Ekkehard Schleußner Klinik für Frauenheilkunde und ... · PDF filePathophysiologie der Gerinnung 2. Thromboembolieprophylaxe in der Schwangerschaft 3. Heparin zur Abortprophylaxe

Universitätsfrauenklinik Jena Geburtshilfe

Sinn und Unsinn einer Heparinprophylaxe

in der Schwangerschaft

Ekkehard Schleußner

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Friedrich Schiller Universität Jena

ETHIG


Niedermolekulare Heparine sind im letzten

Jahrzehnt zu einem breit eingesetzten

Routinemedikament während der Schwanger-

schaft zur Prophylaxe von Thrombosen,

Präeklampsie und Fehlgeburten geworden

– unabhängig ob ein Thromboserisiko vorliegt

oder nicht

Ist das wirklich gerechtfertigt?


Sinn und Unsinn von Heparin

1. Pathophysiologie der Gerinnung

2. Thromboembolieprophylaxe in der Schwangerschaft

3. Heparin zur Abortprophylaxe

ETHIG


Blutströmung

Blut-

zusammensetzung

Gefäßwand

Störung der


3.Trim: - 70%

Blutströmung

Blut-

zusammensetzung

Störung der

Venen-Dilatation

Gefäßwand

V. femoralis communis

Veränderungen

in der

Schwanger-

schaft


Gerinnungs-

faktoren

100

150

200

0 14 26 38

weeks

%

F II

F V

F VIII

Blutströmung

Blut-

zusammensetzung

Venen-Dilatation

Gefäßwand

Störung der

Veränderungen

in der

Schwanger-

schaft

3.Trim: - 70%


Veränderungen

in der

Schwanger-

schaft

Gerinnungs-

faktoren

3.Trim: - 70%

Blutströmung

Blut-

zusammensetzung

Venen-Dilatation

Gefäßwand

Störung der 40

60

80

100

0 14 26 38 weeks

2,25

2,5

2,75

3

Prot S APC:SR


Venöse Thromboembolie (VTE) = wichtigste Todesursache in der

Schwangerschaft

Mehr Todesfälle als Präeklampsie, Blutung und Sepsis zusammen!

In den letzten 20 Jahren nicht gesenkt.

0

50

100

150

200

1955

- 57

1959

- 60

1961

- 63

1964

- 66

1967

- 69

1970

- 72

1973

- 75

1976

- 79

1979

- 81

1982

- 84

1985

- 87

1988

- 90

1991

- 93

1994

- 96

Tö

dlich

e L

AE

Sectio

Vaginale Entb.

antenatal

Abort/Ektopie

Durchschnittliche Abteilung: ca. 6 VTE /Jahr

Abteilungen mit Risikoschwangerschaften

Thrombose-Risiko in der Schwangerschaft

1 Greer IA (1999). Lancet 353: 1258-1265.


Registerbasierte Fall-Kontroll-Studie aus Norwegen

613.232 Schwangere 1990-2003

615 VTE

Inzidenz 1 : 1000

TVT 73 %

LE 27 %

antenatal 49 %

postnatal 51 %


Thrombose Risikofaktoren

Alter > 35

Adipositas (> 80 kg)

Multipara

Positive Eigenanamnese für Thromboembolie

Positive Familienanamnese für Thromboembolie

Thrombophlebitis

Varikosis

Immobilisation, Hospitalisation

Infektion

Operativer Eingriff

Großer Blutverlust, Anämie

Hormonbehandlung

Schwangerschaft


Duhl AJ, Paidas MJ, Ural SH, et al. Antithrombotic therapy and pregnancy: consensus report and recommendations

for prevention and treatment of venous thromboembolism and adverse pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol

2007;197:457.e1-457.e21.

Thrombophile Faktoren








ETHIG


EThIG I – Studie

Mehr als 50

Studienzentren in

Deutschland

spezialisierte

geburtshilfliche Zentren

hämostaseologische

Abteilungen

meist interdisziplinäre

Behandlungszentren

Effektivität von

Thromboseprophylaxe als

Intervention in der Gravidität


Effektivität von Thromboseprophylaxe

als Intervention in der Gravidität

EThIG – Studie

Prospektive, multizentrische Studie

3 prädefinierte Risikostrata und Management Kategorien

Rekrutierungsbeginn: 1.8.1999

810 Patientinnen eingeschlossen

„Last patient out“: IV /2003

Dalteparin Dosis: 2 500 – 15 000 IU/d

je nach Risikogruppe und Gewicht

I

II

III


Ergebnisse:

symptomatische VTE 5/810 Frauen (0.6%; 95% [CI],

0.2 to 1.5%)

Schwere Blutungen 3.0% (95 % CI, 1.9 to 4.4%);

davon 1.1% (95 % CI, 0.5 to 2.2%) möglicherweise in

Verbindung mit Daltearin

Keine Heparin-induzierte Thrombocytopenie HIT II

Ein Fall von Osteoporose.


• Orale Antikoagulation ist bei SS Nachweis auf Heparin umzustellen (1A)

• LWMH sind gegenüber UFH zu bevorzugen (2C)

• UFH / LMWH in therap. Dosis bei akuter VTE > 5 d (1A),

• danach prophylaktische Dosis bis 6 Wochen post partum (1B)


VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy,

guidelines 8th edition Chest 2008;133:844-886

Schwangere nach VTE ohne Risikofaktor oder Thrombophilie – antepartale Überwachung und postpartale LMWH Prophylaxe (1C)

Schwangere nach VTE mit Risikofaktor oder Thrombophilie – antepartale und postpartale LMWH Prophylaxe (1C)

Keine routinemäßige LMWH bei Schwangern mit Thrombophilie, sondern entsprechend individualisiertem Risiko (2C)

Ante- und postpartum Prophylaxe bei Antithrombinmangel (2C), bei allen anderen Thrombophilien ohne vorheriges VTE antepartum Überwachung/ggf. LMWH und postpartum Antikoagulation (2C)


Empfohlene Dosierung LMWH

Prophylaxe Dalteparin 5000 E ggf. Gewichtsadaptiert Tinzaparin 4500 E Enoxaparin 40 mg

Intermediate-dose Dalteparin 5000 E/12h Enoxaparin 40 mg/12h

Therapie gewichtsadaptiert 1-2 x d z.B. Dalteparin 200 E/kg/24h Tinzaparin 175 E/kg/24h Nadoparin 200 E/kg/24h oder Enoxaparin 1 mg/kg/12h Dalteparin 100 E/kg/12h

VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy, Guidelines 8th edition Chest 2008;133:844-886


Labordiagnostik D-Dimere

Endprodukte bei der Proteolyse von Fibrin,

Marker für eine vermehrte Gerinnungsaktivität,

Zeigt jede Aktivierung der Gerinnungskaskade, nicht einen TVT !!

Während der Schwangerschaft und im Wochenbett nicht verwertbar

Der Nachweis erhöhter D-Dimer-Werte ist daher nicht einer

thromboembolischen Erkrankung gleichzusetzen

Hannemann-Pohl et al.

FRAUENARZT 2005; 46 (3)






ETHIG


11.11.2013 Thema der Präsentation · Name des Vortragenden 23

Thrombophilie und Fehlgeburten


Carp et al, 2003: Kohortenstudie prospektiv Enoxaparin (Clexane®),

im Vergleich zu unbehandelten vorausgegangenen

Schwangerschaften

Thrombophilie - Heparinprophylaxe


Mantha et al., 2010: Review zur Frage des Nutzens von

niedermolekularem Heparin zur Behandlung bei unerklärter

Abortneigung.

Schlussfolgerung: „..currently insufficient evidence at this time to routinely

recommend low molecular weight heparin to women with a history of

unexplained non-recurrent late or recurrent pregnancy loss independent of a

womans thrombophilia status…“




ALIFE study

Kandoorp et al., 2010: NEJM 2010 (Prospektiv-randomisierte Studie bei 364

Patientinnen mit > 2 ungeklärter Aborten Vergleich von Nadoparin 2850 IU s.c. + ASS

80 mg vs. ASS 80 mg allein vs. Plazebo (ASS bereits präkonzeptionell, Nadoparin

mit fetaler Herzaktion (6. SSW) bis 36. SSW)


SPIN-Studie

Clark et al., Blood 2010: Prospektiv-randomisierte Studie, 294 Patn. > 2 Aborte

Enoxaparin 40 mg + 75 mg ASS vs Kontrollen mit tender loving care.


78 80

0

20

40

60

80

100

Leb

en

dg

eb

urt

en

%

NMH- ASS control

OR 0.91 (95% CI, 0.52-1.59)



ETHIG II - Studie

Dobl, Österreich

Jena Gießen

Tübingen

Rekrutierung ETHIG II

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Jan 07 Jul 07 Jan 08 Jul 08 Jan 09 Jul 09 Jan 10 Jul 10 Jan 11 Jul 11 Jan 12 Jul 12

randomisierte Studie Beobachtungsgruppe

31.8.12 Rekrutierungsende 450 Frauen

Primärer Endpunkt 434 Frauen

Geburt 430 Frauen


Local Investigator Center

Dr. Ebner Humangenetik Regensburg

Dr. Kamin UFK, Universitätsklinikum Dresden,

PD Bohlmann UFK Lübeck

Dr. Seeger

Dr. Scheler

FK St. Elisabeth Halle/Saale

UFK Halle

PD Grüßner UFK Hannover

Dr. Schenk Kinderwunschzentrum Dobl Österreich

Prof. Schleußner UFK Jena

PD Dr. Bettina Toth UFK Heidelberg

Prof. Thaler UFK Großhadern LMU München

Dr. Pildner von Steinburg UFK TU München rechts der Isar

Prof Fischer Klinikum Landshut-Achendorf

Dr. Hennes UFK Tübingen

Studiengruppe Principle Investigator

Prof. Ekkehard Schleußner, Jena

ETHIG II


Baseline Characteristics Dalteparin (N=226) Control (N=223) p-value

Age (years) 31.9 (5.0) 32.3 (5.3) 0.4

Week of gestation 7.2 (0.9) 7.2 (0.9) 0.8

previous early miscarriages % % 0.5

1 2 3 ≥ 4 10,2 47,8 25,2 10,2 8,4 47,3 28,3 8,8

previous late miscarriages % % 1.0

0 1 ≥ 2 74,8 19,9 5,3 75,2 18,6 4,9

Factor V mutation 13 (5.8%) 12 (5.3%) 1.0

Prothrombin mutation 5 (2.2%) 5 (2.2%) 1.0

Antithrombin deficiency 9 (4.1%) 5 (2.4%) 0.5

Protein C deficiency 0 3 (1.4%) 0.1

Protein S deficiency

(N = 163 \ 161)

16 (9.8%) 12 (7.5%) 0.6

Elevated lipoprotein(a)

(N = 129 \ 117)

38 (29.5%) 29 (24.8%) 0.5

Elevated homocystein

(N = 117 \ 109)

16 (13.7%) 17 (15.6%) 0.7


Primärer Endpunkt

Kein Nachweis eines Nutzens

einer Dalteparintherapie

P=0.75 (χ2-test)

Dalteparin Control

Fehlgeburt

vor der

24. SSW

29

(13.2%)

26

(12.1%)

Intakte

Schwanger-

schaft

> 24. SSW

191

(86.8%)

188

(87.9%)

Evidenz für eine äquivalente Wirksamkeit

Selbst unter der Annahme, dass Heparin einen Zusatznutzen hat senkt

es die Abortrate nicht mehr als 3,1 % (90% upper confidence bound)


Primärer Endpunkt

Subgruppenanalyse

Thrombophilie N= 126 (28 %)

(Faktor V / Prothrombin mutation;

Antithrombin-, Protein C- und S-

Mangel; Lipoprotein(a) Erhöhung)

Dalteparin Control

Fehlgeburt

vor der

24. SSW

6

(8.3%)

6

(11.1%)

Intakte

Schwanger-

schaft

> 24. SSW

66

(91.7%)

48

(88.9%)

OR 0.73 95%CI [0.21 – 2.5]


Ist Heparinprophylaxe in der Schwangerschaft

gerechtfertigt?

Schwangere nach Thrombose und Risikofaktoren

Schwangere mit Thrombophilie ohne Risikofaktoren

Schwangere mit >2 Aborten

ohne Thrombophilie

mit Thrombophilie


Danke für ihre Aufmerksamkeit

Jena



Heparin Prophylaxe


Nur je 16 % hatten Thrombophilie!


Rodger M and The TIPPS Investigators. The Thrombophilia in

Pregnancy Prophylaxis Study (TIPPS): a multi-national randomized trial

of dalteparin vs. no dalteparin to prevent pregnancy complications in

pregnant thrombophilic women, JTH 2013; 11 Suppl 2 78

Kanadische Multicenterstudie 19 Kliniken

Ziel: Composite outcome PE, SGA, PL, VET

289 Frauen mit bekannter Thrombophilie und vorheriger PE, IUGR, RPL

Randomisierung < 20. SSW zu 5000 IE Dalteparin vs. Non (144 vs. 142)

Mittleres Alter 31,8 y, Einschluss 12. SSW

Primäres Outcome

Dalteparin 25/144, 17.4% [95% CI:11.2–23.6%]

no dalteparin 27/142, 19.0%, [95% CI: 12.6–25.5%]

major bleeding was no different in the dalteparin (2/144, 1.4% [95% CI:0–3.3%])

compared with the no dalteparin group (2/142, 1.4% [95% CI: 0–3.4%]).

38


Heparin zur Prophylaxe


Heparin zur Prophylaxe


Kupferminc M, Rimon E, Many A, Maslovitz S, Lessing JB, Gamzu R. Low

molecular weight heparin treatment during subsequent pregnancies of

women with inherited thrombophilia and previous severe pregnancy J

Obstet Gynaecol 2011. doi:10.3109/14767058.2010.545911

Retrospektive Kohortenstudie an 116 Frauen nach schweren

Komplikationen in vorheriger SS (Präeklampsie, IUGR, IUFT, Abruptio

plaz.) mit FVLM, PTM, Protein S / C Mangel

Studiengruppe A 78 Schwangere mit LMWH ab 5 –15 SSW

Studiengruppe B 29 Schwangere ohne Therapie als Kontrollen

Ergebnisse

Schwere PE 4,6 % vs. 21 % p = 0.007

IUGR 2,3 % vs. 21 % p = 0.03

IUFT / Ab plac 0 % vs. 7 % p = 0.06

adverse outcome 7% vs. 55 % p = 0.0001

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kupferminc%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rimon%20E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Many%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Maslovitz%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lessing%20JB%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gamzu%20R%22%5BAuthor%5D


Documents

Ekkehard Schleußner Klinik für Frauenheilkunde und ... · PDF filePathophysiologie der Gerinnung 2. Thromboembolieprophylaxe in der Schwangerschaft 3. Heparin zur Abortprophylaxe