EntwicklungzerebralerLäsioneninderMRTnachakuter

IschämieimdefiniertenkurzfristigenVerlaufunter

konservativerTherapie

Dissertation

zurErlangungdesakademischenGrades

Dr.med.

anderMedizinischenFakultätder

UniversitätLeipzig

eingereichtvon: JasminEisenhauer,geb.Gragert

geborenam30.09.1985inHeidelberg

Angefertigtin: AbteilungfürNeuroradiologie

UniversitätsklinikumLeipzig

Betreuer: Prof.Dr.med.Karl-TitusHoffmann

Dr.med.MatthiasGawlitza

BeschlussüberdieVerleihungdesDoktorgradesvom18.04.2017

II

INHALTSVERZEICHNIS

BIBLIOGRAPHISCHEZUSAMMENFASSUNG...........................................................................4

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS..................................................................................................5

1.EINLEITUNG......................................................................................................................7

1.1DEFINITIONDESSCHLAGANFALLS.................................................................................................................71.1.1LAKUNÄREINFARKTE......................................................................................................................................................71.1.2NICHT-LAKUNÄREINFARKTE........................................................................................................................................81.2EPIDEMIOLOGIEDESSCHLAGANFALLS...........................................................................................................91.3RISIKOFAKTORENFÜREINENSCHLAGANFALL............................................................................................101.3.1ARTERIELLEHYPERTONIE...........................................................................................................................................101.3.2DIABETESMELLITUS.....................................................................................................................................................111.3.3DYSLIPIDA ̈MIE................................................................................................................................................................111.3.4NIKOTINABUSUS............................................................................................................................................................111.4PATHOPHYSIOLOGIEDESISCHÄMISCHENSCHLAGANFALLS.......................................................................121.4.1DIEPENUMBRA.............................................................................................................................................................121.5DIAGNOSTIK..................................................................................................................................................141.5.1PRIMÄRDIAGNOSTIKDESAKUTENSCHLAGANFALLS-CTODERMRT?.............................................................141.5.2DASDIFFUSIONS-PERFUSIONS-MISMATCH.............................................................................................................161.5.3PROGNOSTISCHEABSCHÄTZUNGDESPATIENTENOUTCOMES–DIEMRT-BILDGEBUNGALSBIOMARKER161.5.4NIH-STROKE-SCALE(NIHSS)...................................................................................................................................171.6THERAPIE......................................................................................................................................................181.6.1BASISMAßNAHMENBEIMAKUTENSCHLAGANFALL................................................................................................191.6.2INVASIVETHERAPIE.....................................................................................................................................................201.6.2.1IntravenöseLysetherapie.................................................................................................................................201.6.2.2IntraarterielleLysetherapie.............................................................................................................................211.6.2.3MechanischeThrombektomie........................................................................................................................21

2.FRAGESTELLUNGUNDHYPOTHESEN..............................................................................23

3.MATERIALUNDMETHODEN...........................................................................................24

3.1PATIENTEN....................................................................................................................................................243.2NIH-STROKE-SCALE(NIHSS).....................................................................................................................253.3DIEMAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE.......................................................................................................263.3.1GERÄTE...........................................................................................................................................................................26

III

3.4BILDANALYSE................................................................................................................................................283.5STATISTISCHEANALYSE...............................................................................................................................31

4.ERGEBNISSE...................................................................................................................32

4.1PATIENTEN....................................................................................................................................................324.2LAKUNÄREVERSUSNICHT-LAKUNÄREINFARKTE.......................................................................................334.3DASINVERSEMISMATCH..............................................................................................................................384.4KORRELATIONZWISCHENMISMATCHUNDINFARKTWACHSTUM.............................................................384.5NIH-STROKE-SCALE(NIHSS).....................................................................................................................40

5.DISKUSSION...................................................................................................................42

5.1MISMATCHUNDINFARKTWACHSTUM.........................................................................................................425.2DASINVERSEMISMATCH..............................................................................................................................435.3PERFUSIONSGEWICHTETEBILDGEBUNG.....................................................................................................445.4NIH-STROKE-SCALE(NIHSS).....................................................................................................................45

6.SCHLUSSFOLGERUNG.....................................................................................................46

7.ZUSAMMENFASSUNG.....................................................................................................47

8.LITERATURVERZEICHNIS.................................................................................................49

9.TABELLEN-UNDABBILDUNGSVERZEICHNIS....................................................................56

10.ANHANG......................................................................................................................57

11.DANKSAGUNG..............................................................................................................58

12.LEBENSLAUF.................................................................................................................59

13.ERKLÄRUNGÜBERDIEEIGENSTÄNDIGEABFASSUNGDERARBEIT.................................60

14.VERÖFFENTLICHUNGEN................................................................................................61

4

BibliographischeZusammenfassung

Eisenhauer,Jasmin

EntwicklungzerebralerLäsioneninderMRTnachakuterIschämieimdefinierten

kurzfristigenVerlaufunterkonservativerTherapie

UniversitätLeipzig,Dissertation

61Seiten,91Literaturangaben,13Abbildungen,3Tabellen,1Anlage.

November2015

Beim akuten ischämischen Schlaganfall ist die Größe der initialen DWI-Läsion (Diffusions-

gewichtete Sequenz) in der zerebralen MRT zur Abschätzung der Prognose des Patienten

umstritten. Die Beobachtung des Verlaufs der DWI-Läsion in den ersten Tagen nach einem

Schlaganfallscheinthierfürbessergeeignet.Hierbeizeigtsich,dasseinInfarktwachstumeher

mit einem schlechteren klinischen Ergebnis korreliert. Ein mögliches Infarktwachstum

vorherzusagen ist deshalb von großem Interesse. Bei nicht-lakunären Infarkten, die durch

Verschlüsse größerer Arterien verursacht werden, ist die Ausbreitung des Infarktkerns in

zuvor minderperfundierte Areale (d.h. in die Penumbra), als Ursache eines Wachstums

anerkannt.DiePenumbrawirdalsdieDifferenzzwischenDWI-undPWI-Läsionen(Perfusions-

gewichteteSequenz)angesehen,wasalsPWI/DWI-Mismatchbezeichnetwird.Unklar ist,ob

diesesMismatch-Konzeptauchauf lakunäre Ischämien(DWI-Läsionen<2cmØ)angewandt

werdenkann.ZieldieserprospektivenStudiewar,denZusammenhangzwischendeminitialen

DWI/PWI-Mismatchundder Infarktentwicklung imkurzfristigenVerlaufbei 100konservativ

behandelten Patienten zu untersuchen. Das Patientenkollektiv war hinsichtlich der

Infarktsubtypen (lakunäre und nicht-lakunäre) als inhomogen einzustufen. Am Tag der

AufnahmeundanTag7wurdenanhandeinesMRT-SchlaganfallprotokollsdieVoluminader

DWIundPWI-Läsionen,dieMismatch-Volumina,dasInfarktwachstum,dasrelativeMismatch

und das relative Infarktwachstum untersucht. Das Infarktwachstum zeigte einen engen

ZusammenhangmitdeminitialenDWI/PWI-Mismatch.Diestrafvorallemdannzu,wennman

die relativenWerte betrachtete.Hieraus ergibt sich, dass ein großes initialesMismatch ein

späteresInfarktwachstumwahrscheinlichermacht.FürdieZukunftkönntemandaherdavon

ausgehen, dass das relative Mismatch, bezogen auf die relative Infarktentwicklung, einen

besserenprognostischenWertaufweist,alsdieabsolutenWerte.

5

Abkürzungsverzeichnis

A. Arterie

CBF cerebralbloodflow(zerebralerBlutfluß)

CBV cerebralbloodvolume(zerebralesBlutvolumen)

CE-MRA contrast-enhancedMRA(kontrastverstärkteMagnetresonanzangiographie)

CT Computertomographie

DWI diffusion-weightedimaging(Diffusions-gewichteteSequenz)

EPI Echo-Planar-Imaging(Echo-planareBildgebung)

FLAIR fluid-attenuatedinversionrecovery

IA intraarteriell

IAT intraarterielleThrombolyse

IM inversesMismatch

IV intravenös

IW Infarktwachstum

LI lakunärerInfarkt

MRA Magnetresonanzangiographie

MRT Magnetresonanztomographie

MTT meantransittime

MV Mismatch-Volumen

NIHSS NationalInstitutesofHealthStrokeScale

NLI nicht-lakunärerInfarkt

PRIND prolongiertesreversiblesischämischesneurologischesDefizit

PWI perfusions-weightedimaging(Perfusions-gewichteteSequenz)

rIW relativesInfarktwachstum

rMV relativesMismatch-Volumen

ROI regionofinterest

rT-PA recombinanttissue-typeplasminogenactivator(rekombinanter

gewebespezifischerPlasminogenaktivator)

6

TIA TransitorischischämischeAttacke

TOF Timeofflight

TTP Timetopeak

7

1.Einleitung

1.1DefinitiondesSchlaganfalls

DefiniertwirdderSchlaganfall(Synonym:ischämischerInsult,Apoplex,Hirninfarkt,Stroke)als

ein plötzlich auftretendes fokal-neurologisches Defizit infolge von schweren

DurchblutungsstörungendesGehirns.DieGründefüreineDurchblutungsstörungsindhierbei

vielfältig:Beica.20%derSchlaganfällehandeltessichumhämorrhagischeEreignisse,diezum

größtenTeilihrenUrsprunginhypertensivenParenchymblutungen,undinseltenenFällenin

Subarachnoidalblutungenhaben(Berlit2012).WeitaushäufigersindmiteinemAnteilvonca.

80%jedochdie ischämischen Infarkte.DieseentstehenbeieinerkritischenMinderperfusion

eines Hirnareals infolge eines partiellen oder kompletten Verschluss des versorgenden

Gefäßes (Qureshi et al. 2001). Dieser Verschluss kann ätiologisch sowohl durch

Thrombembolien aus den Hirngefäßen (vor allem der Arteriae carotides), kardiogene

Embolien, Arteriosklerose der intrakraniellen Gefäße als auch durch zerebrale

Mikroangiopathien verursacht werden (Masuhr et al. 2007) (Lang et al. 2012). Zeitlich von

einem Apoplex zu unterscheiden ist die transitorisch ischämische Attacke (TIA). Diesewird

definiert als zerebrale Durchblutungsstörung mit neurologischen Symptomen, die sich

innerhalb von 24h vollständig zurückbilden und in der Bildgebung keine morphologischen

Befunde aufweisen (Masuhr and Neumann 2007). Die weitere zeitliche Unterteilung in ein

(prolongiertes)reversibles ischämischesneurologischesDefizit(PRIND),daszeitlichzwischen

TIA und Schlaganfall eingeordnetwird, verliert zunehmend an Bedeutung und „sollte völlig

verlassenwerden“(Schellingeretal.2005).

1.1.1LakunäreInfarkte

FasteinViertelallerischämischenSchlaganfällesindlakunäreInfarkte.Diesekleinen(<2cm

Durchmesser) subkortikalen Infarkte beruhen auf Verschlüssen von kleinen penetrierenden

MarkarterienmiteinemDurchmesservon200–400µm (sieheAbbildung1).Diesesindunter

anderemfürdieGefäßversorgungderBasalganglien,desThalamus,derCapsulainternasowie

des Hirnstamms verantwortlich (Norrving 2003). Ursächlich für diese Verschlüsse sind vor

allem arteriosklerotische Gefäßveränderungen im Sinne einer Mikroangiopathie, deren

Hauptrisikofaktoren die arterielle Hypertonie und der Diabetes mellitus darstellen

8

(Sandercock et al. 1989). Auch wurde erst

kürzlich in einer Studie von Ihle-Hansen et

al. die hohe Signifikanz zwischen der

Entstehung dieser mikroangiopathischen

Infarkte und den Risikofaktoren

Hyperlipidämie und Nikotinabusus

aufgezeigt(Ihle-Hansenetal.2012).

1.1.2Nicht-lakunäreInfarkte

Zu den nicht-lakunären Infarkten zählen die Territorialinfarkte und die hämodynamischen

Infarkte. Diese Infarkttypen entstehen am häufigsten durch Thrombembolien, die einen

Verschluss eines Arterienastes in den Stromgebieten der A. carotis communis oder der A.

vertebralishervorrufen.DieseThrombenkönnenbeispielsweisedurchVorhofflimmernbzw.

Herzwandaneurysmata entstandene kardiogene Thromben, Thromben einer

koagulopathischen Genese oder Thromben im Rahmen einer paradoxen Embolie bei

Phlebothrombose und persistierendem Foramen ovale sein (Krams 2010). Eine weitere

Ursache für einen Schlaganfall sind arterio-arterielle Embolien durch Plaqueruptur und

konsekutiver Verlegung weiter distal gelegener Gefäßabschnitte. Hierbei können sowohl

extra-alsauchintrakranielleArterienderUrsprungseinundEmboliequellendarstellen,wobei

dievondenextrakraniellenPlaquesausgehendenEmbolienhäufigerauftreten(Masuhretal.

2007). Weiterhin prädisponieren besonders ulzerierte intrakranielle Atheromplaques zur

Thrombenbildung, die zu einer relevanten Stenose führen (Krams 2010) (“MSD Manual”

2014). Hämodynamisch verursachte Infarkte sind verglichen mit den Territorial- und

lakunären Infarkten eher selten (Mull 1997). Der Pathomechanismus dieses ischämischen

Infarktsubtyps ist, dass bei insuffizienter Kollateralisierung hämodynamisch relevante intra-

Abbildung1:DarstellungeineslakunärenInfarktes(Quelle:http://strokecenter.org/wp-content/uploads/2011/08/lenticulostriate_arteries_400w.jpg)

9

oderextrakranielleGefäßstenosenzueinerkritischenMinderperfusionundzu Infarktender

am weitesten in der Peripherie gelegenen zerebralen Gebiete führen („letzte Wiese“). Im

EndversorgungsgebietderpenetrierendenMarkarterienentstehteinEndstrominfarktundim

GrenzbezirkzwischenzweiGefäßterritorieneinGrenzzoneninfarkt(Masuhretal.2007).

1.2EpidemiologiedesSchlaganfalls

Der ischämische Schlaganfall ist in Deutschland mit 63000 Todesfällen pro Jahr nach

Myokardinfarkten und bösartigen Neubildungen die dritthäufigste Todesursache

(Todesursachenstatistik 2008). Laut WHO rangiert er weltweit gesehen, noch einen Platz

höher, auf Platz zwei der Todesursachen (Heuschmann et al. 2010). Die Inzidenz des

Schlaganfalls beträgt etwa 200/100.000 Einwohner pro Jahr, die Prävalenz liegt bei

800/100.000Einwohner.15%-20%derPatientenversterbennacheinemSchlaganfallinden

erstendreiMonaten,innerhalbeinesJahresetwa30–35%derBetroffenen(Schellingeretal.

2005).AuchdieFolgenbeidenÜberlebendensindgravierend,dennweitere30%leidenunter

erheblichen Behinderungen und Einschränkungen im Alltag, die nicht selten bis hin zur

Pflegebedürftigkeitführen(Schellingeretal.2005).

DamitstelltderSchlaganfalldieErkrankungdar,die imErwachsenenalteramhäufigstenzur

dauerhaften Invalidität führt (Rothwell et al. 2004) ( Murray et al. 1997), wodurch hohe

KostenfürdasGesundheitssystementstehen:2-5%dergesamtenGesundheitskosten(2004in

Deutschland7,1Mrd.€)werdenindenwestlichenIndustrienationendurchdasKrankheitsbild

Schlaganfall verursacht (Heuschmann et al. 2010) (Kolominsky-Rabas et al. 2006). Eine

Auswertung des populationsbasierten Schlaganfallregisters Erlangen ergab Kosten von

insgesamt ca. 18000 Euro für Schlaganfallpatienten im ersten Jahr nach dem Ereignis. Die

Rehabilitation macht dabei ca. 37% der Kosten aus (Kolominsky-Rabas et al. 2006). Die

Autoren der Studie kamen zu der Schlussfolgerung, dass bis zum Jahr 2025 die Zahl der

Schlaganfallpatienten und die Kosten in Deutschland erheblich ansteigen werden

(Kolominsky-Rabasetal.2006).DeswegenistesvongroßerBedeutung,diesesKrankheitsbild

ganzheitlichzuverstehenundeineeffektiveBehandlungzufinden(Fiebachetal.2003).

10

1.3RisikofaktorenfüreinenSchlaganfall

Die an der Entstehung eines Schlaganfalls beteiligten Risikofaktoren kann man in nicht-

modifizierbarundmodifizierbarunterteilen.

DieersteGruppebestehtausFaktoren,dievorgegebenundsomitnichtveränderbarsind.Zu

nennenisthiervorrangigdasLebensalter,dennmitzunehmendemAlterdesPatientensteigt

die Inzidenz der ischämischen Hirninfarkte an. Die Hälfte aller Betroffenen ist älter als 70

Jahre(Curbetal.1996).DanebensindauchdasGeschlechtunddiegenetischeDispositionvon

großer Bedeutung.Demnach sindMänner häufiger von Schlaganfällen betroffen als Frauen

(Brownetal.1996).

In der zweitenGruppebefinden sichRisikofaktoren, diemaßgeblich durchdie Lebensweise

bestimmtwerdenundbeeinflussbarsind.Eswirdgeschätzt,dass50%derSchlaganfälledurch

KontrolledieserRisikofaktorenundÄnderungendesLebensstilsvermeidbarwären(DiLegge

etal.2012).HiersindvorallemFaktorenwieDiabetesmellitusTyp II,arterielleHypertonie,

Dyslipidämie und Nikotinabusus zu nennen, die als unabhängige Risikofaktoren für einen

ischämischenSchlaganfallgelten.

Aufgrund der Wichtigkeit dieser Risikofaktoren für den Verlauf, die Prognose und die

Sekundärprophylaxe soll im Folgenden noch einmal einzeln auf diese Punkte eingegangen

werden.

1.3.1ArterielleHypertonie

Die arterielle Hypertonie ist der wichtigste modifizierbare Risikofaktor für das Auftreten

zerebrovaskulärerEreignisse(DiLeggeetal.2012).

Eine Meta-Analyse ergab, dass es einen sehr engen, annähernd linearen Zusammenhang

zwischendemarteriellenBlutdruckundderInzidenzfürHirninfarktegibt.Diestrafsowohlfür

hypertensive,alsauchfürnormotensiveStudienpopulationenzu(Lewingtonetal.2002).Bei

einemAusgangswertvon115/75mmHgverdoppelt sichbei jedemsystolischenAnstiegvon

20 mmHg und jedem diastolischen Anstieg von 10 mmHg das kardiovaskuläre Risiko

(Chobanian et al. 2003). Es wurde gezeigt, dass das Infarktrisiko unter antihypertensiver

TherapiesowohlbeiprimäreralsauchbeisekundärerPräventionerheblichgesenktwerden

kann(Petrovitchetal.1992).

11

1.3.2Diabetesmellitus

Patientenmit einemmanifesten Diabetesmellitus (D.M. Typ I & D.M. Typ II) haben (nach

Korrektur aller anderen Risikofaktoren) ein mehr als doppelt so hohes Risiko, einen

ischämischenSchlaganfallzuerleiden(Luitseetal.2012).

Auch innerhalb der Gruppe der Schlaganfallpatienten haben Diabetiker eine höhere

Mortalität, schwerere Behinderungen, einen protrahierten Verlauf und ein schlechteres

Outcome nach einem Schlaganfall. Zusätzlich wurden höhere Raten eines zweiten

Schlaganfallereignisses nach einem Monat (4,9% gegenüber 2,6%) und 2,6 Jahren (15,2%

gegenüber11,4%) imVergleichzudennicht-diabetischenSchlaganfall-Patientenbeobachtet

(DiLeggeetal.2012).

1.3.3Dyslipidämie

Die Dyslipidämie wird schon lange als ein Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit

angesehen, aber innerhalb der letzten Jahrzehnte stieg die Rolle, die man ihr auch als

Risikofaktor bei der Entstehung eines Schlaganfalls zuschreibt, zunehmend. Die

Medikamentengruppe der Statine stellt hier eine Möglichkeit dar, Patienten mit

zerebrovaskulärem Risiko vor Schlaganfällen zu schützen (Athyros et al. 2008). Es konnte

gezeigt werden, dass niedrigere Low-Density-Lipoprotein- und höhere High-Density-

Lipoprotein-SpiegelmiteinemvermindertenRisikofürSchlaganfälleeinhergehen(Lewisetal.

2010). Auch konnte nachgewiesen werden, dass Statine nicht nur zu einer deutlichen

ReduktionderBlutlipidwerteführen,sondernzusätzlicheinenneuroprotektivenEffekthaben,

indemsieeinenEinflussaufentzündlicheModulatorenimGehirnnehmen(Lewisetal.2010).

1.3.4Nikotinabusus

ZigarettenrauchenisteinerheblicherRisikofaktorfüralleFormenvonSchlaganfällen(Shahet

al.2010).EsbegünstigtmultifaktorielldasEntsteheneinerArteriosklerose,wodurchRaucher

ein erheblich erhöhtes Schlaganfallrisiko aufweisen (Donnan et al. 1989). Das Risiko einen

Schlaganfall zuerleiden isterstnacheinerRauchabstinenzvon5-10Jahrenwiedermitdem

einesNicht-Raucherszuvergleichen(Hashimoto2011).

12

1.4PathophysiologiedesischämischenSchlaganfalls

DieGehirndurchblutung (zerebralerBlutfluss)einesgesundenMenschenbeträgtcirca60-80

ml/100g Hirngewebe/min (Fiebach et al. 2003). Kann diese Durchblutung durch einen

Gefäßverschluss nicht mehr ausreichend gewährleistet werden, führt dies innerhalb von

Sekunden zum Sistieren der neuronalen Aktivität und innerhalb von kürzester Zeit zur

VerschlechterungderEnergieversorgungundderIonenhämostaseindemvondiesemGefäß

versorgtenHirngewebe(Astrupetal.1981).NachvierbisfünfMinutentretenersteNekrosen

derNeuronenauf(Hackeetal.2010).

1.4.1DiePenumbra

BeimnäherenBetrachtendesvoneinemischämischenSchlaganfallbetroffenenHirngewebes

sinddreifunktionellundmetabolischverschiedeneGebietevoneinanderzuunterscheiden

(sieheAbbildung2):

Abbildung2:KonzeptderPenumbra(Quelle:KidwellCS.MRIbiomarkersinacuteischemicstroke:aconceptualframeworkandhistoricalanalysis.Stroke.2013Feb;44(2):570–8.)

13

• Der Infarktkern besteht aus bereits irreversibel geschädigtem Hirnparenchym. Hier

beträgtderBlutflussmeistwenigerals10ml/100gHirngewebe/min.

• In der umgebenden Zone,Penumbra genannt (lateinisch für „Halbschatten“), ist der

BlutflussmeistinderArteingeschränkt,dasszwardasHirngewebeinseinerFunktion

beeinträchtig ist, die strukturelle Integrität und ein lebenserhaltender

Energiestoffwechselabernochvorhandensind(Fisheretal.1996)(Astrupetal1981).

HierbeträgtderBlutfluss15-40ml/100gHirngewebe/min.

• Die Zone der benignen Oligämie, deren Hirngewebe einen erniedrigten Blutfluss

aufweist,beidemjedochnichtvonanhaltenden,strukturellenGewebeschäden

auszugehenist(Kidwell2013).

DasKonzept,die ischämischePenumbrabeiderTherapiedesSchlaganfalls indenFokus zu

rücken, ist insofern von großer Bedeutung, da sie ein Gewebe repräsentiert, das (im

Gegensatz zum Infarktkern) potentiell durch eineReperfusionnoch zu retten ist.Durchdie

Identifizierung dieses „tissue-at-risk“ anhand radiologischer Verfahren versucht man

diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer Behandlung am meisten profitieren

könnten (Schlaug et al. 1999). Zudem können Patienten ohne Nachweis zu erhaltenden

Hirnparenchymes vor potentiell komplikationsbehafteten Behandlungsmethoden

(intravenöseundintraarterielleLysemit„recombinanttissue-typeplasminogenactivator“[rt-

PA])bewahrtwerden,wobeidieerhöhteBlutungsneigungalsKomplikation imVordergrund

steht.

IneinerMetaanalysemit2775PatientenzeigtesicheineRisikoerhöhungfüreineHirnblutung

von1,1%beiPatientenmiteinemPlaceboauf5,9%nachGabevonrt-PA(Hackeetal.2004).

Auch steigtdasBlutungsrisikonach systemischerThrombolysetherapiemitder Infarktgröße

an(Lansbergetal.2007)(Selimetal.2002).BeieinerdergenanntenStudienzeigtesichfür

eineumjeweils10mlerhöhteDWI-LäsioneineOdds-Ratiovon1,42fürdasAuftreteneiner

symptomatischenintrazerebralenBlutung(Lansbergetal.2007).

14

1.5Diagnostik

1.5.1PrimärdiagnostikdesakutenSchlaganfalls-CToderMRT?

Im Falle eines akuten Schlaganfalls sollten verschiedene Fragen mit ein und derselben

Bildgebung möglichst schnell geklärt werden können, damit zeitnah mit der geeigneten

Therapiebegonnenwerdenkann:

1. IsteineintrakranielleBlutungodereineIschämiedieUrsachedesSchlaganfalls?

2. IsteinGefäßverschlussnachweisbar?

3. IsteinInfarktkerndarstellbar?

4. Gibtes„tissue-at-risk“/einePenumbra?

In der Akutsituation kann sowohl die Computertomographie als auch die

Magnetresonanztomographie zur Diagnostik eingesetzt werden, wenn die MRT sofort

verfügbar istunddurcheinezusätzlicheSequenzeineBlutungausgeschlossenwerdenkann

(DeutscheGesellschaftfürNeurologie,Leitlinien2008).Unabhängigdavon,welcheModalität

letztendlich verwendetwird, ist das Ziel, durcheine zügigeDifferenzierung zwischeneinem

hämorrhagischen und einem ischämischen Geschehen die Schlaganfallpatienten zu

identifizieren,dievoneinerthrombolytischenTherapieprofitierenkönnen.ObdieCToderdie

MRThierbeidasgeeignetereVerfahrenist, istGegenstandvonDiskussionen(Wintermarket

al.2009)(Köhrmannetal.2009).

Computertomographie: Aufgrund der guten Verfügbarkeit, der vergleichsweise geringeren

Kosten, der relativ einfachen Durchführbarkeit und der im Vergleich zur MRT kürzeren

Untersuchungsdauer wird derzeit häufiger auf die CT zur Erstdiagnostik zurückgegriffen

(Vahrenkamp et al. 2010). Die CT ist bei akuten hämorrhagischen Blutungen sehr sensitiv.

JedochhabenStudiengezeigt,dassdieSensitivitätbeiderDiagnostikvonakuten Ischämien

unzureichend ist und darüber hinaus einer höheren Variabilität bei verschiedenen

Untersuchern unterliegt (Fiebach et al. 2004) (Wardlaw et al. 2004) (Kidwell et al. 2004).

Weiterhin sei erwähnt, dass die CT-Angiographie und CT-Perfusionsanalyse zunehmend an

Bedeutung gewinnen, da genauere Aussagen über eine Stenose, Verschlüsse, eine etwaige

arterielle Dissektion und den Blutfluss in Kollateralen getroffen werden können (Tan et al.

2007) Die CT-Angiographie zeichnet sich hierbei im Vergleich zur MRT-Angiographie zum

einen durch eine höhere räumliche Auflösung und zum anderen durch eine erhöhte

15

SensitivitiätundeinenhöherenpositivprädiktivenWertaus(Kinoshitaetal.2005)(Bashetal.

2005).AuchistesmitHilfeeinesPerfusions-CTmöglich,denInfarktkernunddieischämische

Penumbranäherungsweisedarzustellen,auchwennhierdieSensitivitätimVergleichzuMRT-

DWI-BildernvorallembeikleinenlakunärenLäsionengeringerist(Wintermarketal.2009).

Magnetresonanztomographie:DasSchlaganfall-ProtokolleinerMRT-Untersuchungbeinhaltet

eineKombinationverschiedenerSequenzen:

• einerdiffusionsgewichtetenSequenz(„diffusionweightedimaging“,DWI),welchedie

DiffusionvonWassermolekülenmisstunddieDiffusionsrestriktioninden

Infarktbezirkensichtbarmacht.

• einerPerfusionsuntersuchung(„perfusionweightedimaging“,PWI)beiderbei

AnflutungeinesKontrastmittelsSignalintensitäts-Zeit-Kurvenentstehen,ausdenen

ParameterderPerfusionberechnetwerden.DiesePerfusionsparameterumfassenden

zerebralenBlutfluss(CBF),daszerebraleBlutvolumen(ZBV),diemittlereTransitzeit

(MTT)oderdie„timetopeak“(TTP)wobeidieverschiedenenParameterbilder

unterschiedlichePerfusionsstörungenwiderspiegeln.

• einerblutungssensitivenSequenz(T2*-gewichteteSequenz)

• einerMR−Angiografie(MRA),entwederüberdieGabevonKontrastmittel(CE-MRA)

odermithilfeeinerflusssensitivenSequenz(TOF).

HierdurchergebensichbeigegebenerVerfügbarkeit imVergleichzurCTeinigeVorteile:Die

Magnetresonanztomographie kann unter Verwendung dieser perfusions- und

diffusionsgewichteten Sequenzen akute ischämische Läsionen sensitiver darstellen (Diener

andDeutscheGesellschaftfürNeurologie,Leitlinien2008).AuchsehrkleineLäsionen,diemit

der Perfusions-CT nicht visualisierbar sind, können mithilfe der MRT sensitiv dargestellt

werden. Auch ist eine bessere Unterscheidung von älteren Infarkten zu frischen Läsionen

möglich. Ein weiterer großer Vorteil für den Patienten ist, dass keine Exposition mit

ionisierenderStrahlungauftritt(Vahrenkampetal.2010).

16

1.5.2DasDiffusions-Perfusions-Mismatch

DasSchlaganfall-ProtokolleinerMagnetresonanztomographiebeinhaltet,wiebereitserwähnt

dieKombinationauseinerperfusions(PWI)-undeinerdiffusionsgewichteten(DWI)Sequenz.

BeidiesenWichtungenistzubeobachten,dassindenerstenStundennachdemSchlaganfall

dieRegionenmitPerfusionsstörunginderRegelgrößersindalsdiediffusionsgestörtenAreale

(Neumann-Haefelinetal.1999).DieseGrößendifferenzwirdDiffusions-Perfusions-Mismatch

genannt.EswurdedieHypotheseaufgestellt,dassdieDWI-Läsionungefährden Infarktkern

darstellt, der keine Diffusion mehr aufweist. Das PWI-Defizit soll in dieser Hypothese das

minderperfundierteGehirnarealwiderspiegeln(Fiebachetal.2003).DasPWI/DWI-Mismatch

(PWI minus DWI-Volumen), d.h. das Areal, das den Infarktkern umgibt und aus

minderperfundiertemGewebebesteht,wird„tissue-at-risk“bezeichnet.Mangehtdavonaus,

dass in diesem Gebiet bei persistierendem Gefäßverschluss ein erhöhtes Risiko einer

Infarktausdehnungbesteht(Fiebachetal.2003).Einschränkendistzuerwähnen,dassmanche

Autoren in ihren Arbeiten zu Ergebnissen kamen, bei denen die DWI-Läsion nicht immer

zuverlässig eine für den Infarktkern charakteristische irreversible Schädigung repräsentierte

unddiePenumbranebendemMismatcharealauchnochAbschnitteinnerhalbderDWI-Läsion

umfasste. Dieser Sachverhalt gibt zu bedenken, dass die DWI-Läsion nicht mit absoluter

SicherheitexaktdenInfarktkerndarstellt(Marksetal.1996)(Kidwelletal.2000).Weiterhin

ist anzumerken, dass für die unterschiedlichen Perfusions-Parameter (TTP, MTT) gezeigt

wurde, dass sie zu unterschiedlichen Ergebnissen führen (Roldan-Valadez et al. 2012). Bei

manchenPatientenfindetmaneineDiffusionsläsion,diegrößeralsdiePWI-Läsionist,wasals

inversesMismatch (DWIminus PWI) bezeichnetwird. Ein Erklärungsansatz hierfür ist, dass

zumZeitpunktderBildgebungbereits eineNormalisierungderPerfusiondurchKollateralen

stattgefunden hat oder es zu einer Ausbreitung des Infarktkerns innerhalb der Penumbra

kommt (Fiebach et al. 2003). Als Grund für die Größenausdehnung des Infarktes werden

zurzeitvorallemtoxischeEffekteangenommen,dievomInfarktkernausgehenundzueiner

SchädigungdesangrenzendenHirnparenchymsführen(Fiebachetal.2010).

1.5.3PrognostischeAbschätzungdesPatientenoutcomes–dieMRT-BildgebungalsBiomarker

MRT-Bilder könnenalsVorhersagewertbeimakutenSchlaganfall dienen. ZahlreicheMarker

werdenbeiderVorhersagedesPatienten-Outcomesdiskutiert.Hier sindbeispielsweiseder

17

NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) zum Aufnahmezeitpunkt (Adams et al.

1999),dashämorrhagisch-veränderteGehirnparenchym(Hackeetal.1998)oderVerschlüsse

großerGefäße(Campbelletal.2012)zunennen.

EinweitererBiomarker,dessenRolle inderVorhersagedesPatienten-Outcomesumstritten

ist, ist die anfängliche DWI-Läsionsgröße. Einige Autoren berichten von einer starken

KorrelationzwischenderanfänglichenDWI-LäsionsgrößeunddemOutcome(Thijsetal.2000)

(Bairdetal.2001),andereargumentierengegendieseAnnahme(Wardlawetal.2002).

Das Infarktwachstum in den ersten Tagen nach dem Schlaganfallereignis ist ein neuer und

vielleicht vielversprechender Vorhersagewert für das Outcome der Schlaganfall-Patienten

(Kidwell2013).Diesistdarinbegründet,dasseinsignifikantesInfarktwachstumindenersten

TagendieWahrscheinlichkeitdesErreichenseinesgutenfunktionellenErgebnisses,gemessen

anhanddesBarthel IndexunddermodifiziertenRankin-Skala, reduziert (Barrettetal.2009)

(Beaulieuetal.1999).

DaheristesvongroßerBedeutung,Faktoren,diedasInfarktwachstumvoraussagenkönnen,

zuidentifizieren.

1.5.4NIH-Stroke-Scale(NIHSS)

Der NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) wird in der Krankenhausroutine

eingesetzt,umdieSchwerederneurologischenSymptomatikbeimSchlaganfallquantitativzu

erheben. Er setzt sich aus 11 Parametern zur Bewertung unterschiedlicher Qualitäten

zusammen,diejenachSchweregradjeweilsmit0-4Punktenbewertetwerden.Dermaximal

möglicheWertbeträgt42.EinWertvon0bezeichnetjeweilsdieNormalfunktion.Jehöherder

Score des jeweiligen möglichen Tests ist, desto schwerer sind die neurologischen Defizite

(sieheTabelle1).

18

MitdieserQuantifizierungderneurologischenSymptomatiklassensichAussagenüberdaszu

erwartende Outcome des Patienten treffen. Somit kann der NIHSS auch eine

EntscheidungshilfebeiderPlanungderSchlaganfalltherapiedarstellen,indem-entsprechend

der vorliegenden Symptomatik - die therapeutischenMaßnahmengewähltwerden.Auf die

verschiedenenTherapieoptionenwird imnächstenAbschnittgenauereingegangen (Brottet

al.1989).

EineErläuterungzurErhebungderNIHSS-WertesbefindetsichinderAnlage.

1.6Therapie

DerSchlaganfallisteinmedizinischerNotfallundmussdaherimKrankenhauseinersofortigen

DiagnostikundInterventionunterzogenwerden,umdieweitereischämischeSchädigungdes

Hirngewebes zu verhindern. Am besten hierzu geeignet sind spezielle Einrichtungen,

sogenannteStrokeUnits, indenenmehreremedizinischeDisziplinenzusammenarbeitenum

eineschnelleDiagnostikundTherapiefürdenPatientenzuermöglichen.InDeutschlandgibt

es insgesamt260StrokeUnits,diemiteinergültigenZertifizierungnachdemgemeinsamen

Verfahren der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft und der Stiftung Deutsche Schlaganfall-

Hilfeausgezeichnetsind.BeinhaltetsindnochnichtalleStrokeUnitsinBaden-Württemberg,

da dieses Bundesland erst kürzlich das o.g. Zertifizierungsverfahren (seit 01.01.2012)

übernommenhat(Stand2014)(“StrokeUnitsÜbersicht-DeutscheSchlaganfall-Gesellschaft”

Score Schlaganfallschwere

0 KeineSchlaganfallsymptome

1-4 mildeSymptome

5-15 moderateSymptome

16-20 moderatebisschwereSymptome

21-42 schwereSymptome

Tabelle1:NIHSS(NationalInstitutesofHealthStrokeScale)

19

2014). Schätzungen zufolge werden 45-50% aller Schlaganfallpatienten auf diesen

zertifiziertenStationenbehandelt(Heuschmannetal.2010).

Das funktionelleOutcomeund dieÜberlebensrate von Patienten, die auf einer StrokeUnit

behandelt wurden sind im Vergleich besser als die von Patienten, welche auf einer

Allgemeinstationaufgenommenwurden. IneinemzehnjährigenFollow-UpbetrugderAnteil

der Verstorbenen bei Stroke Unit-Patienten 75,5% gegenüber 87,3% bei Patienten, die auf

einer Normalstation behandelt wurden (p = 0,0082). Auch das funktionelle Outcome

(gemessenamBarthelIndex)warbeiStrokeUnit-Patientenbesser(p=0,0606)(Indredaviket

al. 1999). Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass auch die Lebensqualität bei Stroke-Unit-

Patienten positiv beeinflusst wurde (p < 0,001 bei visueller Analogskala; p < 0,01 beim

„NottinghamHealthProfile“)(Indredaviketal.1998).

1.6.1BasismaßnahmenbeimakutenSchlaganfall

InderAkutphasedesSchlaganfallssolltengemäßden„LeitlinienderDeutschenGesellschaft

fürNeurologie (DGN)undderDeutschenSchlaganfallgesellschaft (DSG)“dieVitalfunktionen

wie Herzfrequenz, Blutdruck, Temperatur, Atmung, O2-Sättigung und Blutzucker sowie der

neurologische Status regelmäßig überwacht werden. Entgleisungen dieser Parameter sollte

entgegen gewirkt werden. Eine Ausnahme bilden hierbei hypertensive Blutdruckwerte, die

laut Leitlinie im akuten Schlaganfall nicht gesenktwerden sollten, so lange ein systolischer

Wertvon220mmHgnichtüberschrittenwird.AuchimkurzzeitigenVerlaufnachdemEreignis

wird bei den Patienten ein hochnormaler Blutdruck angestrebt (Deutsche Gesellschaft für

Neurologie, Leitlinien 2008). Es sollte sorgfältig erwogen werden, ob der Patient einer

rekanalisierenden Therapie unterzogen werden kann oder ob Kontraindikationen hierfür

vorliegen.ZusätzlichwirdeinefrüheEinleitungeinerSekundärprophylaxeangestrebt.Hierfür

werden in den Fällen, in denen keine Lysetherapie geplant ist, 100-300 mg/d

Acetylsalicylsäure empfohlen. Die Patienten sollten zudem so früh wie möglich mobilisiert

werden um weitere Komplikationen wie eine Aspirationspneumonie oder eine tiefe

Beinvenenthrombosenzuverhindern(DeutscheGesellschaftfürNeurologie,Leitlinien2008).

20

1.6.2InvasiveTherapie

DieUrsache für einen ischämischen Schlaganfall ist amhäufigstenein Thrombembolus, der

eine zerebrale Arterie verschließt und damit nachfolgend einen Gewebeuntergang durch

Hypoxie verursacht. Die Auflösung des Thrombus stellt somit das primäre Ziel der

Schlaganfalltherapiedar.

1.6.2.1IntravenöseLysetherapie

Die einzigmomentan zugelassene Therapie für den akuten Schlaganfall ist die intravenöse

ThrombolysemitAlteplase(rt-PA)(Hackeetal.2008).IneinerStudiedes„NationalInstitute

for Neurological Diseases and Stroke“ (NINDS) konnte belegt werden, dass obwohl als

unerwünschteNebenwirkungdie Inzidenzeiner intrazerebralenBlutunggestiegenwar,eine

intravenöse Thrombolyse im 3 Stunden-Zeitfenster seit Schlaganfallereignis das 3 Monats-

OutcomederPatientenverbessert(NINDSStudyGroup1995).

DienachfolgenddurchgeführteneuropäischenStudienECASSIundECASSIIzeigten,dassim

erweitertenFenstervonbiszu6StundendasHirnblutungsrisikoinderLyse-Gruppe(36/165;

8,8%)deutlichgrößerwarals inderPlacebogruppe (13/143;3,4%)undpositiveEffekteder

rt-PA-Thrombolyse nur in einem sehr speziell ausgewählten Patientengut erzielt werden

konnten.SomitwurdekeineallgemeineEmpfehlungfürdieVerwendungvonrt-PA(Alteplase)

im erweiterten Zeitfenster von 6 Stunden ausgesprochen (Hacke et al. 1995) (Hacke et al.

1998).

In der 2008 durchgeführten ECASS III-Studie wurde ein Zeitfenster bis 4,5 Stunden nach

SymptombeginnfürdieLyseuntersucht.Hierbeizeigtesich,dassdasklinischeOutcomeder

Patientensignifikantverbessertwerdenkonnte(Hackeetal.2008).

Zusammenfassend gilt, dass der Benefit des Patienten umso größer war, je früher die

Thrombolysemitrt-PAvorgenommenwurde,wobeidiesbesondersindenersten90Minuten

nachSymptombeginnderFallwar(angepasstesOdds-Ratio imVergleichzurPlacebogruppe:

2,81 [0-90min]; 1,55 [91-180min]; 1,40 [181-270min]; 1,15 [271-360min]) (Hacke et al.

2004).

DieArbeitsgemeinschaftDeutscher Schlaganfall Register (ADSR) fandheraus, dass nur circa

7-10% der in ihrem Register dokumentierten Schlaganfallpatienten einer intravenösen Lyse

unterzogenwurden(Statistikvon2008)(Heuschmannetal.2010).

21

DamitstelltsieeinimmernochweniggenutztesVerfahrendar,wasvorallemdurchdaskurze

Zeitfenster,indemdieThrombolyseindiziertistunddenBedenkengegenüberdererheblich

erhöhtenBlutungsgefahrgeschuldetist(Grunwaldetal.2011).

1.6.2.2IntraarterielleLysetherapie

DerVorteil einer intraarteriellenThrombolyse (IAT) ist die lokaleApplikationdesWirkstoffs

mittels Katheter am oder innerhalb des Thrombus. Somit kann eine geringere Dosis des

Fibrinolytikums appliziert werden und die systemischen Nebenwirkungen, vor allem das

erhöhte Blutungsrisiko, könnenminimiert werden. Ein weiterer großer Vorteil ist, dass die

LyseauchmitmechanischenMethodenkombiniertwerdenkann.EinNachteil istallerdings,

dass diese Therapie mit einem großen technischen und zeitlichen Aufwand verbunden ist

(Grunwald et al. 2011). Mit dieser Therapie können auch Patienten sinnvoll therapiert

werden, die erst im Zeitraum von 3 bis 6 Stunden nach Schlaganfall behandelt werden

können.DieskonnteinderPROACT-II-Studie(ProlyseinAcuteCerebralThromboembolism)

bei Patienten mit Verschluss der A. cerebri media belegt werden. Patienten erhielten

innerhalb von 6 Stunden rekombinate Pro-Urokinase plus Heparin und erzielten bessere

RekanalisationsratenalsdieKontrollgruppe,dienurHeparinverabreichtbekam.Obwohldie

Studie ein besseres klinisches Outcome auch nach 90 Tagen erzielen konnte (modifizierte

RankingSkala,mRS≤2),wurdederWirkstoffvonder„FoodandDrugAdministration“nicht

zugelassen (Furlan et al. 1999). In den letzten Jahren wurde die IA-Lyse zunehmend zu

GunstendermechanischenThrombektomieverlassen(Ferrelletal.2014).

1.6.2.3MechanischeThrombektomie

Die mechanische Thrombektomie, also die mechanische Extraktion des Thrombus aus der

betroffenen Arterie, stellt eine Alternative für Patienten dar, die durch Kontraindikationen

keineIV/IAThrombolyseerhaltenkönnen.InderMERCI-Studie(MechanicalEmbolusRemoval

inCerebralIschemia)konntefüreinenZeitraumbis8StundennachSchlaganfallereigniseine

fürdiesesPatientenkollektiverhöhteRekanalisationsrateerreichtwerden(Smith2006).Aber

auch intravenös lysierte Patienten, bei denen keine Rekanalisation erreichtwerden konnte

und die aufgrund dessen anschließend einer Thrombektomie unterzogen wurden, konnten

vonderThrombektomieprofitieren(Smith2006).WurdedieThrombektomieinKombination

22

mit einer intraarteriellen Lyse durchgeführt, konnten sogar Rekanalisationsraten von bis zu

60%erreichtwerden(Smithetal.2008).IndenletztenJahrenwurdendurchdasAufkommen

der Stent-Retriever zunehmend hohe Rekanalisationsraten von bis zu 90% erreicht. Diese

Stent-RetrieverwerdenübereinenFührungsdrahtindenfrischenThrombusgeschoben,dort

entfaltet und anschließend wieder herausgezogen, was neben der erhöhten

Rekanalisationsrate auch zu einer verkürzten Rekanalisationszeit führen konnte

(Papanagiotouetal.2009)(Novakovicetal.2012).

Die „SOLITAIRE FR with the Intention for Thrombectomy- Study“ (SWIFT) ergab bei einem

direkten Vergleich zwischen dem „Solitaire Retriever“ und dem „Merci-Retriever“ eine

signifikant erhöhte Rekanalisierungsrate ohne symptomatische intrazerebrale Blutungen

(SICH)mitdemSolitaireRetriever(61%zu24%).Zusätzlichwardie3Monats-Mortalitätsrate

beidenmitdemSolitaireDevicebehandeltenPatientenmit17%imVergleichzu38%deutlich

erniedrigt(Saveretal.2014)(Saveretal.2012).

EineStudieausdenNiederlanden–dieMRCleanStudie(Multicenterrandomizedclinicaltrial

of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands)- konnte jetzt

erstmals belegen dass die Thrombektomie im Vergleich mit der herkömmlichen

Thrombolysetherapie den Gesundheitszustand des Patienten nachhaltig verbessern kann.

Hierbei nahmen 500 Patientenmit einem schweren Schlaganfall, der durch den Verschluss

von proximalen Hirnarterien verursacht wurde, teil. Die Mehrheit der Patienten (n=445)

erhielt eine Lysetherapie mit rt-PA. Zusätzlich erhielt eine randomisierte Gruppe von 233

Patienten dieses Kollektivs eine Thrombektomie innerhalb der ersten 6 Stunden nach

SymptombeginnmiteinemStent-Retriever.DieRekanalisierungsrate lagnach24Stunden in

derThrombektomie-Gruppebei75,4%undinderKontrollgruppebeirund33%.DiePatienten

der Interventionsgruppe schnitten, ausser in der Sterblichkeitsrate, in allen Kategorien der

modifizierten Rankin-Scale, die die Schwere der Behinderung nach einem Schlaganfall

beurteilt,besserab.DiezusätzlicheInterventiondurcheineThrombektomieverdoppeltedie

Wahrscheinlichkeit auf ein Leben ohne größere Einschränkungen (Odds Ration

2,16)(Berkhemeretal.2015).

23

2.FragestellungundHypothesen

In der vorliegenden Arbeit soll prospektiv untersucht werden, wie sich in einem

Patientenkollektiv ohne Rekanalisationstherapie initial detektierte ischämische Läsionen im

VerlaufanhanddefinierterKriterienimMRTüber7Tageverhalten.ZielwardieIdentifikation

von Faktoren, die ein frühes Infarktwachstum verursachen. Hierzu sollen die folgenden

Hypothesenüberprüftwerden:

Hypothese1:

DasDWI/PWI-MismatchwirddurchdenInfarkttypbeeinflusst.

Hypothese2:

Das Infarktwachstum im Verlauf von 7 Tagen steht mit dem anfänglichen DWI / PWI-

MismatchinZusammenhang.

24

3.MaterialundMethoden

3.1Patienten

IndieseprospektivenStudiewurden100konsekutivePatientenmitdemVerdachtaufeinen

akuten ischämischen Schlaganfall eingeschlossen. Die Rekrutierungsphase der Studie

erstreckte sich von August 2008 bis einschließlich Oktober 2010. Alle Patienten, die in der

Notaufnahme des Universitätsklinikums Leipzig mit Symptomen eines akuten Schlaganfalls

des vorderen Stromgebietes (A. cerebri anterior und A. cerebri media) vorstellig wurden,

erhielten am Tag der Aufnahme und nach 7 (± 1) Tagen nach Symptombeginn eineMRT-

Untersuchung mit einem kompletten, in der klinischen Routine etablierten

Schlaganfallprotokoll. Nur diejenigen Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, die

Kontraindikationen für eine sofortige Behandlung mit i.v.- rekombinantem Gewebe-

Plasminogen-Aktivator(rt-PA),intraarteriellerThrombolyseoderThrombektomieaufwiesen.

AusschlußkriterienfürdieobengenanntenInterventionenwaren:

1.eigentlicheKontraindikationenzurThrombolysewie

a.maligneErkrankungen,

b.kürzlichvorgenommeneOperationen,

c.eineaktuellbestehendeBehandlungmitCumarin-Derivatenoder

d.frühereintrakranielleBlutungen

2. nur milde bis moderate neurologische Defizite oder eine Besserung der Symptome mit

einemNIHSS-Wertvon≤4,

3.ZeitpunktderKrankenhausaufnahmemehrals4,5StundennachSymptombeginnoder

4. Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme mit einer unbekannten Zeitspanne seit

Symptombeginn

25

DasmittlereAlter der letztendlich in die Studie eingeschlossenen Probandenbetrug 64,5 ±

12,9Jahre(Abbildung3).

Die Studie wurde von der Ethikkommission der Universität Leipzig genehmigt. Die

Zustimmung zur Aufnahme in die Studie wurde von allen Patienten oder ihren

Bevollmächtigtenschriftlichgegeben.

3.2NIH-Stroke-Scale(NIHSS)

Am Aufnahmetag ins Krankenhaus erfolgte auf der Stroke Unit des Universitätsklinikums

Leipzig eine ausführliche körperlich-neurologische Untersuchung des Patienten und

ErmittlungdesNIHSS(NationalInstitutesofHealthStrokeScale)zurBeurteilungderSchwere

desneurologischenDefizits.DieseUntersuchungwurdezuverschiedenenZeitpunkten(Tag3,

Tag 7, Tag 30) wiederholt, um den Verlauf der Defizite zu verfolgen. Bei einem Patienten

fehlten dieseWerte in denUnterlagen und erwurde somit bei der Auswertung desNIHSS

nichtberücksichtigt.

Abbildung3:ProzentualeAltersverteilungderStudienpopulation

26

3.3DieMagnetresonanztomographie

3.3.1Geräte

DieMRT-Untersuchungwurdeentwederbei 3 Tesla (Siemens TrioTim, SiemensHealthcare,

Erlangen, Deutschland) oder auf einem der in der Klinik im Einsatz befindlichen 1,5 Tesla

Tomographen (Philips Achieva und Intera, Philips Healthcare, Best, Niederlande; Siemens

Magnetom Symphony, Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) in der

neuroradiologischen Abteilung des Universitätsklinikums Leipzig durchgeführt. Die

AuswertungerfolgtemitkommerziellerhältlicherSoftwareundHardware(s.u.).

Für die Diffusionsbildgebung wurde standardgemäß die Echo-Planar-Bildgebung (EPI)

verwendet.DiePerfusions-Wichtungenwurdenmiteiner Infusionvon5mlGadobutrol1,0

mmol/ml(Gadovist,BayerScheringPharma,Berlin,Deutschland)alsStandard-Bolus-Tracking

miteinemFluss von3ml/sundeinemzusätzlichenFlushmit30mlsterilerKochsalzlösung

durchgeführt.Die Time-to-peak–Karten (TTP)wurdenautomatisch generiert.Die Parameter

derverschiedenenSequenzenvonDWI,PWIundFLAIRsindinTabelle2dargestellt.

27

Tabelle2:SequenzparametervonDWI,PWIundFLAIRdervierMR-Tomographen:MagnetomTrioandSymphony(SiemensHealthcare,Erlangen,Deutschland);GyroscanAchievaandIntera(PhilipsHealthcare,Best,Niederlande).

TR=Repetitionszeit(ms);TE=Echozeit(ms);IPR=Auflösung(mmxmm);SD=Schichtdicke(mm).

Magnet-Resonanz-Tomographen

Sequenzen Parameter3 T Siemens

Trio

1.5 T Siemens

Symphony

1.5 T Philips

Achieva

1,5 T Philips

Intera

DWI

TR 2900 6000 3480 2740

TE 91 113 88 74

IPR 1.4x1.4 1.9x1.9 1.2x2.0 2.0x2.6

SD 5 5 5 5

Matrix 192x192 128x128 192x112 112x88

PWI

TR 2810 2000 1500 627

TE 64 30 40 30

IPR 2.0x2.0 3.8x3.8 2.6x2.6 1.8x3.1

SD 5 5 5 7

Matrix 128x128 64x64 192x112 128x51

FLAIR

TR 9000 10000 6000 8000

TE 92 137 12 125

IPR 0.9x0.9 1.2x0.9 1.0x1.3 1.0x1.5

SD 3 5 5 5

Matrix 256x256 256x256 240x140 240x124

28

3.4Bildanalyse

AllezubeurteilendenMRT-AufnahmenwurdenvorBeginnderBildanalyseanonymisiert.

DieVoluminaderLäsionenindenDiffusions-undPerfusionswichtungenvondenTagen1und

7 wurden von der Autorin manuell und ohne klinische Informationen über die Patienten

markiertundvermessen.DieKontrolleerfolgtedurcheinenNeuroradiologenmit18 Jahren

Erfahrung(K.T.H.).DieBildbearbeitungerfolgteaufeinemDesktop-ComputermitMacOSund

der Open-Source-4D-DICOM-Viewer OsiriX (OsiriX Imaging Software Version, Apple,

Cupertino,Kalifornien,USA).DieVolumetriederDiffusionsläsionerfolgteaufb-1000-Bildern.

Alle Schichten wurden auf hyperintense Läsionen hin untersucht. Die Läsionen wurden als

„region of interest“ (ROI)markiert (siehe Abbildung 4) und aus diesen Flächenwurden die

VoluminaderDiffusionsläsionenerrechnet.UmeinVolumenzuerhalten,wurdedieSumme

aller Läsionen mit der Schichtdicke (0,5cm) multipliziert. Diese Werte wurden für jeden

einzelnen Patienten für jeweils Tag 1 und Tag 7 in die Datenbank übertragen. Auch die

Volumetrie der PWI-Läsionen erfolgte manuell auf den aus PWI-Rohdaten automatisch

generierten TTP-Karten. Das minderperfundierte Gebiet wurde wie die Diffusionsläsion als

„region of interest“ markiert und das Volumen berechnet. Die Bilder der FLAIR-Sequenz

wurden jeweilsanTag1undanTag7aufDemarkierungenhinuntersucht.DieAuswertung

erfolgtedichotom(Demarkierungvorhanden/nichtvorhanden).DieT2*-Sequenzwurdeauf

HinweiseeinerstattgehabtenBlutunghinuntersucht.

AusdenerhaltenenvolumetrischenDatenwurdenfolgendeWerteermittelt:

- Mismatch-Volumen(MV)beiderAnkunftimKrankenhaus

[MV(ml)=PWI-Läsion–DWI-Läsion]

- Infarktwachstum(IW)vonTag1bisTag7

[IW(ml)=DWI-LäsionamTag7–DWI-LäsionamTag1]

- relativesMismatch-Volumen(rMV)amTag1

[rMV=PWI-Läsion/DWI-Läsion]

- relativesInfarktwachstum(rIW)vonTag1bisTag7

[rIW=DWI-LäsionamTag7/DWI-LäsionamTag1]

AlsinversesMismatchwurdendieFälleklassifiziert,beidenendasInfarktvolumeninderDWI

ummehrals20%größerwaralsinderPWI(IM=DWI-Läsion>PWI-Läsion).

29

IneinemzweitenSchrittwurdendieInfarkteinlakunäre(LI)undnicht-lakunäreInfarkte(NLI)

eingeteilt. Lakunäre Infarkte wurden als runde bis ovale oder tubuläre DWI- Läsionen im

tiefenGrauoderindertiefenweißenSubstanzmiteinemDurchmesservonwenigerals2cm

definiert(Linn2011).DieserfolgteimKonsensverfahrendurchzweiweitereBetrachtermit2

bzw.12JahrenErfahrunginneuroradiologischerBildgebung.

30

Tag1 Tag7

Abbildung4:AkuteIschämieimrechtenMediastromgebietanTag1(links)und7(rechts)inderDWI(obereReihe).PerfusionsdefizitmitnurgeringemMismatch(PWI-DWI).InderVerlaufskontrolleregredientesPerfusionsdefizit(mittlereReihe).LediglichleichtgrößenprogredienterFLAIR-demarkierterInfarktanTag1und7(untereReihe).

31

3.5StatistischeAnalyse

Die statistische Analyse der erhobenen Daten wurde mit dem Programm Microsoft Excel

(OfficeExcel2003,Microsoft,Redmond,Washington)undSPSS18.0 (SPSS, Inc.,Chicago IL)

durchgeführt. Die Mittelwerte wurden mit dem t-Test (zwei Stichproben) und einer

Varianzanalyse (one-way ANOVA) berechnet. Die Korrelationsanalyse wurde durch

BerechnungdesPearsonrdurchgeführt.AlsSignifikanzniveauwurdep<0,05definiert.

32

4.Ergebnisse

4.1Patienten

DasPatientenkollektivbestandaus100konsekutivenPatienten,diedasUniversitätsklinikum

Leipzigmit der Klinik einer akuten zerebralenDurchblutungsstörung aufsuchten und keiner

intravenösen/intraarteriellen Thrombolyse oder mechanische Rekanalisation unterzogen

wurden. Letztendlichwurden 64 Patienten in derDatenanalyse berücksichtigt,während 36PatientenausunterschiedlichenGründenausderStudieausgeschlossenwerdenmussten.

24PatientenwurdenalsTransitorisch ischämischeAttacke(TIA)klassifiziert,dasieweder in

derinitialen,nochinderFolge-MRTeineLäsioninderdiffusionsgewichtetenSequenzzeigten.

Des Weiteren mussten fünf Patienten wegen unvollständiger MRT-Aufnahmen und vier

Patienten, bei denen entweder die initiale oder die Folge-MRT-Aufnahmen fehlten,

ausgeschlossenwerden.ZweiPatientenwurdeninderDatenanalysenichtberücksichtigt,da

sieentwedereinenSchlaganfall imA.posterior-StromgebietaufwiesenoderdieLäsionenin

mehreren Stromgebieten auftraten. Ein Patient wurde nicht berücksichtigt, da seine

neurologischen Defizite durch eine virale Enzephalitis ausgelöst wurden (Abbildung 5). Bei

keinem der Studienteilnehmer wurde eine intrakranielle Blutung festgestellt. Die

Geschlechterverteilung war mit 33 weiblichen und 31 männlichen Probanden fast

ausgeglichen. Das Durchschnittsalter der 64 Patienten betrug 64,5 ± 12,9 Jahre. Die

ischämischen Läsionen wurden ausschließlich im Versorgungsgebiet der A. cerebri media

gefunden.

33

Abbildung5:FlussdiagrammderStudienpopulation

4.2Lakunäreversusnicht-lakunäreInfarkte

BeiderMehrheitderStudienpopulation zeigten sichnicht-lakunäre Infarkte inderMRT (42

von64Patienten, 65,6%). Lakunäre Infarktewarennur bei 22 von64Patienten (34,4%) zu

beobachten(Abbildung5und6).

34

Abbildung6:Häufigkeitsverteilungvonlakunärenundnicht-lakunärenInfarkten.

Abbildung7:BeispielfüreinenlakunärenInfarktimlinkenMediastromgebiet(linkesBild)undeinennicht-lakunärenInfarktimrechtenMediastromgebiet(rechtesBild)inderDWI-MRTanTag1.

35

HinsichtlichdesPatientenaltersunterschiedensichdiebeidenGruppennichtvoneinander.

BeiPatientenmitnicht-lakunärenInfarktenstelltesichdieDWI-Läsionsgrößebeiderinitialen

undderFolge-MRTwesentlichgrößerdaralsbeidenPatientenmitlakunärenInfarkten(0,85

mlvs.5,66mlanTag1und1,68mlvs.6,59mlanTag7).

Patientenmitnicht-lakunärenInfarktenzeigteninsgesamtauchsignifikantgrößereMismatch-

undPWI-VoluminaalsdiejenigenmitlakunärenInfarkten.ZusätzlichkonnteeineTendenzzu

größeren relativen Mismatch-Volumina (p=0,31) und einem größeren relativen

Infarktwachstum (p=0,37) bei nicht-lakunäre Infarkten festgestellt werden, eine statistische

Signifikanzbestandhierbeijedochnicht.

Bezüglich des Infarktwachstums (in ml), des relativen Infarktwachstums und des relativen

Mismatch-Volumens wurde zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied

gefunden(sieheAbbildung8und9,Tabelle3).

Abbildung8:BeispielfüreinInfarktwachstumimrechtenMediastromgebietimDWI-Bildinnerhalbvon7Tagen.Tag1(linkesBild),Tag7(rechtesBild).

36

Tabelle3:Vergleichzwischenlakunärenundnicht-lakunärenInfarkten.AlleWertesindalsMittelwert±Standardfehler(SE)dargestellt.DieMittelwertewurdendurcheinenungepaartent-TestundeineVarianzanalyse(one-wayANOVA)miteinanderverglichen.

LakunäreInfarkte

(Mittelwert±SE)

Nicht-lakunäre

Infarkte

(Mittelwert±SE)

p-Wert

Patientenalter 64.6±3.0 64.4±1.9 0.95

DWILäsionsgrößeTag1(ml) 0.85±0.1 5.66±1.6 <0.05

DWILäsionsgrößeTag7(ml) 1.68±0.3 6.59±1.53 <0.05

PWILäsionsgrößeTag1(ml) 0.71±0.15 85.17±17.74 ≤0.001

MismatchVolumen(ml) -0.14±0.17 79.27±17.75 ≤0.001

RelativesMismatch 1.15±0.35 263.1±189.87 0.31

Infarktwachstum(ml) 0.83±0.28 0.92±0.81 0.94

RelativesInfarktwachstum 2.08±0.42 15.67±0.42 0.37

37

Abbildung9:Vergleichzwischenlakunärenundnicht-lakunärenInfarkteninBezugaufdieDWI,diePWIunddieMismatch-Volumina.DieY-Achseistlogarithmischskaliert.*p<0.05;***p≤0.001

38

4.3DasinverseMismatch

Bei insgesamt15Probandenkonnteein inversesMismatchdargestelltwerden.Dieswarbei

12 Patientenmit lakunären und bei 2 Patientenmit nicht-lakunären Infarkten der Fall. Die

Voluminades inversenMismatchvariierten-beieinemMittelwertvon0,81±1,13ml-von

0,1bis4,6ml.EszeigtesichkeinZusammenhangzwischendeminversenMismatchunddem

Infarktwachstum(sieheAbbildung10).

Abbildung10:LakunärerInfarktmitinversemMismatch(DWI>PWI)inderinitialenMRTinderoberenReihe.LeichteVergrößerungderDWI-LäsionundregredientePWI-LäsioninderFollow-Up-MRT(untereReihe).

4.4KorrelationzwischenMismatchundInfarktwachstum

EskonnteindergesamtenProbehinsichtlichderBeziehungzwischendenDWI/PWI-

MismatchvoluminaunddemInfarktwachstumeinemoderateKorrelationfestgestelltwerden

(Pearsonr≈0,35,p<0,01).ImGegensatzdazukonntezwischendenrelativen

MismatchvoluminaunddemrelativenInfarktwachstum(Pearsonr≈0,98,p<0,01)einesehr

starke,statistischsignifikanteKorrelationbeobachtetwerden(Abbildung11).

39

Abbildung11:DarstellungderKorrelationvonrelativemMismatchundrelativemInfarktwachstumimStreudiagramm(Pearsonr≈0,98,p<0,01).BeideAchsensindlogarithmischskaliert

40

4.5NIH-Stroke-Scale(NIHSS)

DerMittelwertdesNIHSS lagbeiAufnahmebei2,38±2,14 (Tag1)undnahm imzeitlichen

Verlaufab:auf1,71±2,08anTag3,auf1,46±2,10anTag7undauf0,80±1,29anTag30

nach dem Erstereignis (Abbildung 12). Am Tag der Krankenhausaufnahme konnte bei 15

PatientenmiteinemNIHSSvon0keinobjektivierbaresDefizitfestgestelltwerden.DieseZahl

stieg imVerlauf auf 25. Die Anzahl der Patientenmit geringen (NIHSS 1-4) undmoderaten

neurologischenDefiziten(NIHSS5-15)sankimsiebentägigenVerlaufhingegenvon37auf31

bzw.von11auf7(Abbildung13).

DerhöchsteNIHSS-WertunseresPatientenkolllektivsbetrug9; somit zeigte sichbeikeinem

PatienteneinschweresneurologischesDefizit(NIHSS>15).

Abbildung12:ZeitlicherVerlaufderNIHSS-Werte(Medianinblaudargestellt).

41

Abbildung13:VergleichderNIHSS-WertezwischenTag1undTag7.

42

5.Diskussion

5.1MismatchundInfarktwachstum

In der vorliegenden Arbeit zeigte sich, dass bei Patienten mit nicht-lakunären Infarkten

signifikant größere DWI- und PWI- Läsionen auftraten, als bei Patienten mit lakunären

Infarkten. DesWeiteren fanden sich bei nicht-lakunären Infarkten auch signifikant größere

absolute DWI/PWI-Mismatch-Volumina. Außerdem konnte eine Tendenz dahingehend

beobachtet werden, dass bei nicht-lakunären Infarkten ein größeres relatives DWI/PWI-

Mismatchvolumenvorhandenwar. ImHinblickaufdasabsolute Infarktwachstumzeigtesich

indieserArbeitkeinsignifikanterUnterschiedzwischendenbeiden Infarkttypen.Betrachtet

man jedoch die Gruppe der nicht-lakunären Infarkte, so fiel dort ein überraschend großes

relativesInfarktwachstumauf.

DerobenbeschriebeneSachverhalt,dassdiegrößeren Infarkte (NLI) relativgesehenstärker

wachsen als die kleineren Infarkte (LI) und das absolute Wachstum beider Typen nahezu

identisch ist, lässt sich einerseits durch die breite Streuung der Wachstumsmuster in der

heterogenen Gruppe der NLIs erklären. Ein weiterer Grund für das große relative

Infarktwachstum der NLI dürfte jedoch auch das Vorliegen deutlich größerer relativer

Mismatchvoluminasein.SokonnteeinestarkeKorrelationzwischendemrelativenMismatch

unddemrelativemInfarktwachstumgezeigtwerden.Dadurch,dassdiesebeidenParameter

indiesemPatientenkollektivstarkkorrelieren,konntegezeigtwerden,dassdasKonzeptdes

DWI/PWI-Mismatches auch auf ein inhomogenes Patientenkollektiv, das nicht-lakunärewie

auchlakunäreInfarkteumfasst,anwendbarist.

Die meisten bisher diesbezüglich veröffentlichten Studien (Barber et al. 1998) (Rose et al.

2004) (Roseetal.2001) (Parsonsetal.2001)enthielteneinvorselektioniertesPatientengut

miteinemoffensichtlichenMismatchinderinitialenMRT,sodassfastausschließlichPatienten

mit Schlaganfällen der großen Gefäße in diese Studien eingeschlossen wurden. In den

genannten Arbeiten zeigte sich eine starke Korrelation zwischen absolutemMismatch und

demInfarktwachstum.DiehiervorliegendeArbeitwieshierbeinureinemoderateKorrelation

zwischendenabsolutenWertenauf,wasdurchdieHeterogenitätdesPatientenkolletivs, in

dem auch Patienten mit lakunären und kleinen subkortikalen Infarkten eingeschlossen

wurden,erklärbarseinkönnte.

43

Die Ergebnisse dieser Arbeit stimmenmit einer Studie (Rivers et al. 2006) überein, die bei

einemähnlichenPatientenkollektiv,wiedemhiervorliegenden,keineKorrelationenzwischen

absoluten Mismatchvolumina und Läsionswachstum aufzeigen konnte. In dieser Studie

wurden die DWI/MTT (mean transit time)- und DWI/CBF (cerebral blood flow)-

Mismatchvolumina nur als absoluteWerte angegeben und dabei die relativenWerte nicht

untersucht.

RichtetmandenBlickaber,wiehiergeschehen,aufrelativeWerte,d.h.wenndasMismatch

und das Infarktwachstum auf die anfänglicheDWI-Läsionsgröße bezogenwerden, kann das

Mismatch-Konzept als Parameter für die Vorhersage eines Infarktwachstums herangezogen

werden.EinemöglicheErklärungfürdiestärkereKorrelationbeimrelativenMismatchwäre,

dassPatientenmitsehrkleinenDWI-LäsionenundeinemkleinenMismatchnureingeringes

absolutes Infarktwachstum in den ersten 7 Tagen, aber dennoch ein signifikantes, relatives

InfarktwachstumindiesemZeitraumaufweisenkönnen.

5.2DasinverseMismatch

15Patientenpräsentiertensichbeider initialenMRT-Untersuchungmiteinemsogenannten

inversen Mismatch (auch negatives Mismatch genannt). Das bedeutet, dass sich ein

Perfusionsdefizitzeigte,dessenVolumenmindestens20%kleineralsdasderDWI-Läsionwar.

13 dieser Patienten (87%) hatten einen lakunären und 2 Patienten (13%) einen nicht-

lakunären Infarkt. Eine Ursache für das Entstehen eines inversenMismatches könnte eine

frühe Gefäßreperfusion beim akuten Schlaganfallereignis sein, bei der es zu einer

Wiederherstellung der ehemals beeinträchtigten Hämodynamik bei einer bereits

vorhandenen DWI-Läsion kommt. Andererseits geht man davon aus, dass ein inverses

MismatchbesondershäufigbeikleinensubkortikalenundlakunärenIschämienzufindenist,

dadieMessungderPWI-Läsionenhierbeiungenauausfallenkann.

SozeigtesichineinerStudie(Fiebachetal.2010)zumZeitpunktderKrankenhausaufnahme

bei 14 von19Patientenmit kleinen subkortikalen Infarktenundnach 2 Tagenbei allen 19

Patientenein inversesMismatch.DieAutorennahmendaheran,dassdas Infarktwachstum

eherdurch zytotoxischeMechanismen,die im Infarktkern ausgelöstwurden, hervorgerufen

wurde.

44

AufderanderenSeitezeigteeineStudievonMaetal.,dasseinmitmanuellerVermessung

festgestelltes inverses Mismatch bei 5 von 34 Patienten mit akutem Schlaganfall, bei

AnwendungeinergenauerenKoregistrierungstechniktatsächlicheinpositivesMismatchwar.

AufgrunddessenwurdeesvondengenanntenAutorenals„hiddenMismatch“bezeichnet.Da

durchdiegenauereMesstechnikallePatienteneinpositivesMismatchaufwiesen,gehendie

Autorendavonaus,dasseininversesMismatchnichtwirklichexistiertunddassdasKonzept

desDWI/PWI-MismatchesauchbeilakunärenInfarktenanwendbarist(Maetal.2011).

DieindervorliegendenArbeitverwendeteTechnikwardieselbe,welcheauchvonFiebachet

al. durchgeführt wurde. Die DWI- und PWI-Läsionen wurden manuell am Computer

vermessen.Hauptgründehierfürwaren die bessere Praktikabilität unddieVermeidung von

zeitaufwendigenKoregistrationen (Fiebachetal.2010).EingewisserMessfehlerkanndaher

nichtausgeschlossenwerden.

5.3PerfusionsgewichteteBildgebung

Esbesteht keinKonsensdarüber,welcherPWI-Parameter ambestendazugeeignet ist, das

echte„tissue-at-risk”zumessenunddasInfarktwachstumvorherzusagen(Chenetal.2012).

Sowohl TTP- als auch MTT- Bilder sind im Allgemeinen bei der Erkennung von

Durchblutungsstörungenbeidesehrsensitiv,stellenjedochaucheinepotentielleFehlerquelle

dar,dasiebeilangsamenFlussgeschwindigkeiten-wiemansiez.B.beiKollateralflussfindet-

dasErgebniszuverfälschen(Chenetal.2012).Sowirddie„echte“Penumbraoftüberschätzt,

da eine Unterscheidung zwischen einer Ischämie und einer benignen Oligämie im

Grenzzonenbereich eines ischämischen Areals bei diesen Messverfahren schwierig ist

(Gonzálezetal.2010).

DieseÜberschätzungkonnteauchinanderenStudienbelegtwerden,indenendieErgebnisse

derTTP-MapsmitdenErgebnissenvonPositronen-Emissions-Tomographen(PET)verglichen

wurden (Sobesky et al. 2004) (Heiss 2011). Deshalb könnte das echte „tissue-at-risk“ der

Studienteilnehmer dieser Arbeit kleiner als die jeweils gemessenen DWI/PWI-

Mismatchvolumina gewesen sein. Dies könnte auch erklären, warum bei den hier

vorliegenden Ergebnissen die nicht-lakunären Infarkte trotz einer großen PWI-Läsion ein

überraschendkleinesabsolutesInfarktwachstumaufwiesen.

45

VieleStudien,diedas „tissue-at-risk“durchdasPWI/DWI-Mismatch inderMRTdarstellen,

stützensichzurBewertungderperfusionsgewichtetenMRT-Bilderaufdiemean-transit-time

(MTT). ImGegensatzdazuwurde indieserArbeitdieTime-to-peak (TTP) zurErzeugungder

Perfusionsbilder verwendet. Der Vorteil liegt in der Sensitivität der Methode und der

Reproduzierbarkeit, die es ermöglichte, Perfusionsdefizite von vier verschiedenen

Tomographenmiteinanderzuvergleichen.

Neuere Studien deuten aber darauf hin, dass das DWI/CBV- Mismatch zur Erkennung des

„echtentissue-at-risk“bessergeeignetzuseinscheint(Hongetal.2012).ImklinischenAlltag

und in einer Vielzahl von Studien wie der DIAS-1-Studie (MTT)(Hacke et al. 2005) und der

DEFUSE-Studie(Tmax)(Albersetal.2006) istdasVerhältnisvonDWIzudenFlussparametern

wieMTT,TmaxoderTTPjedochweithinakzeptiert.

EsgibtinderhiervorliegendenArbeitweiteremethodischeEinschränkungen.Dasvoneiner

Person durchgeführte, manuelle Vermessen der Läsionsvolumina ist eine potenzielle

Fehlerquelle.Umdementgegenzuwirken,wurdenalleVermessungenvonderAutorinunter

identischentechnischenVoraussetzungendurchgeführt.AuchkonnteninpubliziertenStudien

(Butcher et al. 2008)(Luby et al. 2006)(Bråtane et al. 2009) sowohl eine gute

Reproduzierbarkeit der Ergebnisse als auch eine gute Übereinstimmung zwischen

unterschiedlichen Untersuchern bei dermanuellen Vermessung von PWI und speziell auch

DWI-Läsionengezeigtwerden.EinweitererPunkt,deneszuberücksichtigengiltist,dassdie

Bilder an vier verschiedenen Geräten mit Feldstärken von 1,5 T und 3 T aufgenommen

wurden.

5.4NIH-Stroke-Scale(NIHSS)

Ursprünglich war eine Korrelationsanalyse der erhobenen Daten mit dem NIHSS geplant.

AllerdingsstelltesichdiesebeinähererBetrachtungalsnichtsinnvolldar,dadieWertealle

insgesamt in einem sehr niedrigen Bereich lagen. Die Gründe hierfür lagen in der

Zusammenstellung unseres vorselektierten Patientenkollektivs (siehe Material und

Methoden).

46

6.Schlussfolgerung

AusdenindieserStudieerhobenenDatenwerdenfolgendeSchlüssegezogen:

DasInfarktwachstuminnerhalbderersten7TagenacheinemSchlaganfallzeigteeinenengen

ZusammenhangmitdemanfänglichenDWI/PWIMismatch.Diestrafvorallemdannzu,wenn

dasMismatchinRelationzurinitialenDWI-Läsion(relativesMismatch)gesetztwurde.Hieraus

ergibt sich, dass ein großes initiales Mismatch ein darauf folgendes Infarktwachstum

wahrscheinlichermacht.

Das Mismatchkonzept ist auch auf kleine Infarktsubtypen, wie subkortikale und lakunäre

Infarkte anwendbar. Somit könnte dieses Konzept in Zukunft auch in der klinischen

Routineversorgung mit den dort anzutreffenden inhomogenen Patientenkollektiven

Anwendungfinden.

47

7.Zusammenfassung

DissertationzurErlangungdesakademischenGradesDr.med.

EntwicklungzerebralerLäsioneninderMRTnachakuterIschämieim

definiertenkurzfristigenVerlaufunterkonservativerTherapie

eingereichtvon: JasminEisenhauer,geb.Gragert

angefertigtin: AbteilungfürNeuroradiologie

UniversitätsklinikumsLeipzig

Betreuer: Prof.Dr.med.Karl-TitusHoffmann

Dr.med.MatthiasGawlitza

November2015

BeimakutenischämischenSchlaganfallistdieGrößederinitialenDWI-LäsionzurAbschätzung

der Prognose des Patienten umstritten, wobei einige Studien für, andere gegen deren

prognostischenWert sprechen.DieBeobachtungdesVerlaufsderDWI-Läsion indenersten

Tagen nach dem Schlaganfall scheint hierfür besser geeignet. Hierbei zeigt sich, dass ein

Infarktwachstum eher mit einem schlechteren klinischen Ergebnis vergesellschaftet ist. Ein

mögliches Infarktwachstum vorherzusagen ist deshalb von großem Interesse. Bei nicht-

lakunären Infarkten, die durch Verschlüsse größerer Arterien verursacht werden, ist die

AusbreitungdesInfarktkernsinzuvorminderperfundierte,denKernumgebendeAreale(d.h.

in die Penumbra), als Ursache eines Infarktwachstums anerkannt. Die Penumbra wird im

48

zerebralen MRT als die Differenz zwischen DWI- und PWI-Läsionen angesehen, was als

PWI/DWI-Mismatchbezeichnetwird.Unklar ist aber,obdiesesMismatch-Konzeptauchauf

lakunäre Ischämien (DWI- Läsionen < 2,0 cm Durchmesser) angewandt werden kann. Ziel

dieser prospektiven Studie war, den Zusammenhang zwischen dem initialen DWI/PWI-

Mismatch und der Infarktentwicklung im kurzfristigen Verlauf bei 100 konservativ

behandeltenPatientenmitischämischemSchlaganfallzuuntersuchen.DasPatientenkollektiv

war hinsichtlich der Infarktsubtypen (lakunäre und nicht-lakunäre Infarkte) als inhomogen

einzustufen.NachAusschluss vonPatientenmit TIA (transitorisch ischämischeAttacke)und

unvollständigenMRT-Aufnahmenwurden64PatientenmiteinerMRTamTagderAufnahme

und nach 7 ± 1 Tagen in die Auswertung einbezogen. Die Volumina der DWI und PWI-

Läsionen,Mismatch-Volumina(PWI–DWI)unddasInfarktwachstum(DWITag7–DWITag1)

wurdenbewertet.ZusätzlichwurdedasrelativeMismatchunddasrelative Infarktwachstum

(inBezugaufdieursprünglicheGrößederDWI-Läsion)untersucht.

Als Ergebnis konnte in der Studienpopulation eine moderate Korrelation von DWI/PWI-

MismatchvoluminaunddemInfarktwachstumfestgestelltwerden(Pearsonr≈0,35,p<0,01).

Bei Betrachtung des Verhältnisses zwischen den relativen Mismatchvolumina und dem

relativen Infarktwachstum konnte eine sehr starke, statistisch signifikante Korrelation

beobachtetwerden(Pearsonr≈0,98,p<0,01). DadiehiervorliegendenErgebnissezeigten,

dass das relative Infarktwachstum eng mit dem initialen relativen Mismatch im

Zusammenhangsteht,scheintdasKonzeptdesDWI/PWI-MismatchesauchaufPatientenmit

unterschiedlichen Infarkttypen anwendbar zu sein. Für die Zukunft könnte man demnach

davon ausgehen, dass das relative Mismatch, bezogen auf die relative Infarktentwicklung,

einenbesserenprognostischenWertaufweist,alsderVergleichderabsolutenWerte.

49

8.Literaturverzeichnis

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56

9.Tabellen-undAbbildungsverzeichnis

VerzeichnisderTabellen

TABELLE1:NIHSS(NATIONALINSTITUTESOFHEALTHSTROKESCALE).......................................................................................18TABELLE2:SEQUENZPARAMETERVONDWI,PWIUNDFLAIRDERVIERMR-TOMOGRAPHEN.................................................27TABELLE3:VERGLEICHZWISCHENLAKUNÄRENUNDNICHT-LAKUNÄRENINFARKTEN..................................................................36

VerzeichnisderAbbildungen

ABBILDUNG1:DARSTELLUNGEINESLAKUNÄRENINFARKTES...............................................................................................................8ABBILDUNG2:KONZEPTDERPENUMBRA..............................................................................................................................................12ABBILDUNG3:PROZENTUALEALTERSVERTEILUNGDERSTUDIENPOPULATION..............................................................................25ABBILDUNG4:AKUTEISCHÄMIEIMRECHTENMEDIASTROMGEBIET.................................................................................................30ABBILDUNG5:FLUSSDIAGRAMMDERSTUDIENPOPULATION..............................................................................................................33ABBILDUNG6:HÄUFIGKEITSVERTEILUNGVONLAKUNÄRENUNDNICHT-LAKUNÄRENINFARKTEN.............................................34ABBILDUNG7:BEISPIELFÜREINENLAKUNÄRENINFARKTIMLINKENMEDIASTROMGEBIET.......................................................34ABBILDUNG8:BEISPIELFÜREININFARKTWACHSTUMIMRECHTENMEDIASTROMGEBIET...........................................................35ABBILDUNG9:VERGLEICHZWISCHENLAKUNÄRENUNDNICHT-LAKUNÄRENINFARKTEN.............................................................37ABBILDUNG10:LAKUNÄRERINFARKTMITINVERSEMMISMATCH(DWI>PWI)INDERINITIALENMRT................................38ABBILDUNG11:DARSTELLUNGDERKORRELATIONVONRELATIVEMMISMATCHUNDRELATIVEMINFARKTWACHSTUM.......39ABBILDUNG12:ZEITLICHERVERLAUFDERNIHSS-WERTE..............................................................................................................40ABBILDUNG13:VERGLEICHDERNIHSS-WERTEZWISCHENTAG1UNDTAG7............................................................................41

Quellen:

Abbildung1:http://strokecenter.org/wp-content/uploads/2011/08/lenticulostriate_arteries_400w.jpg

Abbildung2:KidwellCS.MRIbiomarkersinacuteischemicstroke:aconceptualframeworkandhistoricalanalysis.Stroke.2013Feb;44(2):570–8.

RestlicheAbbildungen:eigeneAnfertigung

57

10.Anhang

Erläuterungen zur neurologischen Befunderhebung nach NIHSS

1a Bewußtseinslage(Vigilanz)

(0) Wach, unmittelbar antwortend.(1) Benommen, aber durch geringe Stimulation zum Befolgen von Aufforderungen, Antworten oder

Reaktionen zu bewegen.(2) Somnolent, bedarf wiederholter Stimulation um aufmerksam zu sein, oder ist soporös und bedarf starker

oder schmerzhafter Stimulation zum Erzielen von Bewegungen.(3) Koma, antwortet nur mit motorischen oder vegetativen Reflexen oder reagiert gar nicht, ist schlaff und

ohne Reflexe.Anmerkung: bei Koma erhält Skala 7 (Extremitätenataxie) 0 Pkte.

1b Orientierung Frage nach Monat und Alter(0) beide Fragen richtig beantwortet.(1) eine Frage richtig beantwortet.(2) keine Frage richtig beantwortet.

1c Befolgung vonAufforderungen

Aufforderung die Augen und die nicht paretische Hand zu öffnen und zu schließen(0) beide Aufforderung richtig befolgt.(1) eine Aufforderung richtig befolgt.(2) keine Aufforderung richtig befolgt.

2 Blick-bewegungen(Oculomotorik)

(0) Normal.(1) Partielle Blickparese = wenn die Blickrichtung von einem oder bd. Augen abnormal ist, jedoch keine

forcierte Blickdeviation oder komplette Blickparese besteht (e. g. Augenmuskelparese). Auch beiunzureichender Kooperation 1 Pkt.

(2) Forcierte Blickdeviation oder komplette Blickparese, die durch Ausführen des oculocephalen Reflexesnicht überwunden werden kann.

3 Gesichtsfeld (0) keine Einschränkung.(1) partielle Hemianopsie.(2) komplette Hemianopsie.(3) bilaterale Hemianopsie (Blindheit oder corticale Blindheit).

Anmerkung: Bei fehlender Beurteilbarkeit 0 Pkte.4 Facialisparese (0) normal.

(1) gering (abgeflachte Nasolabialfalte, Asymmetrie beim Lächeln).(2) partiell (vollständige oder fast vollständige Parese des unteren Gesichts).(3) vollständig auf einer oder bd. Seiten (fehlende Bewegungen unterer und oberer Teil des Gesichts).

5 Motorik Arme

getrennt fürlinks und rechtsz. B. beiTetraparese

(0) kein Absinken (der Arm wird über 10 Sekunden in der 90º/45º Position gehalten)(1) Absinken (der Arm wird zunächst bei 90º/45º gehalten, sinkt aber im Verlauf von 10 Sek. ab.(2) Anheben gegen Schwerkraft möglich (der Arm kann die 90º/45º Position nicht erreichen oder halten,

sinkt auf die Liegefläche ab, kann aber gegen Schwerkraft angehoben werden)(3) Kein (aktives) Anheben gegen Schwerkraft, der Arm fällt nach passivem Anheben sofort auf die

Liegefläche.(4) Keine Bewegung.

Anmerkung: bei Amputation oder Gelenkversteif. 0 Pkte; bei Plegie erhält Skala 7 (Extremitätenataxie) 0 Pkte.6 Motorik Beine

getrennt fürlinks und rechtsz. B. beiTetraparese

(0) Kein Absinken (das Bein bleibt über 5 Sekunden in der 30º Position).(1) Absinken (das Bein sinkt am Ende der 5 Sekundenperiode, berührt aber die Liegefläche nicht).(2) Aktive Bewegung gegen die Schwerkraft (das Bein sinkt binnen 5 Sek. auf die Liegefläche ab, kann aber

gegen die Schwerkraft gehoben werden).(3) Kein (aktives) Anheben gegen die Schwerkraft, das Bein fällt nach passivem Anheben sofort auf die

Liegefläche.(4) Keine Bewegung.

Anmerkung: bei Amputation oder Gelenkversteif. 0 Pkte; bei Plegie erhält Skala 7 (Extremitätenataxie) 0 Pkte.7 Extremitäten-

ataxie(0) fehlend.(1) in einer Extremität vorhanden.(2) in zwei Extremitäten vorhanden.

Anmerkung: wird bei Verständigungsschwierigkeiten oder Plegie als fehlend (0 Pkte.) gewertet.wird bei Angabe von Koma (s. Skala 1a) als fehlend (0 Pkte.) gewertet.

8 Sensibilität (0) Normal; kein Sensibilitätsverlust.(1) Leichter bis mittelschwerer Sensibilitätsverlust; Patient empfindet Nadelstiche auf der betroffenen Seite

als stumpf, oder er nimmt diese nur als Berührung wahr.(2) Schwerer bis vollständiger Sensibilitätsverlust; Patient nimmt die Berührung von Gesicht, Arm und Bein

nicht wahr.9 Sprache (0) normal; keine Aphasie.

(1) Leichte bis mittelschwere Aphasie; deutliche Einschränkung der Wortflüssigkeit oder desSprachverständnisses, keine relevante Einschränkung von Umfang oder Art des Ausdruckes. DieEinschränkung des Sprachvermögens und/oder des Sprachverständnisses macht die Unterhaltungschwierig bis unmöglich.

(2) Schwere Aphasie; die Kommunikation findet über fragmentierte Ausdrucksformen statt. Der Untersuchermuss das Gesagte in großem Umfang interpretieren, nachfragen oder erraten. Der Untersucher trägt imwesentlichen die Kommunikation.

(3) Stumm, globale Aphasie; Sprachproduktion oder Sprachverständnis nicht verwertbar (auch bei Koma).10 Dysarthrie (0) Normal.

(1) Leicht bis mittelschwer; der Patient spricht zumindest einige Worte verwaschen und kann nur mitSchwierigkeiten verstanden werden.

(2) Schwer, anarthrisch; die verwaschene Sprache des Patienten ist unverständlich und beruht nicht aufeiner Aphasie.

Anmerkung: Bei Intubation o. ä. 0 Punkte11 Neglect (0) Keine Abnormalität.

(1) Visuelle, taktile, auditive oder personenbezogene Unaufmerksamkeit oder Auslöschung bei Überprüfungvon gleichzeitiger bilateraler Stimulation in einer der sensiblen Qualitäten.

(2) Schwere halbseitige Unaufmerksamkeit. Kein Erkennen der eigenen Hand oder Orientierung nur zueiner Seite des Raumes.

Anmerkung: bei fehlender Beurteilbarkeit 0 Punkte

NationalInstitutesofHealthStrokeScale

58

11.Danksagung

EingroßerDankgebührtmeinemDoktorvater,HerrnProf.med.Karl-TitusHoffmann,Leiter

der Abteilung für Neuroradiologie des Universitätsklinikums Leipzig sowie meinem

Doktorarbeitsbetreuer, Herrn Dr. med. Matthias Gawlitza, ebenfalls aus der Abteilung für

Neuroradiologie des UKL, die mich während und auch nach der Datenerhebung sehr

umfassend,geduldigundzuverlässigbetreuthabenundbeiFragenundProblemenjederzeit

fürmicherreichbarwarenunddieseDoktorarbeitsomiterstmöglichgemachthaben.

AusserdembedankeichmichbeimeinenElternfürdielangjährigeUnterstützung.

Mein ganz besonderer Dank gilt meinem Ehemann Tim Eisenhauer für seine unendliche

Geduld,LiebenswürdigkeitundUnterstützung.

59

12.Lebenslauf

60

13.ErklärungüberdieeigenständigeAbfassungder

Arbeit

Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe

oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere,

dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten

erhaltenhaben,die imZusammenhangmitdem InhaltdervorgelegtenDissertationstehen,

unddassdie vorgelegteArbeitweder im Inlandnoch imAusland ingleicheroderähnlicher

Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines anderen

Prüfungsverfahrens vorgelegtwurde.Alles aus anderenQuellenundvonanderenPersonen

übernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug

genommenwird,wurdeals solches kenntlich gemacht. Insbesonderewurdenalle Personen

genannt,diedirektanderEntstehungdervorliegendenArbeitbeteiligtwaren.

............................................. ..............................................Datum Unterschrift

61

14.Veröffentlichungen

“FLAIR-HyperintenseVessel Sign,Diffusion-PerfusionMismatchand InfarctGrowth inAcute

IschemicStrokewithoutVascularRecanalisationTherapy.”GawlitzaM,GragertJ,Quäschling

U,HoffmannKT.JournalofNeuroradiology.JournalDeNeuroradiologie (2014):n.pag.NCBI

PubMed.Web.