932 A. Klemer und B. Brandt Liebigs Ann. Chem. 1986, 932 - 937

Eine neue Synthese von Bromdesoxy-Zuckern

Almuth Klemer" und Burkhard Brandt

Organisch-Chemisches Institut der Universitat Miinster, Orlkansring 23, D-4400 Miinster

Eingegangen am 30. Oktober 1985

Geschutzte pyranoide und furanoide Kohlenhydrate mit freier vicinaler cis-Diolgruppe wer- den in einem Eintopfverfahren in Tetrahydrofuran mit Dichlormethylen(dimethyl)ammo- niumchlorid (Viehe-Salz), Eisen(II1)-chlorid, Tribenzylamin und nachfolgend rnit Lithium- bromid regio- und stereoselektiv in hohen Ausbeuten in die entsprechenden inversen Brom- desoxy-carbamoyl-saccharide iibergefuhrt.

A New Synthesis of Bromodeoxysugars

Protected pyranoid and furanoid carbohydrates with free vicinal cis-hydroxy groups react in a one-pot reaction with dichloromethylene(dimethy1)ammonium chloride (Viehe salt), iron(I1I) chloride, tribenzylamine, and then with lithium bromide to produce regio- and stereoselectively in high yields the corresponding inverse bromodeoxy-carbamoyl-saccha- rides.

Brom- und Ioddesoxy-Zucker sind begehrte Schliisselverbindungen in der Synthese von Desoxy-, Amino-, Anhydro- odcr ungesattigten Monosacchariden. In der Literatur ist eine Reihe von Methoden zu ihrer Darstellung beschrieben' -3). Hauptproblem dabei ist die regio- und stereochemische Kontrolle der Halogenierung. Bisher wurden meist phosphororgani- sche Reagenzien eingesetzt. Mit dem Ryd~n-Reagenz~.~~) lassen sich in guten Ausbeuten Brom und Iod in primare Positionen von Kohlenhydraten einfuhren. Eine Alternative stellt das System TriphenylphosphanlN-Bromsuccinimid in DMF" dar. Neben primaren sind hier auch anomere Positionen substituierbar. Mit Triphenylphosphan/Tribrom- und Triiod- imidazol/Imidazol6.-*) sind primare und sekundare Brom- und Ioddesoxy-Zucker stereo- selektiv in meist sehr guten Ausbeuten zuganglich.

In fruheren Arbeiten'-") berichteten wir iiber regio- und stereospezifische Syn- thesen von Chlordesoxy-Zuckern mittels des Dichlormethylen(dimethyl)ammo- niumchlorids (1). Das im folgenden vorgestellte Verfahren stellt den Einsatz dieses Reagenzes zur Synthese von Bromdesoxy-Zuckern in einem Eintopfverfahren dar.

1 bildet mit vicinalen cis-Diolgruppen eines Kohlenhydrates unter Freisetzung von Chlorwasserstoff intermediare cyclische Iminiumsalze, die im zweiten Schritt regio- und stereospezifisch durch das Chlorid-Ion unter Platzwechsel zu Chlor- desoxy-carbamoyl-Zuckern geoffnet werden. Zwei von uns erprobte Reaktions- fuhrungen ermoglichen das Abfangen der freigesetzten Chlorid-Ionen, die Stabi- lisierung des Intermediats durch ein komplexes Gegen-Ion und die Offnung durch das Bromid-Ion zu den entsprechenden Bromdesoxy-Zuckern.

@) VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1986 0170-2041/86/0505-0932 $02.50/0

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Methode a: Pyranoide oder furanoide Kohlenhydrate mit sekundaren, vicinalen cis-standigen Hydroxygruppen [z. B. 1,2-O-Isopropyliden-3-O-methyl-P-~-fruc- topyranose (2) und Methyl-5-O-benzyl-P-~-ribofuranosid (8)] werden rnit dem in situ aus 1 und Eisen(II1)-chlorid dargestellten Dichlormethylen(dimethy1)ammo- nium-tetrachloroferrat (1 a) und Tribenzylamin zu den stabilisierten Zwischen- stoffen 3 bzw. 9 umgesetzt. Die Bromid-Ionen werden als leichtlosliches Lithium- bromid in die Reaktionslosung gebracht.

Methode b: Furanoide Kohlenhydrate mit freien exocyclischen Hydroxygruppen [z.B. Methyl-2,3-O-isopropyliden-a-~-mannofuranos~d (ll)] konnen statt nach Methode a auch mit Calciumhydrid in das Dianion ubergefuhrt werden. Umset- zung mit 1 und Eisen(II1)-chlorid fiihrt zu dem Zwischenprodukt 13. Die Brom- Ionen werden wie bei Methode a zugegeben.

Die Diskussion der Regioselektivitat fiihrt zu folgenden Uberlegungen. Das Fructo- und Arabinopyranose-Derivat 2 bzw. 5 bilden cyclische Intermediate, die

-~ Eine ncue Synthese von Bromdesoxy-Zuckern

\,

2

C1\ @,CH3 FeCI3 Cf @,CH3 - C=N C I/"="\, H CI' 'CH3

Cle FeCI?

1 l a

\

3 a 3 b

our 4 (79%)

?H

L l Y l

Meb hMe 5

Ur = -C=O I NMe2

6 a 6 b

OMe

7 (92%)

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aufgrund des starren Dioxolan-2-iminium-Teilstiicks in zwei miteinander im Gleichgewicht stehenden Halbsesselkonformationen (3a/3 b bzw. 6a/6 b) vorliegen werden12). Da die Offnung des Dioxolanringes den Fiir~t-Plattner-Regeln'~) ge- horcht und jeweils nur eines der beiden moglichen Produkte und zwar aus 2 das 5-Brom-Derivat 4 und aus 5 das 4-Brom-Derivat 7 entstehen, sollte die Offnung durch das Bromid-Ion an dem Intermediat 3b bzw. 6b zu diaxial substituierten Zwischenstoffen erfolgen, die durch Umklappen in die 2C5- bzw. 4Cl-Konformation in die stabilen diaquatorialen Produkte 4 und 7 iibergehen.

Das geschutzte Ribofuranosid 8 reagiert regio- und stereoselektiv unter Inver- sion an C-3 zu dem 3-Bromdesoxyglycosid 10, da die im bicyclischen Intermediat 9 trans-standige 1 -Methoxygruppe lediglich einen Angriff des Nucleophils in der 3-Position - analog zu der Offnungsreaktion durch das Chlorid-Ion") - zulaDt. Entsprechend verhalt sich Methyl-2,3-O-isopropyliden-a-~-lyxofuranosid, das ausschliefilich Methyl-3-brom-3-desoxy-2-O-dimethylcarbamoyl-S-~-methyl-~-~- arabinofuranosid bildet.

l a ITBA B n O a M e -c B n O v M e

LiBr

Our B re

O K 0

"OQMe OH OH - eN

8 / \ 10 (82%) Me Me

9

Wie aufgrund der Ergebnisse der Chlorier~ngsreaktionen~) des Mannofurano- sids 11 mit 1 zu erwarten war, wird das Intermediat 13 (hergestellt nach Methode b) nur in der sterisch ungehindertsten 6-Position zum 6-Bromdesoxy-5-carbamat 14 geoffnet.

Entsprechende Umsetzungen mit Iodid-Ionen als offnende Nucleophile ergeben die Ioddesoxyderivate in maDigen Ausbeuten. Der Strukturbeweis der neuen

11 12

Me

+ CaCI2

13 14 (54%)

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935 Eine neue Synthese von Bromdesoxy-Zuckern

Bromdesoxy-Verbindungen erfolgte im wesentlichen durch 'H-NMR-Spektro- skopie. Die Spektren der Produkte entsprechen denen der in der Li terat~r ' - '~ ' bereits beschriebenen entsprechenden Chlordesoxy-Zucker. Das 'H-NMR-Spek- trum der 5-Brom-5-desoxysorbose (4) zeigt bei hochster Frequenz ein Triplett. Die Verschiebung dieses Ringprotons ist auf die Nachbarschaft der Dimethylcarba- moylgruppe, die uber ihre Methylprotonen bei 6 = 2.99 detektiert wird, zuriick- zufuhren. Die Auswertung der Kopplungskonstanten ergibt, daB das tieffeldver- schobene Signal des Spektrums 4-H zukommt (J3,4 = 9.4 Hz, = 9.6 Hz), da es zwei trans-diaxiale Nachbarprotonen hat. J3,4 und J4,5 sind nahezu gleich und lassen das 4-H-Signal als Triplett auftreten. Damit kann als Ort der Bromsubsti- tution C-5 festgelegt werden. Das Spektrum zeigt ferner, daB die Verbindung 4 in der *C5-Konformation vorliegt.

_ _ _ _ _ _ -

Wir danken dem Minister fur Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein- Westjalen fur die finanzielle Unterstiitzung der Arbeit.

Experimenteller Teil Allgerneine Methoden: Schmelzpunkte (unkorrigiert): Thermopan-Heiztischmikroskop der

Fa. Reichert. - Optische Drehungen: Polarirneter Perkin-Elmer 241; 10-crn-Kiivetten, Na- trium-D-Linie, 20'C. - 'H-NMR-Spektren: Gerat Varian WM 300 (300 MHz); 5-mm- Rohrchen, 35 "C, Tetramethylsilan als innerer Standard. - Massenspektren: Gerat 312 und CH-7, CH-7a der Fa. Varian MAT; ElektronenstoB (70 eV). - Diinnschichtchromatogra- phie (DC): Polygram-Fertigfolien, 0.25 mm Kieselgel mit Fluoreszenzindikator UV 254 der Fa. Macherey-Nagel & Co.; Anfarbung durch Bespriihen mit konz. Schwefelsiure und Er- hitzen auf 120°C. - Saulenchromatographie (SC): Kieselgel 60 (KorngroBe 0.063 - 0.200 mm) der Fa. Merck: Laufmittel A: Toluol/Aceton (9/1).

Allgerneine Arbeitsvorschrft fur die Darstellung der Bromdesoxy-Zucker: Verfahrenshin- weise zum Umgang mit 1 siehe Lit.6-8'. Das Salz 1 ist erhaltlich bei der Fa. EGA-Chemie.

Methode a: Aquimolare Mengen 1 und Eisen(II1)-chlorid, wasserfrei, werden in absol. THF unter N2-Atmosphare 30 min bei Raumtemp. geriihrt. Mit Entstehen einer gelbgriinen Lo- sung bildet sich der Komplex l a . AnschlieBend erfolgt die Zugabe des Eduktes und eines 1.5molaren Uberschusses an Tribenzylamin (TBA). Nachdem weitere 2 h bei Raumternp. geriihrt wurde, erfolgt die Zugabe von wasserfreiem Lithiumbromid.

Methode b: Die Edukte werden in absol. THF bei Raumtemp. unter N2 vorgelegt und mit einer der Anzahl freier Hydroxygruppen aquivalenten Menge Calciumhydrid umgesetzt. Zu den auf 0 "C abgekiihlten Suspensionen werden nach 1 h 1 und Eisen(II1)-chlorid, wasserfrei, in lmolarem UberschuB rasch hinzugefiigt (die Reihenfolge der Reagenzienzugabe mu13 unbedingt eingehalten werden). Nach weiteren 2 h unter Riihren bei Raumtemp. erfolgt die Zugabe von wasserfreiem Lithiumbromid (99.9%, 12 h, P205, 120'C).

Aufurbeitung: An die Arbeitsmethoden a und b schlieRt sich folgende Aufarbeitung an. Das Reaktionsgemisch wird in gesattigte Natriumhydrogencarbonat-Losung gegcben. Zur Ver- hinderung amorpher Eisenhydroxidfiillungen wird Kalium-Natriumtartrat-L6sung hinzu- gefiigt. Es wird dreimal mit 50- 100 ml Dichlormethan ausgeschiittelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und bei hochstens 40°C im Rotationsverdampfer zur Trockne ein- geengt. Die Rohprodukte werden saulenchromatographisch gereinigt.

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Methyl-6-brom-6-desoxy-5-O-dimethylcarbamoyl-2,3-0-isopropyliden-cc-~-mannofuranosid (14): 1.09 g (4.66 mmol) 11, 100 mg (2.44 mmol) CaH2, 1.14 g (7.02 mmol) 1, 1.17 g FeC13 (7.22 mmol), 2.2 g (25.3 mmol) LiBr; Reaktionsbedingungen: Methode b, Raumtemp., 2 h in 50 ml THF; Aufarbeitung: SC mit Laufmittel A, Ausb. 920 mg (54%) 14 mit [a]g = +43.1 (c = 0.43, CH2C12). - 'H-NMR (CDCI,): 6 = 2.95 (s, 6H, Urethan-CH,), 3.35 (s, 3H, 1- OCH,), 4.89 (s, lH , 1-H), 5.05 (dt, J5,4 = 6.7 Hz, lH , 5-H). - MS (70 eV): m/z = 352/354

C13H22BrN06 (368.1) Ber. C 42.40 H 6.02 N 3.81 Gef. C 43.03 H 6.09 N 3.69

5- Brom-5-desoxy-4-O-dimethylcarbamoy1-1,2-O-isopropyliden-3-O-methyl-~-~-sorbopyra- nose (4): 530 mg (2.26 mmol) 2, 830 mg (5.11 mmol) 1, 830 mg (5.12 mmol) FeCl,, 1.75 g (6.10 mmol) Tribenzylamin, 2.40 g (27.6 mmol) LiBr; Reaktionsbedingungen: Methode a, 70"C, 7 h in 50 ml THF; Aufarbeitung: SC mit Laufmittel A, Ausb. 660 mg (79%) 4 rnit [a]g = -24.8 (c = 0.21, CH2Cl2). - 'H-NMR (CDCI3): 6 = 2.99 (s, 6H, Urethan-CH3), 3.49 (s, 3H, 3-OCH3), 5.32 (t, 5,g5 = 9.6 Hz, 1 H, 4-H). - MS (70 eV): m/z = 352/352 (0.7%/

CI3Hz2BrNO6 (368.1) Ber. C 42.40 H 6.02 N 3.81 Gef. C 43.02 H 6.09 N 3.83

Methyl-4-brom-4-desoxy-3-O-dimethylcarbamoyl-2-O-methyl-a-~-xylopyranosid (7): 340 mg (1.91 mmol) 5, 720 mg (4.43 mmol) 1, 720 mg (4.44 mmol) FeC13, 1.95 g (6.79 mmol) Tribenzylamin, 2.50 g (28.7 mmol) LiBr; Reaktionsbedingungen: Methode a, 70"C, 4.5 h in 40 ml THF; Aufarbeitung: SC mit Laufmittel A, Ausb. 550 mg (92%) 7 mit [a]? = +66.9 (c = 0.62, CH2CI2), Schmp. 66-69°C. - 'H-NMR (CDCl,): 6 = 2.96 (s, 6H, Urethan- CH,), 3.44 (s, 6H, 1- und 2-OCH3), 5.29 (t, J3,4 = 9.6 Hz, 1 H, 3-H). - MS (70 eV): m/z =

(3.5%/3.1%, M - 15), 72 (100%).

O.5%, M - 15), 263/265 (21.0%/20.2?"), 72 (100%).

311/313 (0.5%/0.5%, Mf), 191/193 (7.6%/7.6%), 72 (100%). C10H18BrN05 (312.1) Ber. C 38.48 H 5.81 N 4.49

Methyl-5-O-benzyl-3-brom-3-desoxy-2-O-dimethy~carbu~oyl-~-~-xylo~uranosid (10): 240 mg (0.94 mmol) 8,400 mg (2.46 mmol) 1,400 mg (2.47 mmol) FeCl,, 1.71 g (5.96 mmol) Tribenzylamin, 1.12 g (12.9 mmol) LiBr; Reaktionsbedingungen: Methode a, 70"C, 5 h in 30 ml THF; Aufarbeitung: SC rnit Laufmittel A, Ausb. 300 mg (82%) 10 rnit [a]g = 0 (c = 0.22, CH2C1,). - 'H-NMR (CDCI3): F = 2.87 und 2.92 (2s, 6H, Urethan-CH3), 3.44 (s, 3H, 1-OCH3), 4.96 (s, 1 H, I-H), 5.26 (s, 1 H, 2-H). - MS (70 eV): m/z = 387/389 (O.6%/O.6%,

Gef. C 40.08 H 5.99 N 4.26

M t ) , 249/251 (9.3%/8.7%), 72 (100%). Cl6HZ2BrNO5 (388.3) Ber. C 49.50 H 5.71 N 3.61

Methyl-3-brom-3-desoxy-2-O-dimethylcarbumoyl-5-O-methyl-a-~-arabinofurunosid: 160 mg (0.90 mmol) Methyl-5-O-methyl-a-~-lyxofuranosid, 410 mg (2.52 mmol) 1,430 mg (2.65 mmol) FeCI3, 1.74 (6.06 mmol) Tribenzylamin, 1.1 1 g (12.8 mmol) LiBr; Reaktionsbedingungen: Me- thode a, 70"C, 6 h in 25 ml THF; Aufarbeitung: SC rnit Laufmittel A, Ausb. 190 mg (68%) Substanz rnit [a19 = f27 (c = 0.74, CH2C12). - 'H-NMR (CDC13): 6 = 2.89 und 2.91 (2s, 6H, Urethan-CH3), 3.42 und 3.45 (2s, 6H, l-OCH, und 5-OCH3), 4.98 (s, lH, 1-H), 5.24 (d, Jz,3 = 4 Hz, 1 H, 2-H). - MS (70 eV): m/z = 280/282 (0.7%/0.7%, M - 31), 177/179 (5.7%/

C10H18BrN05 (312.2) Ber. C 38.48 H 5.81 N 4.49 Gef. C 39.50 H 5.98 N 5.04

Gef. C 49.75 H 5.85 N 3.94

5.3%), 72 (100%).

CAS-Registr y-Nummern 1: 33842-02-3 / la: 100350-47-8 / 2 100350-43-4 / 4 100350-42-3 / 5: 14520-38-8 / 7: 100350- 44-5 / 8: 67737-48-8 / 1 0 100350-45-6 / 11: 27954-10-5 / 14: 100350-41-2 / Methyl-3-brom- 3-desoxy-2-O-dimethylcarbamoyl-5-O-methyl-a-~-arabinofuranosid: 100350-46-7 / Methyl- 5-O-methyl-a-~-lyxofuranosid: 88425-04-1

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