„Medikamente, die sich selbst verbrauchen“� Entwicklung von Antibiotikaresistenzen global ond

lokal� Ursachen und Konsequenzen� Hinweise für die Diagnostik

Dr. T. Schmidt-Wieland, Medizinische Mikrobiologie

Ellwangen, Oktober 2013

Labor Dr. Gärtner

Alexander Fleming, 1945:Alexander Fleming, 1945:

„„ItIt isis notnot difficultdifficult to to makemake microbesmicrobes resistantresistant to to

penicillinpenicillin in in thethe laboratorylaboratory byby exposingexposing themthem to to

concentrationsconcentrations notnot sufficientsufficient to kill to kill themthem, and , and thethe samesame

thingthing has has occasionallyoccasionally happenedhappened in in thethe bodybody ……

Moral: Moral: IfIf youyou useuse penicillinpenicillin, , useuse enoughenough..““

M. M. KreskenKresken, PEG, PEG

„„Antibiotika sind Medikamente, die sich selbst Antibiotika sind Medikamente, die sich selbst

verbrauchen.verbrauchen.““

ECCMID 2013 – einige Vortragstitel

� „Can vaccines make up for the lack of novelantibiotics?“

� „Resistance to MRSA-Antibiotics“

� „Antibiotics are dead - how will we manage?“

� „C. difficile - options for treating the failing patient“

� „The world-wide spread of metallobetalactamases in Enterobacteriaceae“

� „Infection control and multiresistant gramnegative bacteria - a dead end?“

� „Antibiotic resistant microorganisms in meat, vegetable and soil: social and political impact“

1946 →→→→ Einführung Penicillin

1950 →→→→ bis 80% Penicillin resistent

bis 1959 →→→→ Mehrfachresistenzen

1961 →→→→ Einführung Methicillin

1962 →→→→ Methicillin-Resistenz (MRSA)

seither →→→→ weltweite Zunahme an MRSA mit Multiresistenz.

→→→→ Vancomycin 1. Wahl bei MRSA.

1996 →→→→ VISA, hVISA→→→→ VRSA→→→→ „ca MRSA“

→→→→ „la MRSA“

Stand der Dinge

Quellen, Studien

� LDG: Daten aus 50 Kliniken Labor Dr. Gärtner

� PEG: Studie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (geringe Isolatmengen!)

� ARS: Antibiotika-Resistenz-Surveillance des RKI

� EARS-Net: Studie des ECDC (nur Blutkulturisolate)

Resistenzrate Anteil resistenter Erreger in % im Verhältnis zur Gesamtmenge nachgewiesener Erreger (ohne Wiederholungsisolate = ein Keim pro Patient)

MRSA Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus

ESBL Extended Spectrum Belalactamase (Betalaktamasen, die alle Betalaktam-Antibiotika außer den Carbapenemen inaktivieren)

MRGN Multiresistente gramnegative Stäbchen

Abkürzungen, Begriffe

14 1413 13

26,1

23,4

21,122,6

20,3

16,7

0

5

10

15

20

25

30

LDG

09

LDG

10

LDG

11

LDG

12

ARS

10

ARS

11

ARS

12

PEG

04

PEG

07

PEG

10

MRSA-Rate 50 KH (Labor Gärtner), ARS, PEG

5,6 65,3

4,5

12,8

11,4

0

2

4

6

8

10

12

14

2009 2010 2011 2012 ARS amb.

2011

ARS amb.

2012

MRSA ambulanter Bereich (LDG)

Die Reserve:

� Vancomycin, Daptomycin: <<< 1% in ARS und PEG

� Fosfomycin: < 2%

� Rifampicin: < 1% in Deutschland (EARS: Resistenzen in Süd- und Osteuropa)

Therapie von MRSA im ambulanten Bereich

Klinik:

Vancomycin

Linezolid

Tigecyclin

Daptomycin

Fosfomycin

Ambulanter Bereich:Ambulanter Bereich:

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Doxycyclin

Rifampicin (nur in Kombination mit z.B. Doxycyclin oder TMP/SMZ)

Fosfomycin (HWI)

MRSA-Risikofaktoren (RKI 2008)

1.1. Bekannte Bekannte MRSAMRSA--AnamneseAnamnese

2. Verlegung aus Einrichtung mit hoher MRSA-Prävalenz

3.3. Kontakt zu Kontakt zu MRSAMRSA--TrTräägerngern

4. Stationär (> 3 Tage) in den letzten 12 Monaten

5.5. Direkter Kontakt zu Tieren in der landwirtschaftlichen TiermastDirekter Kontakt zu Tieren in der landwirtschaftlichen Tiermast

6. Mindestens 2 der folgenden Risikofaktorenfolgenden Risikofaktoren:

- Chronische Pflegebedürftigkeit

-- Antibiotika in den letzten 6 Monaten

- Liegende (Dauer-) Katheter

- Dialysepflichtigkeit

- Hautulcera, Gangrän, chronische Wunden

- schwere Brandverletzung

Community acquired MRSA (ca-MRSA)

� Auftreten unabhängig von medizinischen Einrichtungen

� Panton-Valentine-Leukozidin nachweisbar

� rezidivierende Haut- und Weichteilinfektionen, z. T. Ausbreitung in Familie und Kleingruppen (z. B. Sportverein)

� seltener schwere, nekrotisierende Pneumonien, Fasciitisnecroticans

� USA u. a.: regional hregional hääufigster Erreger ambulant erworbener ufigster Erreger ambulant erworbener

HautHaut-- und Weichteilinfektionen (sowie und Weichteilinfektionen (sowie OsteomyelitisOsteomyelitis, Arthritis), , Arthritis),

zunehmend zunehmend BakteriBakteriäämienmien

� Vorkommen in Deutschland

o Ausbrüche beschrieben

o Insgesamt noch selten

o Auslandsanamnese!

Häufigkeit phänotypischer Resistenz-eigenschaften bei ha-MRSA und ca-MRSA

Substanz 2006 2008 2010 2012 ca-MRSA 22001122

Oxacillin 100 100 100 100 100

Ciprofloxacin 9933..88 9911 8866 8866..66 1188..7755

Erythromycin 7722..55 8800..77 6655 6655..77 3366..99

Clindamycin 6655..44 7733..44 5599 5588..88 33..1133

Gentamicin 13.3 10.5 5.3 5.7 14.06

Tetracyklin 7.4 7.3 6 7.4 20.3

Cotrimoxazol 3.1 10.8 0.8 0.5 2.1

Fosfomycin 3.3 1.1 0.6 0.4

Linezolid 0.04 0.1 0.08 0

Tigecyclin - 0 0.12 0.13

Daptomycin - 0.65 1.6 1.0

Rifampicin 2.5 0.4 0.8 1.4 0

Vancomycin 0 0 0.08 0.2

Fusidinsäure 6.4 2 4 3.5 15.10

Epid Bulletin 21 / 2013

Livestock associatad MRSA (la-MRSA)

� Besonders in konventionellen Schweinemastanlagen nachweisbare MRSA-Stämme (ST398)

� Asymptomatische nasale Besiedlung bei ca. 50% der Tiere

� Verbreitung über Ferkel, die von spezialisierten Betrieben zur Mast verkauft werden

� Auch bei Rindern, Geflügel u.a.

� Häufig bei beruflich Exponierten

� Übertragbarkeit derzeit relativ gering

� Tiefe SSTI, Sepsis, Endokarditis

MRSA´s mit mecC-Gen

� mecA-Gen nicht nachweisbar

� Bisher sporadisch

� Nachweis bei Nutztieren und Menschen

� Probleme bei der Diagnostik (insbesondere PCR-Schnelltests)

Was bringt die Zukunft?

� Zunahme an hochvirulenten MRSAs?

� Zunehmende Übertragbarkeit von la MRSA?

� Neue Resistenzgene und –mechanismen?

� Resistenzen gegen MRSA-Antibiotika?

- „VRSA“

- „TRSA“

- „DRSA“

- „FRSA“

Escherichia coli

ca. 1990 2012 (% I/R)

Ampicillin S (R) 45 %*

Ampi./Sulbactam S 31 %*

Cefuroxim S 15 %*

Cefotaxim S 7 % = ESBL*

Imipenem S sehr selten*

Ciprofloxacin S 19 %*

Cotrimoxazol S (R) 24 %*

* Keimstatistik 50 Krankenhäuser, LDG 2012, >22.000 Isolate

3 Antibiotika I/R E. coli (50 KH, LDG)

4

67 7

1011,6

10

1314

1515,8

17,91819 19

22,9 22,4

16

0

5

10

15

20

25

2009 2010 2011 2012 ARS stat.

2011

ARS stat.

2012

% ESBL

% CXM

% CIP

3 Antibiotika I/R E. coli (ambulant)

23

45 4,9

6,66

8 89 9,3

11,611

13 1314

1717,7

02468

10

1214161820

2009 2010 2011 2012 ARS amb.

2011

ARS amb.

2012

% ESBL

% CXM

% CIP

Escherichia coli in verschiedenen Studien (Blutkulturisolate)

7

10,8

17 17,519

22,2

43,8

27

0 0 0 1,4

05

101520253035404550

LDG 2012 ARS 2012 PEG 2010 EARS Greece

2011

Ceph. 3

Ciprofloxacin

Meropenem

Klebsiella pneumoniae in verschiedenen Studien

(Blutkulturisolate)

712,5

17,1

77,3

1315,8

29,2

75,1

1 0 0

70,8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

LDG 2012 ARS 2012 PEG 2010 EARS Greece

2011

Ceph. 3

Ciprofloxacin

Meropenem

Von ESBL zu „3MRGN“ und „4 MRGN“

Von ESBL zu „3MRGN“ und „4MRGN“

MRGN - Risikofaktoren

� MRGN in der Vorgeschichte

� Verlegung aus einer Institution mit ++ MRGN

� Verlegung aus Klinik in

- USA, Mittel- und Südamerika

- Südeuropa, Osteuropa

- Asien, Nordafrika

� Rez. Harnwegsinfekte mit entspr. AB-Therapien

MRGN – wo liegen die Probleme?

� Hochdynamische Epidemiologie

� Bestandteil der normalen Darmflora

� … damit kaum eradizierbar

� Weite Verbreitung in der Nutztierhaltung

� Zunehmende Verbreitung in der Umwelt (Böden, Gewässer, Tierreich)

� Omniresistenz kommt vor

� Keine neuen Antibiotika in Sicht

� Screeningmethoden aufwändig

� Globales Problem

MRSA: Kindergarten

MRGN: Universität

Ursachen

Ursachen 1

Brennpunkte jenseits der Humanmedizin:

- Antibiotika in der Massentierhaltung

- Vertriebswege von Masttieren und Nahrungsmitteln

- Ernährungsgewohnheiten

- Verbreitung in Böden und Umwelt

Ursachen 2

- Hygienedefizite

-- KommunikationsdefiziteKommunikationsdefizite

- „Antibiotika-Anarchie“

- Fehlinterpretation mikrobiologischer Befunde

- Fehlende oder unzureichende mikrobiologische Diagnostik

Konsequenzen

Kontrolle Kontrolle

multiresistenter Erregermultiresistenter Erreger

ÜÜbertragung bertragung

vermeidenvermeiden

==

Hygiene, Hygiene,

InformationsflussInformationsfluss

Entstehung und Entstehung und

Selektion Selektion

vermeidenvermeiden

==

AntibiotikaAntibiotika--

ManagementManagement

ErkennenErkennen

==

DiagnostikDiagnostik

Behandelnde(r) Einrichtung/Arzt GA

Hygienebeauftragter Arzt, HFK

Hygiene

Mikrobiologie

Weiter- und mitbehandelnde Einrichtungen

Mikrobiologische Diagnostik� Möglichkeiten und Grenzen

Mikrobiologische Diagnostik bei V.a. MR

- Sensitivität nichtnicht 100%

- Konkrete Anforderung („MRSA“ bzw. „MRGN“, nicht: „pathogene Keime“)

- Korrekte Materialgewinnung!

- MRSA: Kultur = einfach, günstig, in der Regel ausreichend (PCR meist nicht erforderlich)

- MRGN: Stellenwert der Screening-Untersuchungennoch nicht endgültig geklärt

Mikrobiologische Diagnostik bei V.a. MR

MRSA: Nase + Rachen (Kombi), ggf. Wunden, Urin u.a.

MRGN: Rektalabstrich ggf. Urin, Wunden, u.a.