SIMPOSIOSIMPOSIODIAGNOSTICO Y TRATDIAGNOSTICO Y TRAT

3 y 4 D3 y 4 D

SIMPOSIODIAGNOSTICO Y TRA

3 y 43 y 4 D3 y 4 D3 y 4

EnfermedadEnfermedadNuevas AlternatiNuevas AlternatiNuevas AlternatiNuevas Alternati

Dra. PatricDra. PatricHtal. Prof. AHtal. Prof. AHtal. Prof. AHtal. Prof. A

O INTERNACIONALO INTERNACIONALTAMIENTO EN HEPATOLOGIA TAMIENTO EN HEPATOLOGIA DE JUNIO 2010DE JUNIO 2010

O INTERNACIONALATAMIENTO EN HEPATOLOGIA DE JUNIO 2010DE JUNIO 2010DE JUNIO 2010DE JUNIO 2010

d de Wilsond de Wilsonvas Terapvas Terapéuéuticasticasvas Terapvas Terapéuéuticasticas

ia Caglioia CaglioA. PosadasA. PosadasA. PosadasA. Posadas

EnfermedadEnfermedad

• GENÉTICA AUTOSÓMI

GEN ATP7B bi d• GEN ATP7B ubicado en

• Existen más 300 MUTUA

DISTRIBUCIÓN MUNDIA• DISTRIBUCIÓN MUNDIA

de Wilson de Wilson

ICA RECESIVA

CROMOSOMA 13 CROMOSOMA 13

ACIONES

ALAL

• La PREVALENCIA ~30 af

de personas

• EDAD presentación entre• EDAD presentación entre

•• Amplio espectro clíniAmplio espectro clíniAmplio espectro clíniAmplio espectro clíni

- Enf hepática- Enf neurológica

- Enf psiquiátrica

- Síntomas - signos otros orgg g

(ojos,riñon,piel, globulos ro

fectados por millón

e 3 y < 55 añose 3 y < 55 años

icoicoicoico

ganos y sistemasg y

ojos,etc)

• El cobre es un elemcomo cofactor de nuenzimáticosenzimáticos

• ATP7B codifica a A• ATP7B codifica a Amembrana ligadora

fexpresa fundamenta

mento traza, actúa,umerosos sistemas

ATP asa deATP asa de de cobre que se

almente en el higado

Disminución o auseDisminución o ause↓↓ ii ió ió ↓↓ oo ausenciaausencia excresión excresión

- se acumula y lesiona híse acumula y lesiona hí

- entra en circulación y se

tejidos (cerebro, riñon, y

↓↓ incorporación de Cu a incorporación de Cu a ncorporac ón u a ncorporac ón u a

por lo tanto por lo tanto ↓↓ la holocla holoc

circulación (disminución v

encia de ATP7Bencia de ATP7Bd C bilid C bilide Cu en bilisde Cu en bilis

ígadoígado

e deposita en otros

y cornea)

apoceruloplasmina apoceruloplasmina apoc ru op asm na apoc ru op asm na

eruloplasminaeruloplasmina en

vida media)

ATP7B

TGN

t 1

RE

atox1

CTR1CTR1

CUCU

APICALAPICAL

CUCU

Canalículo bili

CUCU

CUCU

biliar

atox1

BASOLATERALBASOLATERAL

Avances en últimas d

• Patogénesisatogé es s• Biología Molecular• Genética Molecular• Genética Molecular

ENFERMEDAD WILSON

Optimización

décadas

Mecanismo Acción

AGENTES FARMACOLÓGICOS

Tratamiento

Objetivo del T

• Impedir la aparición de síntom

ASINTOMÁTICOS

•• Suprimir los síntomas Suprimir los síntomas -- evitarevitar

SINTOMÁTICOSSINTOMÁTICOSEnfermedad hepático – Enferme

•• Disminuir mortalidad TrasDisminuir mortalidad Tras

FHF- ENFERMEDAD HE

Tratamiento

mas

r progresiónr progresión enfermedadenfermedad

edad Neurológico – Psiquiátrico

splante Hepáticosplante Hepáticop pp p

EPÁTICA TERMINAL

AGENTES FARMAGENTES FARMMACOLÓGICOSMACOLÓGICOS

D-PENICIL•AGENTE QUELANTE, indu

de Cu unido grupo sulfidrilo

• Inductor metalotioneína de

• Acción inmunosupresora

Vi l Ab ió di i- Via oral. Absorción disminuyalimentos

- Circula unida a proteinas y

- Empeoramiento sintomas nEmpeoramiento sintomas n

inicial ≈ 20 % pacientes

ILAMINAce excresión por orina

entro hepatocitop

d d i iye cuando se administra con

80% se elimina por riñon

eurológicos en faseeurológicos en fase

DOSIFICAC

Inicial :

20 mg/kg /d en dos o tres doalejados comidas (1hs antes

250 /d≈ 250 mg/dMejoría sintomas y recupde síntesis 2 6de síntesis 2- 6 m

Normalización aminotranascasi plena 12 –18 mcasi plena 12 –18 m

Mantenimiento:Mantenimiento:10 - 15 mg/kg/d en 2 dosis

CIÓN

osis s o dos posteriores comidas)

peración función

sferasas completa o

Monitoreo traMonitoreo tra

Medición urinaria de Cu en

F I i i l 1000 (16 lFase Inicial 1000 µg(16 µmol

Fase mantenimiento 200-500

Normalización Cu no unido

Cu plasmático g/dl ( ceruCu plasmático µg/dl - ( ceru

> 15 µg/dl FALTA A 15 µg/dl FALTA A

< 5 µg/dl SOBRE

atamientoatamiento

24 horas (VN <100 µg/24 hs)

)/di)/dia

0 µg (3-8 µmol)/d

o ceruloplasmina (<150 µg/l)

uloplasmina mg/dl X 3)uloplasmina mg/dl X 3)

ADHERENCIAADHERENCIA

EDOSIS

EFECTOS ADVERSOSERUPCIONES CUTÁNEASERUPCIONES CUTÁNEAS

NEUTROPENIASNEUTROPENIAS

ERUPCIONES CUTÁNEASERUPCIONES CUTÁNEAS

NEUTROPENIASNEUTROPENIAS

TROMBOCITOPENIASTROMBOCITOPENIAS

PROTEINURIAPROTEINURIA

TROMBOCITOPENIASTROMBOCITOPENIAS

PROTEINURIAPROTEINURIA

Sindrome similar Lupus

A l i d l t b itAplasia medular-trombocitop

Lesiones dermatológicas

Nefrotoxicidad, miastenia graPolimiositis, IgGA, retinitis, ghepatotoxicidad

AGUDAS

30%30% pacientes

i TARDÍASpenia TARDÍAS

avis, MUY TARDÍASTARDÍAS

TRIENT

QUELANTE DEL COBRE FQUELANTE DEL COBRE. Fen anillo plano. Sus cuatro nInduce excreción de Cu po

Via oral. Poca absorción inte8% acetiltrieno (metabolito m8% acetiltrieno (metabolito men orina

Empeoramiento sintomas ninicial 10 – 15 % pacient

TINA

Forma complejo estableForma complejo estable nitrogenos ligan Cu.or orina

estinal ≈ 1%menos activo) aparecenmenos activo) aparecen

eurológicos en fase es

EFECTOS ADVERSOS

GastritisPancitopemiaPancitopemia

Anemia aplásticapAnemia sideroblásticas

Si d i i t FSi se administra con Fe

DOSIS :20 mg/kg /d en dos o tres dos

1h t 2 h t i1hs antes o 2 hs posteriores c

S

Poco frecuentesPoco frecuentes

C l j tó iComplejos tóxicos

is alejados comidas

idcomidas

Monitoreo tr

M di ió i i dMedición urinaria deFase mantenimiento 200-

N li ió CNormalización Cu no un

Cu plasmático µg/dl - ( ceru

> 15 µg/dl FALTA

< 5 µg/dl SOBR< 5 µg/dl SOBR

ratamiento

C 24 h Cu en 24 horas-500 µg (3-8 µmol/dl)

id l l inido ceruloplasmina

loplasmina mg/dl X 3)

A ADHERENCIA

REDOSISREDOSIS

ZINC Sales AcZINC Sales c

BLOQUEA ABSORCIÓNBLOQUEA ABSORCIÓN

Induce METALOTIONEÍ

f t t CUpreferentemente a CU Eliminación materia fecal

Empeoramiento síntomas neu

fase inicial ocurrencia rara

cetato, gluconato, sulfatocetato, g uco ato, su ato

N INTESTINAL DE CUN INTESTINAL DE CU

ÍNA se une

d t t itdentro enterocito

urológicos en

a

EFECTOS ADVERSOSC OS SOSGastritisPancreatitis bioquímicaPancreatitis bioquímica Interferencia función inm

DOSIS : miligramos de ZIN

< 50 kg peso 75 mg en tr

> 50 Kg peso 150 mg en> 50 Kg peso 150 mg en

≈1-2 mg/kg/d Alejado de co

SS

por Acumulación de Zincpor Acumulación de Zincmune

NC ELEMENTALELEMENTAL

res dosis

tres dosistres dosis

omidas

Monitoreo tra

Excreción urinaria de

Fase mantenimiento < 75

Normalización Cu no

Adherencia tratamienAdherencia tratamien

atamiento

e Cu

5 µg/24 hs (1,2 µmol)

o unido ceruloplasmina

ntonto Excreción urinaria Zinc

TETRATIOMOLIBDAT• No accesible comercialmente

• Interfiere en la absorción inteadministra con comidas

• Forma complejos insolubles no se administra con comidas

• Indicado para compromiso n

Deterioro de síntomas inferioDeterioro de síntomas inferio

ANTIOXIDANTESANTIOXIDANTES

TOe . Uso experimental

estinal de Cu si se

con CU en plasma cuando s

eurológico

or al 5% al inicio tratamientoor al 5% al inicio tratamiento

Vitamina E

Elección TraEnfermed

• Paciente Asintómá(identificado por pes(identificado por pes

P i t• Paciente con compr

• Paciente con compr

• Paciente con compr

atamiento en ad Wilson

áticosquisa familiar)squisa familiar)

i H átiromiso Hepático

romiso Neurológico

romiso Combinado

AASLD PRACTICE GUIDELINAASLD PRACTICE GUIDELIN

Diagnosis and TreatmDiagnosis and TreatmA UA UAn UpAn Up

Eve A. Roberts andEve A. Roberts and

NESNES

ment of Wilson Disease:ment of Wilson Disease:d td tpdatepdate

d Michael L. Schilskyd Michael L. Schilsky

HEPATOLOGY, June 2008HEPATOLOGY, June 2008

PACIENTES PREPACIENTES PREPesquisa familiarPesquisa familiarPesquisa familiarPesquisa familiar

• ZINC (acetato-gespecialmente indic

• D-penicilamina

• Triemtina• Triemtina

ESINTOMATICOESINTOMATICOr de Enf. Wilsonr de Enf. Wilsonr de Enf. Wilsonr de Enf. Wilson

gluconato)cado < 3años

PACIENTES CON PACIENTES CON

NEUROLÓGICO NEUROLÓGICO

TRATAMIENTO INICIAL

TRIENTINA -

-

ZINC m

Triemtina + Zinc

COMPROMISO COMPROMISO

EXCLUSIVO EXCLUSIVO

L

- mejor toleradoj

- menor desmejoría

neurológica

ejor toleranciaj

PACIENTES CON COPACIENTES CON COÁÁHEPÁTICO EXCLUSIVO OHEPÁTICO EXCLUSIVO O

Elevación transaElevación transaElevación transaElevación transaHepatomegaliaHepatomegaliaSimil Hepatitis ASimil Hepatitis ASimil Hepatitis ASimil Hepatitis A

• ZINC

OMPROMISO OMPROMISO O PREDOMINANTEO PREDOMINANTE

aminasasaminasasaminasas aminasas

AgudaAgudaAgudaAguda

PACIENTES CON

HEPÁTICO EXCLUSIVHEPÁTICO EXCLUSIV

TRATAMIENTO INICIA

Hepatitis CrónicaHepatitis Crónica

Cirrosis CompensCirrosis Compens

1. D-PENICILAMINA2 TRIENTINA (intolera2. TRIENTINA (intolera3. ZINC4 ZINC + D PENICILA4. ZINC + D-PENICILA5. ZINC + TRIENTINA

N COMPROMISO

O O PREDOMINANTEO O PREDOMINANTE

L

sadasada

ancia D penicilamina)ancia D-penicilamina)

AMINAAMINA

Wilson’s disease: clinical George J. Brewer

Journal of Hepa

management and therapyr, Fred K. Askari

tology 42 (2005)

LongLong--Term Exclusive Zinc MTerm Exclusive Zinc MWilson Disease: ExpeWilson Disease: Expe

Francisca Linn, Roderick Houwen, Jan van Hattum, SUniversity Medical Center,Utrecht, The Netherlands

HH

Estudio retrospectivo Mediana seEstudio retrospectivo. Mediana seEdad media diagnósticoInicio tratamiento (sin quelante pPresentación exclusivo hepática, combinada en 7, 5 y 5 pacientes

Resultados satisfactorios para eResultados menos satisfactorioIndicadoIndicado asintomáticos presintómIndicadoIndicado asintomáticos, presintómEnfermedad hepática no avanzada

onotherapy in Symptomaticonotherapy in Symptomaticerience in 17 Patientserience in 17 PatientsStefan van der Kleij, Karel van Erpecum

HEPATOLOGY , HEPATOLOGY , Vol Vol 5500,, NN°°5,5, 20092009

eguimiento 14 años r: 2 30eguimiento 14 años r: 2- 30

previo) 18 años r: 13-26exclusiva neurológica o

enfermedad neurológicas para enfermedad hepática

maticos presentación neurológicamaticos , presentación neurológica a sóla o combinada

PACIENTES CON

HEPÁTICO EXCLUSIVOHEPÁTICO EXCLUSIVO

Tratamiento Man

Hepatitis CróHepatitis CróHepatitis CróHepatitis Cró

Cirrosis ComCirrosis Com

1. ZINC2. dosis Q

N COMPROMISO

O O PREDOMINANTEO O PREDOMINANTE

ntenimiento

ónicaónicaónicaónica

mpensadampensada

QUELANTE

DE POR VIDADE POR VIDA

Tratamiento Man

¿Cuando inic

Clinicamente mejorado NormaClinicamente mejorado. Norma

Funciones de sintesis y Cu no

Cu urinario 200-500 µg /día

± 1- 5 años de inic

tenimiento

ciar ?

alizado AST-ALTalizado AST ALT.

unido ceruloplasmina normal.

ciado Tratamiento

PACIENTES CON

HEPÁTICO EXCLUSIVOHEPÁTICO EXCLUSIVO

Cirrosis DescoCirrosis Desco1. ZINC + D-PEN

2. ZINC + TRIENTDebe ser adminitrado en diferencia de 4 - 5 hs par

Buena respuesta 3 - 6Buena respuesta 3 6Mala respuesta TrasTras

COMPROMISO

O O PREDOMINANTEO O PREDOMINANTE

ompensadaompensadaICILAMINA

TINA4 dosis, alternados con

ra evitar la quelación Zinc

6 m MonoterapiaMonoterapia6 m MonoterapiaMonoterapiasplantesplante

PACIENTES CONPACIENTES CONHEPÁTICO EXCLUSIVHEPÁTICO EXCLUSIV

Enfermedad HepáEnfermedad HepáEnfermedad HepáEnfermedad HepáFalla Hepática FulFalla Hepática Ful

TRASPLANTE HTRASPLANTE H1 donante cadavéri1. donante cadavéri2. donante vivo3 donante vivo rela3. donante vivo rela

Curación de la enfermeCuración de la enferme

del fenotipo causante E

N COMPROMISO N COMPROMISO VO O PREDOMINANTEVO O PREDOMINANTE

tica Terminaltica Terminaltica Terminaltica Terminalminanteminante

EPÁTICOEPÁTICOicoico

acionado heterocigoto EWacionado heterocigoto EW

edadedad desaparición

EW

Falla HepáticFalla Hepáticca Fulminanteca Fulminante

Escala de Nazer modifica

Bilirubina (mol/L) AS

0 1000 <100

1 100-150

2 151-200

3 201 3003 201-300

4 >300

* RIN reemplaza TP

P t j 7 i dPuntaje ≥ 7: riesgo de muMowat A

ada*. Evolución EW

ST (IU/L) RIN

100 1 3<100 < 1.3

100-150 1.3 - 1.6

151-200 1.6 - 1.9

201 300 1 9 2 4201-300 1.9 - 2.4

>300 > 2.4

t t d i THuerte aumentado sin THA Liver Disorders in Chilhood 3erd ed , Oxford 1994

Nuevo Indice Wilson parBilirubina RIN A

(mol/L) (I

0 0-100 0- 1.29

1 101-150 1.3 - 1.6 1

2 51-200 1.7 - 1.9

3 201-300 2.0 - 2.4

4 >301 >2.5

Indice ≥11 Mejor predictor de MortalSensibilidad 93% - EsValor predictivo positValor predictivo positValor predictivo nega

ra predecir MortalidadAST GB (109/L) Albumina

U/L) (g/L)

0-100 0- 6.7 >45

101-150 6.8 - 8.3 34-44

151-300 8.4 - 10.3 25-33

301-400 10.4 - 15.3 21-24

>401 >15.4 <20

lidad sin THspecificidad 97%tivo 92%tivo 92%atico 97%

Dhawan et al, Liver Trsplantation Vol 11 N° 4 April 2005

Indice Nazer no valida

Nuevo Indice EW valid

No son utilizados entratan y realizan TH y

NUEVO INDICE EWNUEVO INDICE EW buen videntificar pacientes quidentificar pacientes quPacientes con Indice <11 pPacientes con Indice <11 p

a tratamiento quelante, sin

ado en Adultos

dado en Niños y Adultos

todos los Centros queen EW

valor predictivo para p pue requieren TH ue requieren TH

robabilidades de responderrobabilidades de responder

requerir TH para sobrevivir

PACIENTES CONPACIENTES CONHEPÁTICO EXCLUSIVOHEPÁTICO EXCLUSIVO

Enfermedad HepEnfermedad HepFalla Hepática FuFalla Hepática Fu

TRASPLANTE HTRASPLANTE H1 donante cadavé1. donante cadavé2. donante vivo3 donante vivo re3. donante vivo re

heterocigoto EWC ió d l f d dCuración de la enfermedadfenotipo causante EW

N COMPROMISO N COMPROMISO O O PREDOMINANTEO O PREDOMINANTE

pática Terminalpática Terminalulminanteulminante

HEPÁTICOHEPÁTICOéricoérico

lacionadolacionado Wd d i ió d ld por desaparición del

NO INDICADONO INDICADO pacieHEPÁTICO y NEUROLÓHEPÁTICO y NEUROLÓHEPÁTICO y NEUROLÓHEPÁTICO y NEUROLÓSEVEROSEVERO

NO INDICADO NO INDICADO pacNEUROLÓGICO EXCLUNEUROLÓGICO EXCLU

Sobrevida TH al a

En FHF Hasta rea

Plasmefe

Dialisis aDialisis aMARS)MARS)

ntes con compromiso ÓGICOÓGICO -- PSIQUIATRICOPSIQUIATRICOÓGICO ÓGICO PSIQUIATRICO PSIQUIATRICO

iente con compromisoUSIVOUSIVO

año 79-87%

alizar TH

eresis y Hemofiltración

albúmina (Ultrafiltraciónalbúmina (Ultrafiltración

Long-Term Outcomes for 32

After Living-Donor LiveE Yoshitoshi et al. School of Medicine, Kyoto U

Tra2009

Entre 1992 y 2006 32 TH vivosAdultos: 8 Niños (<18 años): 24Indicaciones FHF n: 21 EdadIndicaciones FHF n: 21 Edad

Enfermedad hepát4/11 compromiso

SeguimientoSeguimiento X 6,7± 4 años n: 8 fan: 2 reen: 24

2 Cases of Wilson’s Disease

er TransplantationUniversity,

ransplantation Vol 87, N°2,

s relacionados Hombres n:15Edad X 16 años r: 6 - 40 a

d X : 12 8 añosd X : 12,8 añostica terminal n:11 Edad X 24 aneurológico

allecimientoetlasplanteet asp a tebuena evolución

SobrevidaSobrevidaSobrevidaSobrevidaAl año trasplantAl año trasplantA los 5 años A los 5 años A los 10 años A los 10 años

Pacientes con Pacientes con falla falla hepáticahepáticaP<0,005

Trasplante con donante vivoes seguro y efectivo, compaes seguro y efectivo, compay vivo no relacionado

te te 90,6 %90,6 % 83,7 %83,7 % 79,9 %79,9 %

a crónicaa crónica Pronóstico pobrePronóstico pobre

o relacionado heterocigota rable al donante cadavéricorable al donante cadavérico

FUTUR

• Nuevos Agentes Fa

• Terapia Génica• Terapia Génica

• Trasplante de Hepa

RO

armacológicos

atocitos

RecomendacionRecomendacion

Series ClínicasSeries Clínicas

Estudios multicénprospectivos randp p

es Tratamientoes Tratamiento

ntricos domizados

MUCHAS GGRACIAS