrigiert

Anlagerung von Methylamin an @-Cycloheptatrien-carbonsaure a) dl-Anhydroekgonin aus freier B-Saure und Methylamin-hydrochlorid in Wasser. Eine

Losung von 40g reiner P-Saure und 12g Natriumhydroxyd in 150ccm Wasser wird rnit einer

9 ) E. BUCHNER und L. FELDMANN, Ber. dtsch. chern. Ges. 36, 3509 (1903). 10) A.EINHORN, Ber. dtsch. chern. Ges. 21, 3036 (1888).

1957 Ein neuer synthetischer Weg in die Tropan-Reihe 29

Losung von 80g Methylamin-hydrochlorid und 48g NaOH in 600ccm Wasser vereinigt und 6 Stdn. lang in einem 2-I-Schuttelautoklaven auf 150" erhitzt. Die hellbraune Reaktionslosung wird i. Vak. auf ca. 2OOccm eingeengt, um das iiberschiissige Methylamin abzutreiben. Nach dem Ansauern des Riickstandes rnit 2n H2SO4 bis PH 2 wird die abgeschiedene, nicht umge- setzte p-Saure ( 5 g) rnit Ather extrahiert. Man neutralisiert dann die schwefelsaure waRr. Lo- sung rnit 15-proz. Natronlauge und engt i.Vak. zur Trockne ein. Dem iiber P2O5 getrockneten festen Ruckstand wird das dl-Anhydroekgonin durch Extraktion mit absol. Athanol im Soxhlet-Apparat entzogen. Durch reichliche Zugabe von Ather wird es aus der alkohol. Lo- sung ausgefallt und nach bekanntem Verfahren gereinigt. Ausbeute 28g (65 % d.Th.); Schmp. 235-236" (Zers.).

b) dl-Anhydroekgonin-methylester uus freier /I-Saure und freirm Methylamin in Wasser. 45g P-Saure und 13.4g NaOH werden in 180ccm Wasser gelost und rnit einer eiskalten Lo- sung von 103g Methylamin in 900ccm Wasser vermischt. Nach 18-stdg. Erhitzen auf 125" in einem Schuttelautoklaven wird die Losung i.Vak. bei 75" zur Trockne eingeengt und der Ruckstand mit soviel 2n Schwefelsaure aufgenommen, daR die Losung gerade einen pH-Wert von 1-2 erreicht. Die nicht umgesetzte P-Saure zieht man rnit Ather aus, neutralisiert die schwefelsaure Losung dann mit 15-proz. Natronlauge und dampft i. Vak. vorsichtig zur Trockne ein. Das absolut wasserfreie Gemisch aus dl-Anhydroekgonin und anorganischen Salzen wird rnit 8lOccm Methanol und 64.5g 98-proz. Schwefelsaure 1 Tag unter RuckfluR zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren von 600ccm Methanol lost man den breiigen Riick- stand in 200-250ccm Wasser und iibersattigt vorsichtig bei 0" rnit festem KOH oder K2C03. Der ausgeschiedene dl-Anhydroekgonin-methylester wird rnit Ather extrahiert und i. Vak. destilliert. Sdp.l.9 87"; ng.* = 1.5026; Ausbeute 37.5g (70% d.Th.).

c) dl- Anhydroekgonin-athylestrr aus B-Cycloheptatrien-carbonsaure-athylester und Methyl- aniin in Alkohol. 1 log roher P-Esterll) und 26.8g NaOH werden rnit einer Losung von 200g Methylamin in 500ccm Methanol oder Athanol im Schuttelautoklaven 18 Stdn. auf 125" er- hitzt. Nach dem Erkalten zieht man den Alkohol i.Vak. ab und nimmt den Ruckstand mit 2n H2S04 auf (PH der Losung 1-2). Die nicht umgesetzten Sauren (log) werden rnit Ather extrahiert, die schwefelsaure Losung mit 15-proz. Natronlauge neutralisiert und der nach dem Einengen i. Vak. verbleibende Salzruckstand, wie unter b) beschrieben, direkt zum Athylester verarbeitet: Sdp.o.5 76-78'; nk3 = 1.4949. - Je nach dem Gehalt des eingesetzten Roh- esters an P-Saure schwankt die Ausbeute zwischen 40 und 50% d.Th., ber. auf Rohester.

CllH1702N (195.3) Ber. C 67.66 H 8.77 N 7.17 Gef. 67.73 67.76 8.64 8.65 7.18 7.03

Anlagerung von Methylamin an LY- Cycloheptatrien-carbonsaure

18g cc-SPure und 5.3g NaOH werden in 72ccm Wasser gelost und mit einer kalten Lasung von 42g Methylamin in 360ccm Wasser vereinigt. Nach 20-stdg. Erhitzen auf 125" im Schiit- telautoklaven wird, wie oben beschrieben, aufgearbeitet. Nicht umgesetzte Saure wird in

'1 ) Unter ,,rohem P-Ester" ist das Gemisch aus P-Ester und dem Ester der oligen SBure CsH!@z unbekannter Konstitution zu verstehen, das man bei der thermischen Umlagerung des Norcaradien-carbonsaureesters erhilt; vgl. Ch. GRUNDMANN und G . O T T M A N N ~ ) (dort S. 175). Die Verwendung des rohen P-Esters ist vorteilhafter, da sie die nicht ganz muhelosen Reinigungsoperationen zurn reinen P-Ester erspart.

30 CH. GRUNDMANN und G.. OTTMANN Bd. 605

diesem Falle nur in Spuren erhalten. Ausbeute an dl-Anhydroekgonin-athylester 19.6 g (76 % d.Th.); Sdp.o.45 72-73"; rigs = 1.4913.

CllH1702N (195.3) Ber. C 67.66 H 8.77, N 7.17 Gef. 67.91 67.79 8.65 8.88 7.14 7.12

Anlagerung von Methylamin an y-Cycloheptatrien-carbonsaure 15 g y - S u r e und 4.5 g NaOH in 60ccm Wasser wurden mit einer Losung von 54 g Methyl-

amin in 300ccm Wasser analog der oben gegebenen Vorschrift zum Athylester des dl-Anhy- droekgonins verarbeitet. Der Ester Va wurde in diesem Versuch nicht so rein erhalten wie aus der a- oder @-Saure. Siede-Interval1 und Brechungsindex deuten auf eine Beimischung von Isomeren. Ausbeute 7g (33 % d.Th.); Sdp. 77"/0.38 Torr - 85'/0.55 Torr; n 3 . 5 = 1.4891 bis 1.4938.

CllH1702N (195.3) Ber. C 67.66 H 8.77 N7.17 Gef. 67.21 67.42 8.84 8.89 7.12 6.95

dl-Anhydroekgonin-methylester-jodmethylat. Zu 1 g des Methylesters in lOccm absol. Ather werden 0.9g Methyljodid getropft und 24 Stdn. stehen gelassen. Der Niederschlag wird abge- saugt und aus absol. Athano1 umkristallisiert. Ausbeute 1.77g (99% d.Th.); Schmp. 180.5" (Lit.5): Schmp. 180").

Cl1H1802NJ (323.2) Ber. C 40.87 H 5.61 N 4.33 J 39.27 Gef. 40.88 40.93 5.42 5.43 4.28 4.30 39.32 39.45

dl-Anhydroekgonin-athylester-jodmethylat. Aus 1 g des b;thylesters und 0.8g Methyljodid in IOccm absol. Ather. Ausbeute 1.66g (96. % dTh.); Schmp. 174" (aus Athanol).

C12H2002NJ (337.2) Ber. J 37.64 Gef. J 37.90 37.75

dl-Anhydroekgonin-athylester-pikrab. 1.3 g Pikrinsaure wurden in 25ccm Wasser gelost und 1 g des Athylesters zugesetzt. Nach 24 Stdn. wurden die Kristalle abgesaugt und aus Methanol umgelost. Ausbeute 1.75 g (79 % d. Th.); Schmp. 144 - 146" (Zers.).

C ~ I H ~ ~ O ~ N + C ~ H ~ O ~ N ~ (424.4) Ber. C 48.11 H 4.75 N 13.20 Gef. 47.51 47.36 4.95 4.94 13.31 13.21

Katalytische Hydrierung des dl-Anhydroekgonin-iithylesters: Die Doppelbindung des An- hydroekgonins nimmt Wasserstoff nur bei Verwendung von PtO2 und Eisessig a d , und auch dann nur sehr langsam. Es ist erforderlich, weiteres Pt02 (57mg) hinzuzusetzen, wenn ca. die Halfte der theoret. Menge Hz aufgenommen ist, da der Katalysator sehr leicht verklumpt.

1.052g dl-Anhydroekgonin-athylester in lOOccm Eisessig rnit 0.061 g PtOz nahmen in 4 Stdn. 119ccm Hz (korr.) auf, entsprechend 0.87 Mol.

8-Cycloheptatrien-carbonsaure durch Hofmannschen Abbau des dl-Anhydroekgonin-athyl- esters. 4g khylester wurden nach der fruher gegebenen Vorschrift 1) zur 6-Saure abgebaut. Ausbeute 2.Og (73 "/. d.Th.); Schmp. 31 '. Der Misch-Schmp. mit einem aus I-Anhydroekgonin- Pthylester hergestellten Praparat ergab keine Depression.

Anlagerung von Ammoniak an 8-Cycioheptatrien-carbonsaure 30g roher @-Ester, 8 g NaOH und 60g 10-proz. wPDr. Ammoniak wurden 20 Stdn. auf 125"

im Schiittelautoklaven erhitzt. Bei der Aufarbeitung werden 18.0g nicht umgesetzte Saiire

1957 Ein neuer synthetischer Weg in die Tropan-Reihe 31

(iiberwiegend p-Saure) zuruckgewonnen. Die Uberfuhrung der Aminosaure in den Athylester erfolgte rnit Athanol und Schwefelsiure analog wie oben beschrieben. Ausbeute 1.7g; Sdp. 86"/ 0.3-0.5 Torr; ng.' = 1.5015.

CloH1502N (181.2) Ber. C 66.27 H 8.34 N 7.72 Gef. C 67.51 H 8.44 N 6.69

Anlagerung von Hydrazin an B-Cyclohepratrien-carbonsaure

30g roher P-Ester und 8g NaOH in lOOccm Wasser wurden zusarnrnen rnit einer Losung von 45.7g Hydrazinhydrat in 500ccm Wasser 20 Stdn. im Schuttelautoklaven auf 125" erhitzt. Die Reaktionslosung war fast farblos und wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren in den Athylester iibergefuhrt. Der Ester ist eine viskose, leicht gelbstichige Fliissigkeit. Ausbeute 7.5 g; Sdp.o.4 11 1 --I 14"; ng,3.4 = 1.5058.

C10H1602N~ (196.2) Ber. C 61.20 H 8.21 N 14.27 Gef. C 61.46 H 8.22 N 14.20

Anlagerung von n-Propylamin an p-Cycloheptatrien-carbonsaure

53g roher @-Ester, 13g NaOH und 300g n-Propylamin werden rnit 600g Methanol im Autoklaven 24 Stdn. auf 130" erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog zu der oben beschrie- benen Umsetzung rnit Methylamin und liefert, neben 12.5 g nicht umgesetzter Slure, 23.1 g 8-n-Propyl-8-aza-bicyclo-[1.2.3]-octen-2-carbonsaureathylester-2 vom Sdp.o.5 87"; n 3 ' = I .4872.

C13H2102N (223.3) Ber. C 69.92 H 9.48 N 6.27 Gef. 69.94 70.02 9.03 8.98 6.19 6.21

Hydrochlorid. Mikroskopische Nadeln aus absol. Alkohol; Schmp. 184.5 '. C13H2202NCl (259.8) Ber. C 60.13 H 8.54 N 5.39 C1 13.65

Gef. 60.14 8.25 5.36 13.61

Jodmethylut. Kleine weiDe Prismen aus absol. Alkohol; Schmp. 154". Ber. C 46.04 H 6.62 N 3.84 J 34.75 Gef. 46.41 6.38 3.84 34.91

C14H2402NJ (365.2)

Spaltung des dl-Anhydroekgonin-athylesters

25 g synthetischer dl-Anhydroekgonin-athylester und 45.9 g Dibenzoyl-D- weinsaure werden in 52ccm absol. khan01 klar gelost und rnit lOOccm Athylacetat versetzt. Nach mehrtagigem Stehenlassen im Eisschrank wird der dicke Kristallbrei abgenutscht und i.Vak. iiber P2O5 ge- trocknet (58g, 81.6% d.Th.). Durch Einengen der Mutterlauge konnen noch weitere 11 g des Sakes vom Schrnp. 136.5" (Zers.) gewonnen werden. 58 g dieses Diastereomeren-Gemisches werden rnit I OOOccm Athylacetat kurz aufgekocht und heiB filtriert. Diese Operation wird 16 ma1 mit jeweils frischem Losungsmittel wiederholt, wobei zum SchluI3 praktisch kein Ruck- stand mehr iibrig bleibt. Aus den drei letzten Extrakten kristallisieren beim Erkalten 6.25 g optisch reines saures Dibenzoyl-D-~,einsaures Salz des (-)-Anhydroekgonin-athylesters in derben, glanzenden, prismatischen Tafelchen vorn Schmp. 144.5 - 145.5" (Zers.); [or]$ =

-97.0" (50-pt-02. Alkohol, c = 1.0).

Ein Vergleichspraparat aus (-)-Anhydroekgonin-athylester aus Cocain schmolz bei 145" (Zen.). [alg = -95.5".

32 R. KUHN und W. BLAU Bd. 605

Eine Losung von 1.5 g des optisch aktiven Sakes in 50 ccm 50-proz. Alkohol wird unter guter Eiskuhlung zunachst vorsichtig mit festem Kaliurnhydroxyd neutralisiert und dann weiter KOH bis zur Abscheidung des oligen Esters zugefiigt. Der Ester wird sofort mit Ather extrahiert, die atherische Losung kurz uber Pottasche getrocknet und nach Abziehen des Athers der (-)-Anhydroekgonin-athylester i. Vak. destilliert. [a]g = -20.1.

Die Literatur gibt fur (-)-Anhydroekgonin-athylester aus Cocain den Wert - 5 1.5" anlz). Wir fanden an einern frisch dargestellten Praparat [a]:: = -44". Bei der analogen Zerlegung unseres Vergleichspraparates von saurem dibenzoyl-o-weinsaurern-(-)-Anhydroekgonin- athylester aus Cocain erhielten wir einen (-)-Anhydroekgonin-athylester von [u]g = - 23.4".

UBER DIE GLYKOSIN-SYNTHESE VON DEBUS von RICHARD KUHN und WERNER BLAU

Adolf Windaus gewidmet

Aus dem Max-Planck-Institut fur Medizinische Forschung, Heidelberg, Institut fur Chemie Eingegangen am 14. Dezernber 1956

Aus Diacetyl + Glyoxal + Ammoniak entsteht 4.5.4'.5'-Tetramethylglykosin in einer Ausbeute von 80% d.Th., wahrend aus Glyoxal + Ammoniak nur 25 % d.Th. an Glykosin erhalten werden. In der ,,gemischten Dmus-Synthese" wurden 7 weitere 1.2-Dicarbonylverbindungen gepruft. Darstellung und Um-

setzungen der Glykosin-4(5)-sulfonsaure werden beschrieben.

Bei der Synthese des Di-imidazyls-2.2', das H.DEBus~) entdeckt und unter dem Namen Glykosin beschrieben hat, miissen sieben Partner zusammentreten : 3 Moll. Glyoxal und 4 Moll. Ammoniak. Unter Abspaltung von 6 Moll. Wasser bildet sich die bicyclische Verbindung C6H6N4 (I). Theoretisch sollten sich 213 des Glyoxals durch andere 1.2-Dicarbonylverbindungen ersetzen und auf diese Weise substituierte Glyko-

H H sine gewinnen lassen, deren Kenntnis uns zum Vergleich rnit Naturstoffen noch unbekannter Konstitution wert- voll schien. Die Reindarstellung des Glykosins hat sich wesentlich vereinfachen lassen. Man kann es aus dem

I : R = H * r : R = C H 3 schwarzen Abdampfruckstand einer mit Ammonium- carbonat versetzten techn. Glyoxal-Losung durch Sublimation im Wasserstrahlvaku- um unmittelbar in schneeweiBen Nadeln (25 % d.Th.) gewinnen.

Bei unseren Versuchen, andere Carbonylverbindungen ,,einzukondensieren", fan- den wir, dal3 ein Teil des Glyoxals durch Methylglyoxal ersetzt werden kann. Wir er- hielten Gernische von Glykosin mit 4.4'(5.5')-Dimethylglykosin, aus denen durch

\c - C/N- - R-C-N

ll / 'N-C-R R-C-N

I * ) C. LIEBERMANN, Ber. dtsch. chern. Ges. 40, 3602 (1907). 1) Liebigs Ann. Chem. 107, 199 (1858).