EntwicklungzerebralerLäsioneninderMRTnachakuter
IschämieimdefiniertenkurzfristigenVerlaufunter
konservativerTherapie
Dissertation
zurErlangungdesakademischenGrades
Dr.med.
anderMedizinischenFakultätder
UniversitätLeipzig
eingereichtvon: JasminEisenhauer,geb.Gragert
geborenam30.09.1985inHeidelberg
Angefertigtin: AbteilungfürNeuroradiologie
UniversitätsklinikumLeipzig
Betreuer: Prof.Dr.med.Karl-TitusHoffmann
Dr.med.MatthiasGawlitza
BeschlussüberdieVerleihungdesDoktorgradesvom18.04.2017
II
INHALTSVERZEICHNIS
BIBLIOGRAPHISCHEZUSAMMENFASSUNG...........................................................................4
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS..................................................................................................5
1.EINLEITUNG......................................................................................................................7
1.1DEFINITIONDESSCHLAGANFALLS.................................................................................................................71.1.1LAKUNÄREINFARKTE......................................................................................................................................................71.1.2NICHT-LAKUNÄREINFARKTE........................................................................................................................................81.2EPIDEMIOLOGIEDESSCHLAGANFALLS...........................................................................................................91.3RISIKOFAKTORENFÜREINENSCHLAGANFALL............................................................................................101.3.1ARTERIELLEHYPERTONIE...........................................................................................................................................101.3.2DIABETESMELLITUS.....................................................................................................................................................111.3.3DYSLIPIDA ̈MIE................................................................................................................................................................111.3.4NIKOTINABUSUS............................................................................................................................................................111.4PATHOPHYSIOLOGIEDESISCHÄMISCHENSCHLAGANFALLS.......................................................................121.4.1DIEPENUMBRA.............................................................................................................................................................121.5DIAGNOSTIK..................................................................................................................................................141.5.1PRIMÄRDIAGNOSTIKDESAKUTENSCHLAGANFALLS-CTODERMRT?.............................................................141.5.2DASDIFFUSIONS-PERFUSIONS-MISMATCH.............................................................................................................161.5.3PROGNOSTISCHEABSCHÄTZUNGDESPATIENTENOUTCOMES–DIEMRT-BILDGEBUNGALSBIOMARKER161.5.4NIH-STROKE-SCALE(NIHSS)...................................................................................................................................171.6THERAPIE......................................................................................................................................................181.6.1BASISMAßNAHMENBEIMAKUTENSCHLAGANFALL................................................................................................191.6.2INVASIVETHERAPIE.....................................................................................................................................................201.6.2.1IntravenöseLysetherapie.................................................................................................................................201.6.2.2IntraarterielleLysetherapie.............................................................................................................................211.6.2.3MechanischeThrombektomie........................................................................................................................21
2.FRAGESTELLUNGUNDHYPOTHESEN..............................................................................23
3.MATERIALUNDMETHODEN...........................................................................................24
3.1PATIENTEN....................................................................................................................................................243.2NIH-STROKE-SCALE(NIHSS).....................................................................................................................253.3DIEMAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE.......................................................................................................263.3.1GERÄTE...........................................................................................................................................................................26
III
3.4BILDANALYSE................................................................................................................................................283.5STATISTISCHEANALYSE...............................................................................................................................31
4.ERGEBNISSE...................................................................................................................32
4.1PATIENTEN....................................................................................................................................................324.2LAKUNÄREVERSUSNICHT-LAKUNÄREINFARKTE.......................................................................................334.3DASINVERSEMISMATCH..............................................................................................................................384.4KORRELATIONZWISCHENMISMATCHUNDINFARKTWACHSTUM.............................................................384.5NIH-STROKE-SCALE(NIHSS).....................................................................................................................40
5.DISKUSSION...................................................................................................................42
5.1MISMATCHUNDINFARKTWACHSTUM.........................................................................................................425.2DASINVERSEMISMATCH..............................................................................................................................435.3PERFUSIONSGEWICHTETEBILDGEBUNG.....................................................................................................445.4NIH-STROKE-SCALE(NIHSS).....................................................................................................................45
6.SCHLUSSFOLGERUNG.....................................................................................................46
7.ZUSAMMENFASSUNG.....................................................................................................47
8.LITERATURVERZEICHNIS.................................................................................................49
9.TABELLEN-UNDABBILDUNGSVERZEICHNIS....................................................................56
10.ANHANG......................................................................................................................57
11.DANKSAGUNG..............................................................................................................58
12.LEBENSLAUF.................................................................................................................59
13.ERKLÄRUNGÜBERDIEEIGENSTÄNDIGEABFASSUNGDERARBEIT.................................60
14.VERÖFFENTLICHUNGEN................................................................................................61
4
BibliographischeZusammenfassung
Eisenhauer,Jasmin
EntwicklungzerebralerLäsioneninderMRTnachakuterIschämieimdefinierten
kurzfristigenVerlaufunterkonservativerTherapie
UniversitätLeipzig,Dissertation
61Seiten,91Literaturangaben,13Abbildungen,3Tabellen,1Anlage.
November2015
Beim akuten ischämischen Schlaganfall ist die Größe der initialen DWI-Läsion (Diffusions-
gewichtete Sequenz) in der zerebralen MRT zur Abschätzung der Prognose des Patienten
umstritten. Die Beobachtung des Verlaufs der DWI-Läsion in den ersten Tagen nach einem
Schlaganfallscheinthierfürbessergeeignet.Hierbeizeigtsich,dasseinInfarktwachstumeher
mit einem schlechteren klinischen Ergebnis korreliert. Ein mögliches Infarktwachstum
vorherzusagen ist deshalb von großem Interesse. Bei nicht-lakunären Infarkten, die durch
Verschlüsse größerer Arterien verursacht werden, ist die Ausbreitung des Infarktkerns in
zuvor minderperfundierte Areale (d.h. in die Penumbra), als Ursache eines Wachstums
anerkannt.DiePenumbrawirdalsdieDifferenzzwischenDWI-undPWI-Läsionen(Perfusions-
gewichteteSequenz)angesehen,wasalsPWI/DWI-Mismatchbezeichnetwird.Unklar ist,ob
diesesMismatch-Konzeptauchauf lakunäre Ischämien(DWI-Läsionen<2cmØ)angewandt
werdenkann.ZieldieserprospektivenStudiewar,denZusammenhangzwischendeminitialen
DWI/PWI-Mismatchundder Infarktentwicklung imkurzfristigenVerlaufbei 100konservativ
behandelten Patienten zu untersuchen. Das Patientenkollektiv war hinsichtlich der
Infarktsubtypen (lakunäre und nicht-lakunäre) als inhomogen einzustufen. Am Tag der
AufnahmeundanTag7wurdenanhandeinesMRT-SchlaganfallprotokollsdieVoluminader
DWIundPWI-Läsionen,dieMismatch-Volumina,dasInfarktwachstum,dasrelativeMismatch
und das relative Infarktwachstum untersucht. Das Infarktwachstum zeigte einen engen
ZusammenhangmitdeminitialenDWI/PWI-Mismatch.Diestrafvorallemdannzu,wennman
die relativenWerte betrachtete.Hieraus ergibt sich, dass ein großes initialesMismatch ein
späteresInfarktwachstumwahrscheinlichermacht.FürdieZukunftkönntemandaherdavon
ausgehen, dass das relative Mismatch, bezogen auf die relative Infarktentwicklung, einen
besserenprognostischenWertaufweist,alsdieabsolutenWerte.
5
Abkürzungsverzeichnis
A. Arterie
CBF cerebralbloodflow(zerebralerBlutfluß)
CBV cerebralbloodvolume(zerebralesBlutvolumen)
CE-MRA contrast-enhancedMRA(kontrastverstärkteMagnetresonanzangiographie)
CT Computertomographie
DWI diffusion-weightedimaging(Diffusions-gewichteteSequenz)
EPI Echo-Planar-Imaging(Echo-planareBildgebung)
FLAIR fluid-attenuatedinversionrecovery
IA intraarteriell
IAT intraarterielleThrombolyse
IM inversesMismatch
IV intravenös
IW Infarktwachstum
LI lakunärerInfarkt
MRA Magnetresonanzangiographie
MRT Magnetresonanztomographie
MTT meantransittime
MV Mismatch-Volumen
NIHSS NationalInstitutesofHealthStrokeScale
NLI nicht-lakunärerInfarkt
PRIND prolongiertesreversiblesischämischesneurologischesDefizit
PWI perfusions-weightedimaging(Perfusions-gewichteteSequenz)
rIW relativesInfarktwachstum
rMV relativesMismatch-Volumen
ROI regionofinterest
rT-PA recombinanttissue-typeplasminogenactivator(rekombinanter
gewebespezifischerPlasminogenaktivator)
6
TIA TransitorischischämischeAttacke
TOF Timeofflight
TTP Timetopeak
7
1.Einleitung
1.1DefinitiondesSchlaganfalls
DefiniertwirdderSchlaganfall(Synonym:ischämischerInsult,Apoplex,Hirninfarkt,Stroke)als
ein plötzlich auftretendes fokal-neurologisches Defizit infolge von schweren
DurchblutungsstörungendesGehirns.DieGründefüreineDurchblutungsstörungsindhierbei
vielfältig:Beica.20%derSchlaganfällehandeltessichumhämorrhagischeEreignisse,diezum
größtenTeilihrenUrsprunginhypertensivenParenchymblutungen,undinseltenenFällenin
Subarachnoidalblutungenhaben(Berlit2012).WeitaushäufigersindmiteinemAnteilvonca.
80%jedochdie ischämischen Infarkte.DieseentstehenbeieinerkritischenMinderperfusion
eines Hirnareals infolge eines partiellen oder kompletten Verschluss des versorgenden
Gefäßes (Qureshi et al. 2001). Dieser Verschluss kann ätiologisch sowohl durch
Thrombembolien aus den Hirngefäßen (vor allem der Arteriae carotides), kardiogene
Embolien, Arteriosklerose der intrakraniellen Gefäße als auch durch zerebrale
Mikroangiopathien verursacht werden (Masuhr et al. 2007) (Lang et al. 2012). Zeitlich von
einem Apoplex zu unterscheiden ist die transitorisch ischämische Attacke (TIA). Diesewird
definiert als zerebrale Durchblutungsstörung mit neurologischen Symptomen, die sich
innerhalb von 24h vollständig zurückbilden und in der Bildgebung keine morphologischen
Befunde aufweisen (Masuhr and Neumann 2007). Die weitere zeitliche Unterteilung in ein
(prolongiertes)reversibles ischämischesneurologischesDefizit(PRIND),daszeitlichzwischen
TIA und Schlaganfall eingeordnetwird, verliert zunehmend an Bedeutung und „sollte völlig
verlassenwerden“(Schellingeretal.2005).
1.1.1LakunäreInfarkte
FasteinViertelallerischämischenSchlaganfällesindlakunäreInfarkte.Diesekleinen(<2cm
Durchmesser) subkortikalen Infarkte beruhen auf Verschlüssen von kleinen penetrierenden
MarkarterienmiteinemDurchmesservon200–400µm (sieheAbbildung1).Diesesindunter
anderemfürdieGefäßversorgungderBasalganglien,desThalamus,derCapsulainternasowie
des Hirnstamms verantwortlich (Norrving 2003). Ursächlich für diese Verschlüsse sind vor
allem arteriosklerotische Gefäßveränderungen im Sinne einer Mikroangiopathie, deren
Hauptrisikofaktoren die arterielle Hypertonie und der Diabetes mellitus darstellen
8
(Sandercock et al. 1989). Auch wurde erst
kürzlich in einer Studie von Ihle-Hansen et
al. die hohe Signifikanz zwischen der
Entstehung dieser mikroangiopathischen
Infarkte und den Risikofaktoren
Hyperlipidämie und Nikotinabusus
aufgezeigt(Ihle-Hansenetal.2012).
1.1.2Nicht-lakunäreInfarkte
Zu den nicht-lakunären Infarkten zählen die Territorialinfarkte und die hämodynamischen
Infarkte. Diese Infarkttypen entstehen am häufigsten durch Thrombembolien, die einen
Verschluss eines Arterienastes in den Stromgebieten der A. carotis communis oder der A.
vertebralishervorrufen.DieseThrombenkönnenbeispielsweisedurchVorhofflimmernbzw.
Herzwandaneurysmata entstandene kardiogene Thromben, Thromben einer
koagulopathischen Genese oder Thromben im Rahmen einer paradoxen Embolie bei
Phlebothrombose und persistierendem Foramen ovale sein (Krams 2010). Eine weitere
Ursache für einen Schlaganfall sind arterio-arterielle Embolien durch Plaqueruptur und
konsekutiver Verlegung weiter distal gelegener Gefäßabschnitte. Hierbei können sowohl
extra-alsauchintrakranielleArterienderUrsprungseinundEmboliequellendarstellen,wobei
dievondenextrakraniellenPlaquesausgehendenEmbolienhäufigerauftreten(Masuhretal.
2007). Weiterhin prädisponieren besonders ulzerierte intrakranielle Atheromplaques zur
Thrombenbildung, die zu einer relevanten Stenose führen (Krams 2010) (“MSD Manual”
2014). Hämodynamisch verursachte Infarkte sind verglichen mit den Territorial- und
lakunären Infarkten eher selten (Mull 1997). Der Pathomechanismus dieses ischämischen
Infarktsubtyps ist, dass bei insuffizienter Kollateralisierung hämodynamisch relevante intra-
Abbildung1:DarstellungeineslakunärenInfarktes(Quelle:http://strokecenter.org/wp-content/uploads/2011/08/lenticulostriate_arteries_400w.jpg)
9
oderextrakranielleGefäßstenosenzueinerkritischenMinderperfusionundzu Infarktender
am weitesten in der Peripherie gelegenen zerebralen Gebiete führen („letzte Wiese“). Im
EndversorgungsgebietderpenetrierendenMarkarterienentstehteinEndstrominfarktundim
GrenzbezirkzwischenzweiGefäßterritorieneinGrenzzoneninfarkt(Masuhretal.2007).
1.2EpidemiologiedesSchlaganfalls
Der ischämische Schlaganfall ist in Deutschland mit 63000 Todesfällen pro Jahr nach
Myokardinfarkten und bösartigen Neubildungen die dritthäufigste Todesursache
(Todesursachenstatistik 2008). Laut WHO rangiert er weltweit gesehen, noch einen Platz
höher, auf Platz zwei der Todesursachen (Heuschmann et al. 2010). Die Inzidenz des
Schlaganfalls beträgt etwa 200/100.000 Einwohner pro Jahr, die Prävalenz liegt bei
800/100.000Einwohner.15%-20%derPatientenversterbennacheinemSchlaganfallinden
erstendreiMonaten,innerhalbeinesJahresetwa30–35%derBetroffenen(Schellingeretal.
2005).AuchdieFolgenbeidenÜberlebendensindgravierend,dennweitere30%leidenunter
erheblichen Behinderungen und Einschränkungen im Alltag, die nicht selten bis hin zur
Pflegebedürftigkeitführen(Schellingeretal.2005).
DamitstelltderSchlaganfalldieErkrankungdar,die imErwachsenenalteramhäufigstenzur
dauerhaften Invalidität führt (Rothwell et al. 2004) ( Murray et al. 1997), wodurch hohe
KostenfürdasGesundheitssystementstehen:2-5%dergesamtenGesundheitskosten(2004in
Deutschland7,1Mrd.€)werdenindenwestlichenIndustrienationendurchdasKrankheitsbild
Schlaganfall verursacht (Heuschmann et al. 2010) (Kolominsky-Rabas et al. 2006). Eine
Auswertung des populationsbasierten Schlaganfallregisters Erlangen ergab Kosten von
insgesamt ca. 18000 Euro für Schlaganfallpatienten im ersten Jahr nach dem Ereignis. Die
Rehabilitation macht dabei ca. 37% der Kosten aus (Kolominsky-Rabas et al. 2006). Die
Autoren der Studie kamen zu der Schlussfolgerung, dass bis zum Jahr 2025 die Zahl der
Schlaganfallpatienten und die Kosten in Deutschland erheblich ansteigen werden
(Kolominsky-Rabasetal.2006).DeswegenistesvongroßerBedeutung,diesesKrankheitsbild
ganzheitlichzuverstehenundeineeffektiveBehandlungzufinden(Fiebachetal.2003).
10
1.3RisikofaktorenfüreinenSchlaganfall
Die an der Entstehung eines Schlaganfalls beteiligten Risikofaktoren kann man in nicht-
modifizierbarundmodifizierbarunterteilen.
DieersteGruppebestehtausFaktoren,dievorgegebenundsomitnichtveränderbarsind.Zu
nennenisthiervorrangigdasLebensalter,dennmitzunehmendemAlterdesPatientensteigt
die Inzidenz der ischämischen Hirninfarkte an. Die Hälfte aller Betroffenen ist älter als 70
Jahre(Curbetal.1996).DanebensindauchdasGeschlechtunddiegenetischeDispositionvon
großer Bedeutung.Demnach sindMänner häufiger von Schlaganfällen betroffen als Frauen
(Brownetal.1996).
In der zweitenGruppebefinden sichRisikofaktoren, diemaßgeblich durchdie Lebensweise
bestimmtwerdenundbeeinflussbarsind.Eswirdgeschätzt,dass50%derSchlaganfälledurch
KontrolledieserRisikofaktorenundÄnderungendesLebensstilsvermeidbarwären(DiLegge
etal.2012).HiersindvorallemFaktorenwieDiabetesmellitusTyp II,arterielleHypertonie,
Dyslipidämie und Nikotinabusus zu nennen, die als unabhängige Risikofaktoren für einen
ischämischenSchlaganfallgelten.
Aufgrund der Wichtigkeit dieser Risikofaktoren für den Verlauf, die Prognose und die
Sekundärprophylaxe soll im Folgenden noch einmal einzeln auf diese Punkte eingegangen
werden.
1.3.1ArterielleHypertonie
Die arterielle Hypertonie ist der wichtigste modifizierbare Risikofaktor für das Auftreten
zerebrovaskulärerEreignisse(DiLeggeetal.2012).
Eine Meta-Analyse ergab, dass es einen sehr engen, annähernd linearen Zusammenhang
zwischendemarteriellenBlutdruckundderInzidenzfürHirninfarktegibt.Diestrafsowohlfür
hypertensive,alsauchfürnormotensiveStudienpopulationenzu(Lewingtonetal.2002).Bei
einemAusgangswertvon115/75mmHgverdoppelt sichbei jedemsystolischenAnstiegvon
20 mmHg und jedem diastolischen Anstieg von 10 mmHg das kardiovaskuläre Risiko
(Chobanian et al. 2003). Es wurde gezeigt, dass das Infarktrisiko unter antihypertensiver
TherapiesowohlbeiprimäreralsauchbeisekundärerPräventionerheblichgesenktwerden
kann(Petrovitchetal.1992).
11
1.3.2Diabetesmellitus
Patientenmit einemmanifesten Diabetesmellitus (D.M. Typ I & D.M. Typ II) haben (nach
Korrektur aller anderen Risikofaktoren) ein mehr als doppelt so hohes Risiko, einen
ischämischenSchlaganfallzuerleiden(Luitseetal.2012).
Auch innerhalb der Gruppe der Schlaganfallpatienten haben Diabetiker eine höhere
Mortalität, schwerere Behinderungen, einen protrahierten Verlauf und ein schlechteres
Outcome nach einem Schlaganfall. Zusätzlich wurden höhere Raten eines zweiten
Schlaganfallereignisses nach einem Monat (4,9% gegenüber 2,6%) und 2,6 Jahren (15,2%
gegenüber11,4%) imVergleichzudennicht-diabetischenSchlaganfall-Patientenbeobachtet
(DiLeggeetal.2012).
1.3.3Dyslipidämie
Die Dyslipidämie wird schon lange als ein Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit
angesehen, aber innerhalb der letzten Jahrzehnte stieg die Rolle, die man ihr auch als
Risikofaktor bei der Entstehung eines Schlaganfalls zuschreibt, zunehmend. Die
Medikamentengruppe der Statine stellt hier eine Möglichkeit dar, Patienten mit
zerebrovaskulärem Risiko vor Schlaganfällen zu schützen (Athyros et al. 2008). Es konnte
gezeigt werden, dass niedrigere Low-Density-Lipoprotein- und höhere High-Density-
Lipoprotein-SpiegelmiteinemvermindertenRisikofürSchlaganfälleeinhergehen(Lewisetal.
2010). Auch konnte nachgewiesen werden, dass Statine nicht nur zu einer deutlichen
ReduktionderBlutlipidwerteführen,sondernzusätzlicheinenneuroprotektivenEffekthaben,
indemsieeinenEinflussaufentzündlicheModulatorenimGehirnnehmen(Lewisetal.2010).
1.3.4Nikotinabusus
ZigarettenrauchenisteinerheblicherRisikofaktorfüralleFormenvonSchlaganfällen(Shahet
al.2010).EsbegünstigtmultifaktorielldasEntsteheneinerArteriosklerose,wodurchRaucher
ein erheblich erhöhtes Schlaganfallrisiko aufweisen (Donnan et al. 1989). Das Risiko einen
Schlaganfall zuerleiden isterstnacheinerRauchabstinenzvon5-10Jahrenwiedermitdem
einesNicht-Raucherszuvergleichen(Hashimoto2011).
12
1.4PathophysiologiedesischämischenSchlaganfalls
DieGehirndurchblutung (zerebralerBlutfluss)einesgesundenMenschenbeträgtcirca60-80
ml/100g Hirngewebe/min (Fiebach et al. 2003). Kann diese Durchblutung durch einen
Gefäßverschluss nicht mehr ausreichend gewährleistet werden, führt dies innerhalb von
Sekunden zum Sistieren der neuronalen Aktivität und innerhalb von kürzester Zeit zur
VerschlechterungderEnergieversorgungundderIonenhämostaseindemvondiesemGefäß
versorgtenHirngewebe(Astrupetal.1981).NachvierbisfünfMinutentretenersteNekrosen
derNeuronenauf(Hackeetal.2010).
1.4.1DiePenumbra
BeimnäherenBetrachtendesvoneinemischämischenSchlaganfallbetroffenenHirngewebes
sinddreifunktionellundmetabolischverschiedeneGebietevoneinanderzuunterscheiden
(sieheAbbildung2):
Abbildung2:KonzeptderPenumbra(Quelle:KidwellCS.MRIbiomarkersinacuteischemicstroke:aconceptualframeworkandhistoricalanalysis.Stroke.2013Feb;44(2):570–8.)
13
• Der Infarktkern besteht aus bereits irreversibel geschädigtem Hirnparenchym. Hier
beträgtderBlutflussmeistwenigerals10ml/100gHirngewebe/min.
• In der umgebenden Zone,Penumbra genannt (lateinisch für „Halbschatten“), ist der
BlutflussmeistinderArteingeschränkt,dasszwardasHirngewebeinseinerFunktion
beeinträchtig ist, die strukturelle Integrität und ein lebenserhaltender
Energiestoffwechselabernochvorhandensind(Fisheretal.1996)(Astrupetal1981).
HierbeträgtderBlutfluss15-40ml/100gHirngewebe/min.
• Die Zone der benignen Oligämie, deren Hirngewebe einen erniedrigten Blutfluss
aufweist,beidemjedochnichtvonanhaltenden,strukturellenGewebeschäden
auszugehenist(Kidwell2013).
DasKonzept,die ischämischePenumbrabeiderTherapiedesSchlaganfalls indenFokus zu
rücken, ist insofern von großer Bedeutung, da sie ein Gewebe repräsentiert, das (im
Gegensatz zum Infarktkern) potentiell durch eineReperfusionnoch zu retten ist.Durchdie
Identifizierung dieses „tissue-at-risk“ anhand radiologischer Verfahren versucht man
diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer Behandlung am meisten profitieren
könnten (Schlaug et al. 1999). Zudem können Patienten ohne Nachweis zu erhaltenden
Hirnparenchymes vor potentiell komplikationsbehafteten Behandlungsmethoden
(intravenöseundintraarterielleLysemit„recombinanttissue-typeplasminogenactivator“[rt-
PA])bewahrtwerden,wobeidieerhöhteBlutungsneigungalsKomplikation imVordergrund
steht.
IneinerMetaanalysemit2775PatientenzeigtesicheineRisikoerhöhungfüreineHirnblutung
von1,1%beiPatientenmiteinemPlaceboauf5,9%nachGabevonrt-PA(Hackeetal.2004).
Auch steigtdasBlutungsrisikonach systemischerThrombolysetherapiemitder Infarktgröße
an(Lansbergetal.2007)(Selimetal.2002).BeieinerdergenanntenStudienzeigtesichfür
eineumjeweils10mlerhöhteDWI-LäsioneineOdds-Ratiovon1,42fürdasAuftreteneiner
symptomatischenintrazerebralenBlutung(Lansbergetal.2007).
14
1.5Diagnostik
1.5.1PrimärdiagnostikdesakutenSchlaganfalls-CToderMRT?
Im Falle eines akuten Schlaganfalls sollten verschiedene Fragen mit ein und derselben
Bildgebung möglichst schnell geklärt werden können, damit zeitnah mit der geeigneten
Therapiebegonnenwerdenkann:
1. IsteineintrakranielleBlutungodereineIschämiedieUrsachedesSchlaganfalls?
2. IsteinGefäßverschlussnachweisbar?
3. IsteinInfarktkerndarstellbar?
4. Gibtes„tissue-at-risk“/einePenumbra?
In der Akutsituation kann sowohl die Computertomographie als auch die
Magnetresonanztomographie zur Diagnostik eingesetzt werden, wenn die MRT sofort
verfügbar istunddurcheinezusätzlicheSequenzeineBlutungausgeschlossenwerdenkann
(DeutscheGesellschaftfürNeurologie,Leitlinien2008).Unabhängigdavon,welcheModalität
letztendlich verwendetwird, ist das Ziel, durcheine zügigeDifferenzierung zwischeneinem
hämorrhagischen und einem ischämischen Geschehen die Schlaganfallpatienten zu
identifizieren,dievoneinerthrombolytischenTherapieprofitierenkönnen.ObdieCToderdie
MRThierbeidasgeeignetereVerfahrenist, istGegenstandvonDiskussionen(Wintermarket
al.2009)(Köhrmannetal.2009).
Computertomographie: Aufgrund der guten Verfügbarkeit, der vergleichsweise geringeren
Kosten, der relativ einfachen Durchführbarkeit und der im Vergleich zur MRT kürzeren
Untersuchungsdauer wird derzeit häufiger auf die CT zur Erstdiagnostik zurückgegriffen
(Vahrenkamp et al. 2010). Die CT ist bei akuten hämorrhagischen Blutungen sehr sensitiv.
JedochhabenStudiengezeigt,dassdieSensitivitätbeiderDiagnostikvonakuten Ischämien
unzureichend ist und darüber hinaus einer höheren Variabilität bei verschiedenen
Untersuchern unterliegt (Fiebach et al. 2004) (Wardlaw et al. 2004) (Kidwell et al. 2004).
Weiterhin sei erwähnt, dass die CT-Angiographie und CT-Perfusionsanalyse zunehmend an
Bedeutung gewinnen, da genauere Aussagen über eine Stenose, Verschlüsse, eine etwaige
arterielle Dissektion und den Blutfluss in Kollateralen getroffen werden können (Tan et al.
2007) Die CT-Angiographie zeichnet sich hierbei im Vergleich zur MRT-Angiographie zum
einen durch eine höhere räumliche Auflösung und zum anderen durch eine erhöhte
15
SensitivitiätundeinenhöherenpositivprädiktivenWertaus(Kinoshitaetal.2005)(Bashetal.
2005).AuchistesmitHilfeeinesPerfusions-CTmöglich,denInfarktkernunddieischämische
Penumbranäherungsweisedarzustellen,auchwennhierdieSensitivitätimVergleichzuMRT-
DWI-BildernvorallembeikleinenlakunärenLäsionengeringerist(Wintermarketal.2009).
Magnetresonanztomographie:DasSchlaganfall-ProtokolleinerMRT-Untersuchungbeinhaltet
eineKombinationverschiedenerSequenzen:
• einerdiffusionsgewichtetenSequenz(„diffusionweightedimaging“,DWI),welchedie
DiffusionvonWassermolekülenmisstunddieDiffusionsrestriktioninden
Infarktbezirkensichtbarmacht.
• einerPerfusionsuntersuchung(„perfusionweightedimaging“,PWI)beiderbei
AnflutungeinesKontrastmittelsSignalintensitäts-Zeit-Kurvenentstehen,ausdenen
ParameterderPerfusionberechnetwerden.DiesePerfusionsparameterumfassenden
zerebralenBlutfluss(CBF),daszerebraleBlutvolumen(ZBV),diemittlereTransitzeit
(MTT)oderdie„timetopeak“(TTP)wobeidieverschiedenenParameterbilder
unterschiedlichePerfusionsstörungenwiderspiegeln.
• einerblutungssensitivenSequenz(T2*-gewichteteSequenz)
• einerMR−Angiografie(MRA),entwederüberdieGabevonKontrastmittel(CE-MRA)
odermithilfeeinerflusssensitivenSequenz(TOF).
HierdurchergebensichbeigegebenerVerfügbarkeit imVergleichzurCTeinigeVorteile:Die
Magnetresonanztomographie kann unter Verwendung dieser perfusions- und
diffusionsgewichteten Sequenzen akute ischämische Läsionen sensitiver darstellen (Diener
andDeutscheGesellschaftfürNeurologie,Leitlinien2008).AuchsehrkleineLäsionen,diemit
der Perfusions-CT nicht visualisierbar sind, können mithilfe der MRT sensitiv dargestellt
werden. Auch ist eine bessere Unterscheidung von älteren Infarkten zu frischen Läsionen
möglich. Ein weiterer großer Vorteil für den Patienten ist, dass keine Exposition mit
ionisierenderStrahlungauftritt(Vahrenkampetal.2010).
16
1.5.2DasDiffusions-Perfusions-Mismatch
DasSchlaganfall-ProtokolleinerMagnetresonanztomographiebeinhaltet,wiebereitserwähnt
dieKombinationauseinerperfusions(PWI)-undeinerdiffusionsgewichteten(DWI)Sequenz.
BeidiesenWichtungenistzubeobachten,dassindenerstenStundennachdemSchlaganfall
dieRegionenmitPerfusionsstörunginderRegelgrößersindalsdiediffusionsgestörtenAreale
(Neumann-Haefelinetal.1999).DieseGrößendifferenzwirdDiffusions-Perfusions-Mismatch
genannt.EswurdedieHypotheseaufgestellt,dassdieDWI-Läsionungefährden Infarktkern
darstellt, der keine Diffusion mehr aufweist. Das PWI-Defizit soll in dieser Hypothese das
minderperfundierteGehirnarealwiderspiegeln(Fiebachetal.2003).DasPWI/DWI-Mismatch
(PWI minus DWI-Volumen), d.h. das Areal, das den Infarktkern umgibt und aus
minderperfundiertemGewebebesteht,wird„tissue-at-risk“bezeichnet.Mangehtdavonaus,
dass in diesem Gebiet bei persistierendem Gefäßverschluss ein erhöhtes Risiko einer
Infarktausdehnungbesteht(Fiebachetal.2003).Einschränkendistzuerwähnen,dassmanche
Autoren in ihren Arbeiten zu Ergebnissen kamen, bei denen die DWI-Läsion nicht immer
zuverlässig eine für den Infarktkern charakteristische irreversible Schädigung repräsentierte
unddiePenumbranebendemMismatcharealauchnochAbschnitteinnerhalbderDWI-Läsion
umfasste. Dieser Sachverhalt gibt zu bedenken, dass die DWI-Läsion nicht mit absoluter
SicherheitexaktdenInfarktkerndarstellt(Marksetal.1996)(Kidwelletal.2000).Weiterhin
ist anzumerken, dass für die unterschiedlichen Perfusions-Parameter (TTP, MTT) gezeigt
wurde, dass sie zu unterschiedlichen Ergebnissen führen (Roldan-Valadez et al. 2012). Bei
manchenPatientenfindetmaneineDiffusionsläsion,diegrößeralsdiePWI-Läsionist,wasals
inversesMismatch (DWIminus PWI) bezeichnetwird. Ein Erklärungsansatz hierfür ist, dass
zumZeitpunktderBildgebungbereits eineNormalisierungderPerfusiondurchKollateralen
stattgefunden hat oder es zu einer Ausbreitung des Infarktkerns innerhalb der Penumbra
kommt (Fiebach et al. 2003). Als Grund für die Größenausdehnung des Infarktes werden
zurzeitvorallemtoxischeEffekteangenommen,dievomInfarktkernausgehenundzueiner
SchädigungdesangrenzendenHirnparenchymsführen(Fiebachetal.2010).
1.5.3PrognostischeAbschätzungdesPatientenoutcomes–dieMRT-BildgebungalsBiomarker
MRT-Bilder könnenalsVorhersagewertbeimakutenSchlaganfall dienen. ZahlreicheMarker
werdenbeiderVorhersagedesPatienten-Outcomesdiskutiert.Hier sindbeispielsweiseder
17
NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) zum Aufnahmezeitpunkt (Adams et al.
1999),dashämorrhagisch-veränderteGehirnparenchym(Hackeetal.1998)oderVerschlüsse
großerGefäße(Campbelletal.2012)zunennen.
EinweitererBiomarker,dessenRolle inderVorhersagedesPatienten-Outcomesumstritten
ist, ist die anfängliche DWI-Läsionsgröße. Einige Autoren berichten von einer starken
KorrelationzwischenderanfänglichenDWI-LäsionsgrößeunddemOutcome(Thijsetal.2000)
(Bairdetal.2001),andereargumentierengegendieseAnnahme(Wardlawetal.2002).
Das Infarktwachstum in den ersten Tagen nach dem Schlaganfallereignis ist ein neuer und
vielleicht vielversprechender Vorhersagewert für das Outcome der Schlaganfall-Patienten
(Kidwell2013).Diesistdarinbegründet,dasseinsignifikantesInfarktwachstumindenersten
TagendieWahrscheinlichkeitdesErreichenseinesgutenfunktionellenErgebnisses,gemessen
anhanddesBarthel IndexunddermodifiziertenRankin-Skala, reduziert (Barrettetal.2009)
(Beaulieuetal.1999).
DaheristesvongroßerBedeutung,Faktoren,diedasInfarktwachstumvoraussagenkönnen,
zuidentifizieren.
1.5.4NIH-Stroke-Scale(NIHSS)
Der NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) wird in der Krankenhausroutine
eingesetzt,umdieSchwerederneurologischenSymptomatikbeimSchlaganfallquantitativzu
erheben. Er setzt sich aus 11 Parametern zur Bewertung unterschiedlicher Qualitäten
zusammen,diejenachSchweregradjeweilsmit0-4Punktenbewertetwerden.Dermaximal
möglicheWertbeträgt42.EinWertvon0bezeichnetjeweilsdieNormalfunktion.Jehöherder
Score des jeweiligen möglichen Tests ist, desto schwerer sind die neurologischen Defizite
(sieheTabelle1).
18
MitdieserQuantifizierungderneurologischenSymptomatiklassensichAussagenüberdaszu
erwartende Outcome des Patienten treffen. Somit kann der NIHSS auch eine
EntscheidungshilfebeiderPlanungderSchlaganfalltherapiedarstellen,indem-entsprechend
der vorliegenden Symptomatik - die therapeutischenMaßnahmengewähltwerden.Auf die
verschiedenenTherapieoptionenwird imnächstenAbschnittgenauereingegangen (Brottet
al.1989).
EineErläuterungzurErhebungderNIHSS-WertesbefindetsichinderAnlage.
1.6Therapie
DerSchlaganfallisteinmedizinischerNotfallundmussdaherimKrankenhauseinersofortigen
DiagnostikundInterventionunterzogenwerden,umdieweitereischämischeSchädigungdes
Hirngewebes zu verhindern. Am besten hierzu geeignet sind spezielle Einrichtungen,
sogenannteStrokeUnits, indenenmehreremedizinischeDisziplinenzusammenarbeitenum
eineschnelleDiagnostikundTherapiefürdenPatientenzuermöglichen.InDeutschlandgibt
es insgesamt260StrokeUnits,diemiteinergültigenZertifizierungnachdemgemeinsamen
Verfahren der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft und der Stiftung Deutsche Schlaganfall-
Hilfeausgezeichnetsind.BeinhaltetsindnochnichtalleStrokeUnitsinBaden-Württemberg,
da dieses Bundesland erst kürzlich das o.g. Zertifizierungsverfahren (seit 01.01.2012)
übernommenhat(Stand2014)(“StrokeUnitsÜbersicht-DeutscheSchlaganfall-Gesellschaft”
Score Schlaganfallschwere
0 KeineSchlaganfallsymptome
1-4 mildeSymptome
5-15 moderateSymptome
16-20 moderatebisschwereSymptome
21-42 schwereSymptome
Tabelle1:NIHSS(NationalInstitutesofHealthStrokeScale)
19
2014). Schätzungen zufolge werden 45-50% aller Schlaganfallpatienten auf diesen
zertifiziertenStationenbehandelt(Heuschmannetal.2010).
Das funktionelleOutcomeund dieÜberlebensrate von Patienten, die auf einer StrokeUnit
behandelt wurden sind im Vergleich besser als die von Patienten, welche auf einer
Allgemeinstationaufgenommenwurden. IneinemzehnjährigenFollow-UpbetrugderAnteil
der Verstorbenen bei Stroke Unit-Patienten 75,5% gegenüber 87,3% bei Patienten, die auf
einer Normalstation behandelt wurden (p = 0,0082). Auch das funktionelle Outcome
(gemessenamBarthelIndex)warbeiStrokeUnit-Patientenbesser(p=0,0606)(Indredaviket
al. 1999). Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass auch die Lebensqualität bei Stroke-Unit-
Patienten positiv beeinflusst wurde (p < 0,001 bei visueller Analogskala; p < 0,01 beim
„NottinghamHealthProfile“)(Indredaviketal.1998).
1.6.1BasismaßnahmenbeimakutenSchlaganfall
InderAkutphasedesSchlaganfallssolltengemäßden„LeitlinienderDeutschenGesellschaft
fürNeurologie (DGN)undderDeutschenSchlaganfallgesellschaft (DSG)“dieVitalfunktionen
wie Herzfrequenz, Blutdruck, Temperatur, Atmung, O2-Sättigung und Blutzucker sowie der
neurologische Status regelmäßig überwacht werden. Entgleisungen dieser Parameter sollte
entgegen gewirkt werden. Eine Ausnahme bilden hierbei hypertensive Blutdruckwerte, die
laut Leitlinie im akuten Schlaganfall nicht gesenktwerden sollten, so lange ein systolischer
Wertvon220mmHgnichtüberschrittenwird.AuchimkurzzeitigenVerlaufnachdemEreignis
wird bei den Patienten ein hochnormaler Blutdruck angestrebt (Deutsche Gesellschaft für
Neurologie, Leitlinien 2008). Es sollte sorgfältig erwogen werden, ob der Patient einer
rekanalisierenden Therapie unterzogen werden kann oder ob Kontraindikationen hierfür
vorliegen.ZusätzlichwirdeinefrüheEinleitungeinerSekundärprophylaxeangestrebt.Hierfür
werden in den Fällen, in denen keine Lysetherapie geplant ist, 100-300 mg/d
Acetylsalicylsäure empfohlen. Die Patienten sollten zudem so früh wie möglich mobilisiert
werden um weitere Komplikationen wie eine Aspirationspneumonie oder eine tiefe
Beinvenenthrombosenzuverhindern(DeutscheGesellschaftfürNeurologie,Leitlinien2008).
20
1.6.2InvasiveTherapie
DieUrsache für einen ischämischen Schlaganfall ist amhäufigstenein Thrombembolus, der
eine zerebrale Arterie verschließt und damit nachfolgend einen Gewebeuntergang durch
Hypoxie verursacht. Die Auflösung des Thrombus stellt somit das primäre Ziel der
Schlaganfalltherapiedar.
1.6.2.1IntravenöseLysetherapie
Die einzigmomentan zugelassene Therapie für den akuten Schlaganfall ist die intravenöse
ThrombolysemitAlteplase(rt-PA)(Hackeetal.2008).IneinerStudiedes„NationalInstitute
for Neurological Diseases and Stroke“ (NINDS) konnte belegt werden, dass obwohl als
unerwünschteNebenwirkungdie Inzidenzeiner intrazerebralenBlutunggestiegenwar,eine
intravenöse Thrombolyse im 3 Stunden-Zeitfenster seit Schlaganfallereignis das 3 Monats-
OutcomederPatientenverbessert(NINDSStudyGroup1995).
DienachfolgenddurchgeführteneuropäischenStudienECASSIundECASSIIzeigten,dassim
erweitertenFenstervonbiszu6StundendasHirnblutungsrisikoinderLyse-Gruppe(36/165;
8,8%)deutlichgrößerwarals inderPlacebogruppe (13/143;3,4%)undpositiveEffekteder
rt-PA-Thrombolyse nur in einem sehr speziell ausgewählten Patientengut erzielt werden
konnten.SomitwurdekeineallgemeineEmpfehlungfürdieVerwendungvonrt-PA(Alteplase)
im erweiterten Zeitfenster von 6 Stunden ausgesprochen (Hacke et al. 1995) (Hacke et al.
1998).
In der 2008 durchgeführten ECASS III-Studie wurde ein Zeitfenster bis 4,5 Stunden nach
SymptombeginnfürdieLyseuntersucht.Hierbeizeigtesich,dassdasklinischeOutcomeder
Patientensignifikantverbessertwerdenkonnte(Hackeetal.2008).
Zusammenfassend gilt, dass der Benefit des Patienten umso größer war, je früher die
Thrombolysemitrt-PAvorgenommenwurde,wobeidiesbesondersindenersten90Minuten
nachSymptombeginnderFallwar(angepasstesOdds-Ratio imVergleichzurPlacebogruppe:
2,81 [0-90min]; 1,55 [91-180min]; 1,40 [181-270min]; 1,15 [271-360min]) (Hacke et al.
2004).
DieArbeitsgemeinschaftDeutscher Schlaganfall Register (ADSR) fandheraus, dass nur circa
7-10% der in ihrem Register dokumentierten Schlaganfallpatienten einer intravenösen Lyse
unterzogenwurden(Statistikvon2008)(Heuschmannetal.2010).
21
DamitstelltsieeinimmernochweniggenutztesVerfahrendar,wasvorallemdurchdaskurze
Zeitfenster,indemdieThrombolyseindiziertistunddenBedenkengegenüberdererheblich
erhöhtenBlutungsgefahrgeschuldetist(Grunwaldetal.2011).
1.6.2.2IntraarterielleLysetherapie
DerVorteil einer intraarteriellenThrombolyse (IAT) ist die lokaleApplikationdesWirkstoffs
mittels Katheter am oder innerhalb des Thrombus. Somit kann eine geringere Dosis des
Fibrinolytikums appliziert werden und die systemischen Nebenwirkungen, vor allem das
erhöhte Blutungsrisiko, könnenminimiert werden. Ein weiterer großer Vorteil ist, dass die
LyseauchmitmechanischenMethodenkombiniertwerdenkann.EinNachteil istallerdings,
dass diese Therapie mit einem großen technischen und zeitlichen Aufwand verbunden ist
(Grunwald et al. 2011). Mit dieser Therapie können auch Patienten sinnvoll therapiert
werden, die erst im Zeitraum von 3 bis 6 Stunden nach Schlaganfall behandelt werden
können.DieskonnteinderPROACT-II-Studie(ProlyseinAcuteCerebralThromboembolism)
bei Patienten mit Verschluss der A. cerebri media belegt werden. Patienten erhielten
innerhalb von 6 Stunden rekombinate Pro-Urokinase plus Heparin und erzielten bessere
RekanalisationsratenalsdieKontrollgruppe,dienurHeparinverabreichtbekam.Obwohldie
Studie ein besseres klinisches Outcome auch nach 90 Tagen erzielen konnte (modifizierte
RankingSkala,mRS≤2),wurdederWirkstoffvonder„FoodandDrugAdministration“nicht
zugelassen (Furlan et al. 1999). In den letzten Jahren wurde die IA-Lyse zunehmend zu
GunstendermechanischenThrombektomieverlassen(Ferrelletal.2014).
1.6.2.3MechanischeThrombektomie
Die mechanische Thrombektomie, also die mechanische Extraktion des Thrombus aus der
betroffenen Arterie, stellt eine Alternative für Patienten dar, die durch Kontraindikationen
keineIV/IAThrombolyseerhaltenkönnen.InderMERCI-Studie(MechanicalEmbolusRemoval
inCerebralIschemia)konntefüreinenZeitraumbis8StundennachSchlaganfallereigniseine
fürdiesesPatientenkollektiverhöhteRekanalisationsrateerreichtwerden(Smith2006).Aber
auch intravenös lysierte Patienten, bei denen keine Rekanalisation erreichtwerden konnte
und die aufgrund dessen anschließend einer Thrombektomie unterzogen wurden, konnten
vonderThrombektomieprofitieren(Smith2006).WurdedieThrombektomieinKombination
22
mit einer intraarteriellen Lyse durchgeführt, konnten sogar Rekanalisationsraten von bis zu
60%erreichtwerden(Smithetal.2008).IndenletztenJahrenwurdendurchdasAufkommen
der Stent-Retriever zunehmend hohe Rekanalisationsraten von bis zu 90% erreicht. Diese
Stent-RetrieverwerdenübereinenFührungsdrahtindenfrischenThrombusgeschoben,dort
entfaltet und anschließend wieder herausgezogen, was neben der erhöhten
Rekanalisationsrate auch zu einer verkürzten Rekanalisationszeit führen konnte
(Papanagiotouetal.2009)(Novakovicetal.2012).
Die „SOLITAIRE FR with the Intention for Thrombectomy- Study“ (SWIFT) ergab bei einem
direkten Vergleich zwischen dem „Solitaire Retriever“ und dem „Merci-Retriever“ eine
signifikant erhöhte Rekanalisierungsrate ohne symptomatische intrazerebrale Blutungen
(SICH)mitdemSolitaireRetriever(61%zu24%).Zusätzlichwardie3Monats-Mortalitätsrate
beidenmitdemSolitaireDevicebehandeltenPatientenmit17%imVergleichzu38%deutlich
erniedrigt(Saveretal.2014)(Saveretal.2012).
EineStudieausdenNiederlanden–dieMRCleanStudie(Multicenterrandomizedclinicaltrial
of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands)- konnte jetzt
erstmals belegen dass die Thrombektomie im Vergleich mit der herkömmlichen
Thrombolysetherapie den Gesundheitszustand des Patienten nachhaltig verbessern kann.
Hierbei nahmen 500 Patientenmit einem schweren Schlaganfall, der durch den Verschluss
von proximalen Hirnarterien verursacht wurde, teil. Die Mehrheit der Patienten (n=445)
erhielt eine Lysetherapie mit rt-PA. Zusätzlich erhielt eine randomisierte Gruppe von 233
Patienten dieses Kollektivs eine Thrombektomie innerhalb der ersten 6 Stunden nach
SymptombeginnmiteinemStent-Retriever.DieRekanalisierungsrate lagnach24Stunden in
derThrombektomie-Gruppebei75,4%undinderKontrollgruppebeirund33%.DiePatienten
der Interventionsgruppe schnitten, ausser in der Sterblichkeitsrate, in allen Kategorien der
modifizierten Rankin-Scale, die die Schwere der Behinderung nach einem Schlaganfall
beurteilt,besserab.DiezusätzlicheInterventiondurcheineThrombektomieverdoppeltedie
Wahrscheinlichkeit auf ein Leben ohne größere Einschränkungen (Odds Ration
2,16)(Berkhemeretal.2015).
23
2.FragestellungundHypothesen
In der vorliegenden Arbeit soll prospektiv untersucht werden, wie sich in einem
Patientenkollektiv ohne Rekanalisationstherapie initial detektierte ischämische Läsionen im
VerlaufanhanddefinierterKriterienimMRTüber7Tageverhalten.ZielwardieIdentifikation
von Faktoren, die ein frühes Infarktwachstum verursachen. Hierzu sollen die folgenden
Hypothesenüberprüftwerden:
Hypothese1:
DasDWI/PWI-MismatchwirddurchdenInfarkttypbeeinflusst.
Hypothese2:
Das Infarktwachstum im Verlauf von 7 Tagen steht mit dem anfänglichen DWI / PWI-
MismatchinZusammenhang.
24
3.MaterialundMethoden
3.1Patienten
IndieseprospektivenStudiewurden100konsekutivePatientenmitdemVerdachtaufeinen
akuten ischämischen Schlaganfall eingeschlossen. Die Rekrutierungsphase der Studie
erstreckte sich von August 2008 bis einschließlich Oktober 2010. Alle Patienten, die in der
Notaufnahme des Universitätsklinikums Leipzig mit Symptomen eines akuten Schlaganfalls
des vorderen Stromgebietes (A. cerebri anterior und A. cerebri media) vorstellig wurden,
erhielten am Tag der Aufnahme und nach 7 (± 1) Tagen nach Symptombeginn eineMRT-
Untersuchung mit einem kompletten, in der klinischen Routine etablierten
Schlaganfallprotokoll. Nur diejenigen Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, die
Kontraindikationen für eine sofortige Behandlung mit i.v.- rekombinantem Gewebe-
Plasminogen-Aktivator(rt-PA),intraarteriellerThrombolyseoderThrombektomieaufwiesen.
AusschlußkriterienfürdieobengenanntenInterventionenwaren:
1.eigentlicheKontraindikationenzurThrombolysewie
a.maligneErkrankungen,
b.kürzlichvorgenommeneOperationen,
c.eineaktuellbestehendeBehandlungmitCumarin-Derivatenoder
d.frühereintrakranielleBlutungen
2. nur milde bis moderate neurologische Defizite oder eine Besserung der Symptome mit
einemNIHSS-Wertvon≤4,
3.ZeitpunktderKrankenhausaufnahmemehrals4,5StundennachSymptombeginnoder
4. Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme mit einer unbekannten Zeitspanne seit
Symptombeginn
25
DasmittlereAlter der letztendlich in die Studie eingeschlossenen Probandenbetrug 64,5 ±
12,9Jahre(Abbildung3).
Die Studie wurde von der Ethikkommission der Universität Leipzig genehmigt. Die
Zustimmung zur Aufnahme in die Studie wurde von allen Patienten oder ihren
Bevollmächtigtenschriftlichgegeben.
3.2NIH-Stroke-Scale(NIHSS)
Am Aufnahmetag ins Krankenhaus erfolgte auf der Stroke Unit des Universitätsklinikums
Leipzig eine ausführliche körperlich-neurologische Untersuchung des Patienten und
ErmittlungdesNIHSS(NationalInstitutesofHealthStrokeScale)zurBeurteilungderSchwere
desneurologischenDefizits.DieseUntersuchungwurdezuverschiedenenZeitpunkten(Tag3,
Tag 7, Tag 30) wiederholt, um den Verlauf der Defizite zu verfolgen. Bei einem Patienten
fehlten dieseWerte in denUnterlagen und erwurde somit bei der Auswertung desNIHSS
nichtberücksichtigt.
Abbildung3:ProzentualeAltersverteilungderStudienpopulation
26
3.3DieMagnetresonanztomographie
3.3.1Geräte
DieMRT-Untersuchungwurdeentwederbei 3 Tesla (Siemens TrioTim, SiemensHealthcare,
Erlangen, Deutschland) oder auf einem der in der Klinik im Einsatz befindlichen 1,5 Tesla
Tomographen (Philips Achieva und Intera, Philips Healthcare, Best, Niederlande; Siemens
Magnetom Symphony, Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) in der
neuroradiologischen Abteilung des Universitätsklinikums Leipzig durchgeführt. Die
AuswertungerfolgtemitkommerziellerhältlicherSoftwareundHardware(s.u.).
Für die Diffusionsbildgebung wurde standardgemäß die Echo-Planar-Bildgebung (EPI)
verwendet.DiePerfusions-Wichtungenwurdenmiteiner Infusionvon5mlGadobutrol1,0
mmol/ml(Gadovist,BayerScheringPharma,Berlin,Deutschland)alsStandard-Bolus-Tracking
miteinemFluss von3ml/sundeinemzusätzlichenFlushmit30mlsterilerKochsalzlösung
durchgeführt.Die Time-to-peak–Karten (TTP)wurdenautomatisch generiert.Die Parameter
derverschiedenenSequenzenvonDWI,PWIundFLAIRsindinTabelle2dargestellt.
27
Tabelle2:SequenzparametervonDWI,PWIundFLAIRdervierMR-Tomographen:MagnetomTrioandSymphony(SiemensHealthcare,Erlangen,Deutschland);GyroscanAchievaandIntera(PhilipsHealthcare,Best,Niederlande).
TR=Repetitionszeit(ms);TE=Echozeit(ms);IPR=Auflösung(mmxmm);SD=Schichtdicke(mm).
Magnet-Resonanz-Tomographen
Sequenzen Parameter3 T Siemens
Trio
1.5 T Siemens
Symphony
1.5 T Philips
Achieva
1,5 T Philips
Intera
DWI
TR 2900 6000 3480 2740
TE 91 113 88 74
IPR 1.4x1.4 1.9x1.9 1.2x2.0 2.0x2.6
SD 5 5 5 5
Matrix 192x192 128x128 192x112 112x88
PWI
TR 2810 2000 1500 627
TE 64 30 40 30
IPR 2.0x2.0 3.8x3.8 2.6x2.6 1.8x3.1
SD 5 5 5 7
Matrix 128x128 64x64 192x112 128x51
FLAIR
TR 9000 10000 6000 8000
TE 92 137 12 125
IPR 0.9x0.9 1.2x0.9 1.0x1.3 1.0x1.5
SD 3 5 5 5
Matrix 256x256 256x256 240x140 240x124
28
3.4Bildanalyse
AllezubeurteilendenMRT-AufnahmenwurdenvorBeginnderBildanalyseanonymisiert.
DieVoluminaderLäsionenindenDiffusions-undPerfusionswichtungenvondenTagen1und
7 wurden von der Autorin manuell und ohne klinische Informationen über die Patienten
markiertundvermessen.DieKontrolleerfolgtedurcheinenNeuroradiologenmit18 Jahren
Erfahrung(K.T.H.).DieBildbearbeitungerfolgteaufeinemDesktop-ComputermitMacOSund
der Open-Source-4D-DICOM-Viewer OsiriX (OsiriX Imaging Software Version, Apple,
Cupertino,Kalifornien,USA).DieVolumetriederDiffusionsläsionerfolgteaufb-1000-Bildern.
Alle Schichten wurden auf hyperintense Läsionen hin untersucht. Die Läsionen wurden als
„region of interest“ (ROI)markiert (siehe Abbildung 4) und aus diesen Flächenwurden die
VoluminaderDiffusionsläsionenerrechnet.UmeinVolumenzuerhalten,wurdedieSumme
aller Läsionen mit der Schichtdicke (0,5cm) multipliziert. Diese Werte wurden für jeden
einzelnen Patienten für jeweils Tag 1 und Tag 7 in die Datenbank übertragen. Auch die
Volumetrie der PWI-Läsionen erfolgte manuell auf den aus PWI-Rohdaten automatisch
generierten TTP-Karten. Das minderperfundierte Gebiet wurde wie die Diffusionsläsion als
„region of interest“ markiert und das Volumen berechnet. Die Bilder der FLAIR-Sequenz
wurden jeweilsanTag1undanTag7aufDemarkierungenhinuntersucht.DieAuswertung
erfolgtedichotom(Demarkierungvorhanden/nichtvorhanden).DieT2*-Sequenzwurdeauf
HinweiseeinerstattgehabtenBlutunghinuntersucht.
AusdenerhaltenenvolumetrischenDatenwurdenfolgendeWerteermittelt:
- Mismatch-Volumen(MV)beiderAnkunftimKrankenhaus
[MV(ml)=PWI-Läsion–DWI-Läsion]
- Infarktwachstum(IW)vonTag1bisTag7
[IW(ml)=DWI-LäsionamTag7–DWI-LäsionamTag1]
- relativesMismatch-Volumen(rMV)amTag1
[rMV=PWI-Läsion/DWI-Läsion]
- relativesInfarktwachstum(rIW)vonTag1bisTag7
[rIW=DWI-LäsionamTag7/DWI-LäsionamTag1]
AlsinversesMismatchwurdendieFälleklassifiziert,beidenendasInfarktvolumeninderDWI
ummehrals20%größerwaralsinderPWI(IM=DWI-Läsion>PWI-Läsion).
29
IneinemzweitenSchrittwurdendieInfarkteinlakunäre(LI)undnicht-lakunäreInfarkte(NLI)
eingeteilt. Lakunäre Infarkte wurden als runde bis ovale oder tubuläre DWI- Läsionen im
tiefenGrauoderindertiefenweißenSubstanzmiteinemDurchmesservonwenigerals2cm
definiert(Linn2011).DieserfolgteimKonsensverfahrendurchzweiweitereBetrachtermit2
bzw.12JahrenErfahrunginneuroradiologischerBildgebung.
30
Tag1 Tag7
Abbildung4:AkuteIschämieimrechtenMediastromgebietanTag1(links)und7(rechts)inderDWI(obereReihe).PerfusionsdefizitmitnurgeringemMismatch(PWI-DWI).InderVerlaufskontrolleregredientesPerfusionsdefizit(mittlereReihe).LediglichleichtgrößenprogredienterFLAIR-demarkierterInfarktanTag1und7(untereReihe).
31
3.5StatistischeAnalyse
Die statistische Analyse der erhobenen Daten wurde mit dem Programm Microsoft Excel
(OfficeExcel2003,Microsoft,Redmond,Washington)undSPSS18.0 (SPSS, Inc.,Chicago IL)
durchgeführt. Die Mittelwerte wurden mit dem t-Test (zwei Stichproben) und einer
Varianzanalyse (one-way ANOVA) berechnet. Die Korrelationsanalyse wurde durch
BerechnungdesPearsonrdurchgeführt.AlsSignifikanzniveauwurdep<0,05definiert.
32
4.Ergebnisse
4.1Patienten
DasPatientenkollektivbestandaus100konsekutivenPatienten,diedasUniversitätsklinikum
Leipzigmit der Klinik einer akuten zerebralenDurchblutungsstörung aufsuchten und keiner
intravenösen/intraarteriellen Thrombolyse oder mechanische Rekanalisation unterzogen
wurden. Letztendlichwurden 64 Patienten in derDatenanalyse berücksichtigt,während 36PatientenausunterschiedlichenGründenausderStudieausgeschlossenwerdenmussten.
24PatientenwurdenalsTransitorisch ischämischeAttacke(TIA)klassifiziert,dasieweder in
derinitialen,nochinderFolge-MRTeineLäsioninderdiffusionsgewichtetenSequenzzeigten.
Des Weiteren mussten fünf Patienten wegen unvollständiger MRT-Aufnahmen und vier
Patienten, bei denen entweder die initiale oder die Folge-MRT-Aufnahmen fehlten,
ausgeschlossenwerden.ZweiPatientenwurdeninderDatenanalysenichtberücksichtigt,da
sieentwedereinenSchlaganfall imA.posterior-StromgebietaufwiesenoderdieLäsionenin
mehreren Stromgebieten auftraten. Ein Patient wurde nicht berücksichtigt, da seine
neurologischen Defizite durch eine virale Enzephalitis ausgelöst wurden (Abbildung 5). Bei
keinem der Studienteilnehmer wurde eine intrakranielle Blutung festgestellt. Die
Geschlechterverteilung war mit 33 weiblichen und 31 männlichen Probanden fast
ausgeglichen. Das Durchschnittsalter der 64 Patienten betrug 64,5 ± 12,9 Jahre. Die
ischämischen Läsionen wurden ausschließlich im Versorgungsgebiet der A. cerebri media
gefunden.
33
Abbildung5:FlussdiagrammderStudienpopulation
4.2Lakunäreversusnicht-lakunäreInfarkte
BeiderMehrheitderStudienpopulation zeigten sichnicht-lakunäre Infarkte inderMRT (42
von64Patienten, 65,6%). Lakunäre Infarktewarennur bei 22 von64Patienten (34,4%) zu
beobachten(Abbildung5und6).
34
Abbildung6:Häufigkeitsverteilungvonlakunärenundnicht-lakunärenInfarkten.
Abbildung7:BeispielfüreinenlakunärenInfarktimlinkenMediastromgebiet(linkesBild)undeinennicht-lakunärenInfarktimrechtenMediastromgebiet(rechtesBild)inderDWI-MRTanTag1.
35
HinsichtlichdesPatientenaltersunterschiedensichdiebeidenGruppennichtvoneinander.
BeiPatientenmitnicht-lakunärenInfarktenstelltesichdieDWI-Läsionsgrößebeiderinitialen
undderFolge-MRTwesentlichgrößerdaralsbeidenPatientenmitlakunärenInfarkten(0,85
mlvs.5,66mlanTag1und1,68mlvs.6,59mlanTag7).
Patientenmitnicht-lakunärenInfarktenzeigteninsgesamtauchsignifikantgrößereMismatch-
undPWI-VoluminaalsdiejenigenmitlakunärenInfarkten.ZusätzlichkonnteeineTendenzzu
größeren relativen Mismatch-Volumina (p=0,31) und einem größeren relativen
Infarktwachstum (p=0,37) bei nicht-lakunäre Infarkten festgestellt werden, eine statistische
Signifikanzbestandhierbeijedochnicht.
Bezüglich des Infarktwachstums (in ml), des relativen Infarktwachstums und des relativen
Mismatch-Volumens wurde zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied
gefunden(sieheAbbildung8und9,Tabelle3).
Abbildung8:BeispielfüreinInfarktwachstumimrechtenMediastromgebietimDWI-Bildinnerhalbvon7Tagen.Tag1(linkesBild),Tag7(rechtesBild).
36
Tabelle3:Vergleichzwischenlakunärenundnicht-lakunärenInfarkten.AlleWertesindalsMittelwert±Standardfehler(SE)dargestellt.DieMittelwertewurdendurcheinenungepaartent-TestundeineVarianzanalyse(one-wayANOVA)miteinanderverglichen.
LakunäreInfarkte
(Mittelwert±SE)
Nicht-lakunäre
Infarkte
(Mittelwert±SE)
p-Wert
Patientenalter 64.6±3.0 64.4±1.9 0.95
DWILäsionsgrößeTag1(ml) 0.85±0.1 5.66±1.6 <0.05
DWILäsionsgrößeTag7(ml) 1.68±0.3 6.59±1.53 <0.05
PWILäsionsgrößeTag1(ml) 0.71±0.15 85.17±17.74 ≤0.001
MismatchVolumen(ml) -0.14±0.17 79.27±17.75 ≤0.001
RelativesMismatch 1.15±0.35 263.1±189.87 0.31
Infarktwachstum(ml) 0.83±0.28 0.92±0.81 0.94
RelativesInfarktwachstum 2.08±0.42 15.67±0.42 0.37
37
Abbildung9:Vergleichzwischenlakunärenundnicht-lakunärenInfarkteninBezugaufdieDWI,diePWIunddieMismatch-Volumina.DieY-Achseistlogarithmischskaliert.*p<0.05;***p≤0.001
38
4.3DasinverseMismatch
Bei insgesamt15Probandenkonnteein inversesMismatchdargestelltwerden.Dieswarbei
12 Patientenmit lakunären und bei 2 Patientenmit nicht-lakunären Infarkten der Fall. Die
Voluminades inversenMismatchvariierten-beieinemMittelwertvon0,81±1,13ml-von
0,1bis4,6ml.EszeigtesichkeinZusammenhangzwischendeminversenMismatchunddem
Infarktwachstum(sieheAbbildung10).
Abbildung10:LakunärerInfarktmitinversemMismatch(DWI>PWI)inderinitialenMRTinderoberenReihe.LeichteVergrößerungderDWI-LäsionundregredientePWI-LäsioninderFollow-Up-MRT(untereReihe).
4.4KorrelationzwischenMismatchundInfarktwachstum
EskonnteindergesamtenProbehinsichtlichderBeziehungzwischendenDWI/PWI-
MismatchvoluminaunddemInfarktwachstumeinemoderateKorrelationfestgestelltwerden
(Pearsonr≈0,35,p<0,01).ImGegensatzdazukonntezwischendenrelativen
MismatchvoluminaunddemrelativenInfarktwachstum(Pearsonr≈0,98,p<0,01)einesehr
starke,statistischsignifikanteKorrelationbeobachtetwerden(Abbildung11).
39
Abbildung11:DarstellungderKorrelationvonrelativemMismatchundrelativemInfarktwachstumimStreudiagramm(Pearsonr≈0,98,p<0,01).BeideAchsensindlogarithmischskaliert
40
4.5NIH-Stroke-Scale(NIHSS)
DerMittelwertdesNIHSS lagbeiAufnahmebei2,38±2,14 (Tag1)undnahm imzeitlichen
Verlaufab:auf1,71±2,08anTag3,auf1,46±2,10anTag7undauf0,80±1,29anTag30
nach dem Erstereignis (Abbildung 12). Am Tag der Krankenhausaufnahme konnte bei 15
PatientenmiteinemNIHSSvon0keinobjektivierbaresDefizitfestgestelltwerden.DieseZahl
stieg imVerlauf auf 25. Die Anzahl der Patientenmit geringen (NIHSS 1-4) undmoderaten
neurologischenDefiziten(NIHSS5-15)sankimsiebentägigenVerlaufhingegenvon37auf31
bzw.von11auf7(Abbildung13).
DerhöchsteNIHSS-WertunseresPatientenkolllektivsbetrug9; somit zeigte sichbeikeinem
PatienteneinschweresneurologischesDefizit(NIHSS>15).
Abbildung12:ZeitlicherVerlaufderNIHSS-Werte(Medianinblaudargestellt).
41
Abbildung13:VergleichderNIHSS-WertezwischenTag1undTag7.
42
5.Diskussion
5.1MismatchundInfarktwachstum
In der vorliegenden Arbeit zeigte sich, dass bei Patienten mit nicht-lakunären Infarkten
signifikant größere DWI- und PWI- Läsionen auftraten, als bei Patienten mit lakunären
Infarkten. DesWeiteren fanden sich bei nicht-lakunären Infarkten auch signifikant größere
absolute DWI/PWI-Mismatch-Volumina. Außerdem konnte eine Tendenz dahingehend
beobachtet werden, dass bei nicht-lakunären Infarkten ein größeres relatives DWI/PWI-
Mismatchvolumenvorhandenwar. ImHinblickaufdasabsolute Infarktwachstumzeigtesich
indieserArbeitkeinsignifikanterUnterschiedzwischendenbeiden Infarkttypen.Betrachtet
man jedoch die Gruppe der nicht-lakunären Infarkte, so fiel dort ein überraschend großes
relativesInfarktwachstumauf.
DerobenbeschriebeneSachverhalt,dassdiegrößeren Infarkte (NLI) relativgesehenstärker
wachsen als die kleineren Infarkte (LI) und das absolute Wachstum beider Typen nahezu
identisch ist, lässt sich einerseits durch die breite Streuung der Wachstumsmuster in der
heterogenen Gruppe der NLIs erklären. Ein weiterer Grund für das große relative
Infarktwachstum der NLI dürfte jedoch auch das Vorliegen deutlich größerer relativer
Mismatchvoluminasein.SokonnteeinestarkeKorrelationzwischendemrelativenMismatch
unddemrelativemInfarktwachstumgezeigtwerden.Dadurch,dassdiesebeidenParameter
indiesemPatientenkollektivstarkkorrelieren,konntegezeigtwerden,dassdasKonzeptdes
DWI/PWI-Mismatches auch auf ein inhomogenes Patientenkollektiv, das nicht-lakunärewie
auchlakunäreInfarkteumfasst,anwendbarist.
Die meisten bisher diesbezüglich veröffentlichten Studien (Barber et al. 1998) (Rose et al.
2004) (Roseetal.2001) (Parsonsetal.2001)enthielteneinvorselektioniertesPatientengut
miteinemoffensichtlichenMismatchinderinitialenMRT,sodassfastausschließlichPatienten
mit Schlaganfällen der großen Gefäße in diese Studien eingeschlossen wurden. In den
genannten Arbeiten zeigte sich eine starke Korrelation zwischen absolutemMismatch und
demInfarktwachstum.DiehiervorliegendeArbeitwieshierbeinureinemoderateKorrelation
zwischendenabsolutenWertenauf,wasdurchdieHeterogenitätdesPatientenkolletivs, in
dem auch Patienten mit lakunären und kleinen subkortikalen Infarkten eingeschlossen
wurden,erklärbarseinkönnte.
43
Die Ergebnisse dieser Arbeit stimmenmit einer Studie (Rivers et al. 2006) überein, die bei
einemähnlichenPatientenkollektiv,wiedemhiervorliegenden,keineKorrelationenzwischen
absoluten Mismatchvolumina und Läsionswachstum aufzeigen konnte. In dieser Studie
wurden die DWI/MTT (mean transit time)- und DWI/CBF (cerebral blood flow)-
Mismatchvolumina nur als absoluteWerte angegeben und dabei die relativenWerte nicht
untersucht.
RichtetmandenBlickaber,wiehiergeschehen,aufrelativeWerte,d.h.wenndasMismatch
und das Infarktwachstum auf die anfänglicheDWI-Läsionsgröße bezogenwerden, kann das
Mismatch-Konzept als Parameter für die Vorhersage eines Infarktwachstums herangezogen
werden.EinemöglicheErklärungfürdiestärkereKorrelationbeimrelativenMismatchwäre,
dassPatientenmitsehrkleinenDWI-LäsionenundeinemkleinenMismatchnureingeringes
absolutes Infarktwachstum in den ersten 7 Tagen, aber dennoch ein signifikantes, relatives
InfarktwachstumindiesemZeitraumaufweisenkönnen.
5.2DasinverseMismatch
15Patientenpräsentiertensichbeider initialenMRT-Untersuchungmiteinemsogenannten
inversen Mismatch (auch negatives Mismatch genannt). Das bedeutet, dass sich ein
Perfusionsdefizitzeigte,dessenVolumenmindestens20%kleineralsdasderDWI-Läsionwar.
13 dieser Patienten (87%) hatten einen lakunären und 2 Patienten (13%) einen nicht-
lakunären Infarkt. Eine Ursache für das Entstehen eines inversenMismatches könnte eine
frühe Gefäßreperfusion beim akuten Schlaganfallereignis sein, bei der es zu einer
Wiederherstellung der ehemals beeinträchtigten Hämodynamik bei einer bereits
vorhandenen DWI-Läsion kommt. Andererseits geht man davon aus, dass ein inverses
MismatchbesondershäufigbeikleinensubkortikalenundlakunärenIschämienzufindenist,
dadieMessungderPWI-Läsionenhierbeiungenauausfallenkann.
SozeigtesichineinerStudie(Fiebachetal.2010)zumZeitpunktderKrankenhausaufnahme
bei 14 von19Patientenmit kleinen subkortikalen Infarktenundnach 2 Tagenbei allen 19
Patientenein inversesMismatch.DieAutorennahmendaheran,dassdas Infarktwachstum
eherdurch zytotoxischeMechanismen,die im Infarktkern ausgelöstwurden, hervorgerufen
wurde.
44
AufderanderenSeitezeigteeineStudievonMaetal.,dasseinmitmanuellerVermessung
festgestelltes inverses Mismatch bei 5 von 34 Patienten mit akutem Schlaganfall, bei
AnwendungeinergenauerenKoregistrierungstechniktatsächlicheinpositivesMismatchwar.
AufgrunddessenwurdeesvondengenanntenAutorenals„hiddenMismatch“bezeichnet.Da
durchdiegenauereMesstechnikallePatienteneinpositivesMismatchaufwiesen,gehendie
Autorendavonaus,dasseininversesMismatchnichtwirklichexistiertunddassdasKonzept
desDWI/PWI-MismatchesauchbeilakunärenInfarktenanwendbarist(Maetal.2011).
DieindervorliegendenArbeitverwendeteTechnikwardieselbe,welcheauchvonFiebachet
al. durchgeführt wurde. Die DWI- und PWI-Läsionen wurden manuell am Computer
vermessen.Hauptgründehierfürwaren die bessere Praktikabilität unddieVermeidung von
zeitaufwendigenKoregistrationen (Fiebachetal.2010).EingewisserMessfehlerkanndaher
nichtausgeschlossenwerden.
5.3PerfusionsgewichteteBildgebung
Esbesteht keinKonsensdarüber,welcherPWI-Parameter ambestendazugeeignet ist, das
echte„tissue-at-risk”zumessenunddasInfarktwachstumvorherzusagen(Chenetal.2012).
Sowohl TTP- als auch MTT- Bilder sind im Allgemeinen bei der Erkennung von
Durchblutungsstörungenbeidesehrsensitiv,stellenjedochaucheinepotentielleFehlerquelle
dar,dasiebeilangsamenFlussgeschwindigkeiten-wiemansiez.B.beiKollateralflussfindet-
dasErgebniszuverfälschen(Chenetal.2012).Sowirddie„echte“Penumbraoftüberschätzt,
da eine Unterscheidung zwischen einer Ischämie und einer benignen Oligämie im
Grenzzonenbereich eines ischämischen Areals bei diesen Messverfahren schwierig ist
(Gonzálezetal.2010).
DieseÜberschätzungkonnteauchinanderenStudienbelegtwerden,indenendieErgebnisse
derTTP-MapsmitdenErgebnissenvonPositronen-Emissions-Tomographen(PET)verglichen
wurden (Sobesky et al. 2004) (Heiss 2011). Deshalb könnte das echte „tissue-at-risk“ der
Studienteilnehmer dieser Arbeit kleiner als die jeweils gemessenen DWI/PWI-
Mismatchvolumina gewesen sein. Dies könnte auch erklären, warum bei den hier
vorliegenden Ergebnissen die nicht-lakunären Infarkte trotz einer großen PWI-Läsion ein
überraschendkleinesabsolutesInfarktwachstumaufwiesen.
45
VieleStudien,diedas „tissue-at-risk“durchdasPWI/DWI-Mismatch inderMRTdarstellen,
stützensichzurBewertungderperfusionsgewichtetenMRT-Bilderaufdiemean-transit-time
(MTT). ImGegensatzdazuwurde indieserArbeitdieTime-to-peak (TTP) zurErzeugungder
Perfusionsbilder verwendet. Der Vorteil liegt in der Sensitivität der Methode und der
Reproduzierbarkeit, die es ermöglichte, Perfusionsdefizite von vier verschiedenen
Tomographenmiteinanderzuvergleichen.
Neuere Studien deuten aber darauf hin, dass das DWI/CBV- Mismatch zur Erkennung des
„echtentissue-at-risk“bessergeeignetzuseinscheint(Hongetal.2012).ImklinischenAlltag
und in einer Vielzahl von Studien wie der DIAS-1-Studie (MTT)(Hacke et al. 2005) und der
DEFUSE-Studie(Tmax)(Albersetal.2006) istdasVerhältnisvonDWIzudenFlussparametern
wieMTT,TmaxoderTTPjedochweithinakzeptiert.
EsgibtinderhiervorliegendenArbeitweiteremethodischeEinschränkungen.Dasvoneiner
Person durchgeführte, manuelle Vermessen der Läsionsvolumina ist eine potenzielle
Fehlerquelle.Umdementgegenzuwirken,wurdenalleVermessungenvonderAutorinunter
identischentechnischenVoraussetzungendurchgeführt.AuchkonnteninpubliziertenStudien
(Butcher et al. 2008)(Luby et al. 2006)(Bråtane et al. 2009) sowohl eine gute
Reproduzierbarkeit der Ergebnisse als auch eine gute Übereinstimmung zwischen
unterschiedlichen Untersuchern bei dermanuellen Vermessung von PWI und speziell auch
DWI-Läsionengezeigtwerden.EinweitererPunkt,deneszuberücksichtigengiltist,dassdie
Bilder an vier verschiedenen Geräten mit Feldstärken von 1,5 T und 3 T aufgenommen
wurden.
5.4NIH-Stroke-Scale(NIHSS)
Ursprünglich war eine Korrelationsanalyse der erhobenen Daten mit dem NIHSS geplant.
AllerdingsstelltesichdiesebeinähererBetrachtungalsnichtsinnvolldar,dadieWertealle
insgesamt in einem sehr niedrigen Bereich lagen. Die Gründe hierfür lagen in der
Zusammenstellung unseres vorselektierten Patientenkollektivs (siehe Material und
Methoden).
46
6.Schlussfolgerung
AusdenindieserStudieerhobenenDatenwerdenfolgendeSchlüssegezogen:
DasInfarktwachstuminnerhalbderersten7TagenacheinemSchlaganfallzeigteeinenengen
ZusammenhangmitdemanfänglichenDWI/PWIMismatch.Diestrafvorallemdannzu,wenn
dasMismatchinRelationzurinitialenDWI-Läsion(relativesMismatch)gesetztwurde.Hieraus
ergibt sich, dass ein großes initiales Mismatch ein darauf folgendes Infarktwachstum
wahrscheinlichermacht.
Das Mismatchkonzept ist auch auf kleine Infarktsubtypen, wie subkortikale und lakunäre
Infarkte anwendbar. Somit könnte dieses Konzept in Zukunft auch in der klinischen
Routineversorgung mit den dort anzutreffenden inhomogenen Patientenkollektiven
Anwendungfinden.
47
7.Zusammenfassung
DissertationzurErlangungdesakademischenGradesDr.med.
EntwicklungzerebralerLäsioneninderMRTnachakuterIschämieim
definiertenkurzfristigenVerlaufunterkonservativerTherapie
eingereichtvon: JasminEisenhauer,geb.Gragert
angefertigtin: AbteilungfürNeuroradiologie
UniversitätsklinikumsLeipzig
Betreuer: Prof.Dr.med.Karl-TitusHoffmann
Dr.med.MatthiasGawlitza
November2015
BeimakutenischämischenSchlaganfallistdieGrößederinitialenDWI-LäsionzurAbschätzung
der Prognose des Patienten umstritten, wobei einige Studien für, andere gegen deren
prognostischenWert sprechen.DieBeobachtungdesVerlaufsderDWI-Läsion indenersten
Tagen nach dem Schlaganfall scheint hierfür besser geeignet. Hierbei zeigt sich, dass ein
Infarktwachstum eher mit einem schlechteren klinischen Ergebnis vergesellschaftet ist. Ein
mögliches Infarktwachstum vorherzusagen ist deshalb von großem Interesse. Bei nicht-
lakunären Infarkten, die durch Verschlüsse größerer Arterien verursacht werden, ist die
AusbreitungdesInfarktkernsinzuvorminderperfundierte,denKernumgebendeAreale(d.h.
in die Penumbra), als Ursache eines Infarktwachstums anerkannt. Die Penumbra wird im
48
zerebralen MRT als die Differenz zwischen DWI- und PWI-Läsionen angesehen, was als
PWI/DWI-Mismatchbezeichnetwird.Unklar ist aber,obdiesesMismatch-Konzeptauchauf
lakunäre Ischämien (DWI- Läsionen < 2,0 cm Durchmesser) angewandt werden kann. Ziel
dieser prospektiven Studie war, den Zusammenhang zwischen dem initialen DWI/PWI-
Mismatch und der Infarktentwicklung im kurzfristigen Verlauf bei 100 konservativ
behandeltenPatientenmitischämischemSchlaganfallzuuntersuchen.DasPatientenkollektiv
war hinsichtlich der Infarktsubtypen (lakunäre und nicht-lakunäre Infarkte) als inhomogen
einzustufen.NachAusschluss vonPatientenmit TIA (transitorisch ischämischeAttacke)und
unvollständigenMRT-Aufnahmenwurden64PatientenmiteinerMRTamTagderAufnahme
und nach 7 ± 1 Tagen in die Auswertung einbezogen. Die Volumina der DWI und PWI-
Läsionen,Mismatch-Volumina(PWI–DWI)unddasInfarktwachstum(DWITag7–DWITag1)
wurdenbewertet.ZusätzlichwurdedasrelativeMismatchunddasrelative Infarktwachstum
(inBezugaufdieursprünglicheGrößederDWI-Läsion)untersucht.
Als Ergebnis konnte in der Studienpopulation eine moderate Korrelation von DWI/PWI-
MismatchvoluminaunddemInfarktwachstumfestgestelltwerden(Pearsonr≈0,35,p<0,01).
Bei Betrachtung des Verhältnisses zwischen den relativen Mismatchvolumina und dem
relativen Infarktwachstum konnte eine sehr starke, statistisch signifikante Korrelation
beobachtetwerden(Pearsonr≈0,98,p<0,01). DadiehiervorliegendenErgebnissezeigten,
dass das relative Infarktwachstum eng mit dem initialen relativen Mismatch im
Zusammenhangsteht,scheintdasKonzeptdesDWI/PWI-MismatchesauchaufPatientenmit
unterschiedlichen Infarkttypen anwendbar zu sein. Für die Zukunft könnte man demnach
davon ausgehen, dass das relative Mismatch, bezogen auf die relative Infarktentwicklung,
einenbesserenprognostischenWertaufweist,alsderVergleichderabsolutenWerte.
49
8.Literaturverzeichnis
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56
9.Tabellen-undAbbildungsverzeichnis
VerzeichnisderTabellen
TABELLE1:NIHSS(NATIONALINSTITUTESOFHEALTHSTROKESCALE).......................................................................................18TABELLE2:SEQUENZPARAMETERVONDWI,PWIUNDFLAIRDERVIERMR-TOMOGRAPHEN.................................................27TABELLE3:VERGLEICHZWISCHENLAKUNÄRENUNDNICHT-LAKUNÄRENINFARKTEN..................................................................36
VerzeichnisderAbbildungen
ABBILDUNG1:DARSTELLUNGEINESLAKUNÄRENINFARKTES...............................................................................................................8ABBILDUNG2:KONZEPTDERPENUMBRA..............................................................................................................................................12ABBILDUNG3:PROZENTUALEALTERSVERTEILUNGDERSTUDIENPOPULATION..............................................................................25ABBILDUNG4:AKUTEISCHÄMIEIMRECHTENMEDIASTROMGEBIET.................................................................................................30ABBILDUNG5:FLUSSDIAGRAMMDERSTUDIENPOPULATION..............................................................................................................33ABBILDUNG6:HÄUFIGKEITSVERTEILUNGVONLAKUNÄRENUNDNICHT-LAKUNÄRENINFARKTEN.............................................34ABBILDUNG7:BEISPIELFÜREINENLAKUNÄRENINFARKTIMLINKENMEDIASTROMGEBIET.......................................................34ABBILDUNG8:BEISPIELFÜREININFARKTWACHSTUMIMRECHTENMEDIASTROMGEBIET...........................................................35ABBILDUNG9:VERGLEICHZWISCHENLAKUNÄRENUNDNICHT-LAKUNÄRENINFARKTEN.............................................................37ABBILDUNG10:LAKUNÄRERINFARKTMITINVERSEMMISMATCH(DWI>PWI)INDERINITIALENMRT................................38ABBILDUNG11:DARSTELLUNGDERKORRELATIONVONRELATIVEMMISMATCHUNDRELATIVEMINFARKTWACHSTUM.......39ABBILDUNG12:ZEITLICHERVERLAUFDERNIHSS-WERTE..............................................................................................................40ABBILDUNG13:VERGLEICHDERNIHSS-WERTEZWISCHENTAG1UNDTAG7............................................................................41
Quellen:
Abbildung1:http://strokecenter.org/wp-content/uploads/2011/08/lenticulostriate_arteries_400w.jpg
Abbildung2:KidwellCS.MRIbiomarkersinacuteischemicstroke:aconceptualframeworkandhistoricalanalysis.Stroke.2013Feb;44(2):570–8.
RestlicheAbbildungen:eigeneAnfertigung
57
10.Anhang
Erläuterungen zur neurologischen Befunderhebung nach NIHSS
1a Bewußtseinslage(Vigilanz)
(0) Wach, unmittelbar antwortend.(1) Benommen, aber durch geringe Stimulation zum Befolgen von Aufforderungen, Antworten oder
Reaktionen zu bewegen.(2) Somnolent, bedarf wiederholter Stimulation um aufmerksam zu sein, oder ist soporös und bedarf starker
oder schmerzhafter Stimulation zum Erzielen von Bewegungen.(3) Koma, antwortet nur mit motorischen oder vegetativen Reflexen oder reagiert gar nicht, ist schlaff und
ohne Reflexe.Anmerkung: bei Koma erhält Skala 7 (Extremitätenataxie) 0 Pkte.
1b Orientierung Frage nach Monat und Alter(0) beide Fragen richtig beantwortet.(1) eine Frage richtig beantwortet.(2) keine Frage richtig beantwortet.
1c Befolgung vonAufforderungen
Aufforderung die Augen und die nicht paretische Hand zu öffnen und zu schließen(0) beide Aufforderung richtig befolgt.(1) eine Aufforderung richtig befolgt.(2) keine Aufforderung richtig befolgt.
2 Blick-bewegungen(Oculomotorik)
(0) Normal.(1) Partielle Blickparese = wenn die Blickrichtung von einem oder bd. Augen abnormal ist, jedoch keine
forcierte Blickdeviation oder komplette Blickparese besteht (e. g. Augenmuskelparese). Auch beiunzureichender Kooperation 1 Pkt.
(2) Forcierte Blickdeviation oder komplette Blickparese, die durch Ausführen des oculocephalen Reflexesnicht überwunden werden kann.
3 Gesichtsfeld (0) keine Einschränkung.(1) partielle Hemianopsie.(2) komplette Hemianopsie.(3) bilaterale Hemianopsie (Blindheit oder corticale Blindheit).
Anmerkung: Bei fehlender Beurteilbarkeit 0 Pkte.4 Facialisparese (0) normal.
(1) gering (abgeflachte Nasolabialfalte, Asymmetrie beim Lächeln).(2) partiell (vollständige oder fast vollständige Parese des unteren Gesichts).(3) vollständig auf einer oder bd. Seiten (fehlende Bewegungen unterer und oberer Teil des Gesichts).
5 Motorik Arme
getrennt fürlinks und rechtsz. B. beiTetraparese
(0) kein Absinken (der Arm wird über 10 Sekunden in der 90º/45º Position gehalten)(1) Absinken (der Arm wird zunächst bei 90º/45º gehalten, sinkt aber im Verlauf von 10 Sek. ab.(2) Anheben gegen Schwerkraft möglich (der Arm kann die 90º/45º Position nicht erreichen oder halten,
sinkt auf die Liegefläche ab, kann aber gegen Schwerkraft angehoben werden)(3) Kein (aktives) Anheben gegen Schwerkraft, der Arm fällt nach passivem Anheben sofort auf die
Liegefläche.(4) Keine Bewegung.
Anmerkung: bei Amputation oder Gelenkversteif. 0 Pkte; bei Plegie erhält Skala 7 (Extremitätenataxie) 0 Pkte.6 Motorik Beine
getrennt fürlinks und rechtsz. B. beiTetraparese
(0) Kein Absinken (das Bein bleibt über 5 Sekunden in der 30º Position).(1) Absinken (das Bein sinkt am Ende der 5 Sekundenperiode, berührt aber die Liegefläche nicht).(2) Aktive Bewegung gegen die Schwerkraft (das Bein sinkt binnen 5 Sek. auf die Liegefläche ab, kann aber
gegen die Schwerkraft gehoben werden).(3) Kein (aktives) Anheben gegen die Schwerkraft, das Bein fällt nach passivem Anheben sofort auf die
Liegefläche.(4) Keine Bewegung.
Anmerkung: bei Amputation oder Gelenkversteif. 0 Pkte; bei Plegie erhält Skala 7 (Extremitätenataxie) 0 Pkte.7 Extremitäten-
ataxie(0) fehlend.(1) in einer Extremität vorhanden.(2) in zwei Extremitäten vorhanden.
Anmerkung: wird bei Verständigungsschwierigkeiten oder Plegie als fehlend (0 Pkte.) gewertet.wird bei Angabe von Koma (s. Skala 1a) als fehlend (0 Pkte.) gewertet.
8 Sensibilität (0) Normal; kein Sensibilitätsverlust.(1) Leichter bis mittelschwerer Sensibilitätsverlust; Patient empfindet Nadelstiche auf der betroffenen Seite
als stumpf, oder er nimmt diese nur als Berührung wahr.(2) Schwerer bis vollständiger Sensibilitätsverlust; Patient nimmt die Berührung von Gesicht, Arm und Bein
nicht wahr.9 Sprache (0) normal; keine Aphasie.
(1) Leichte bis mittelschwere Aphasie; deutliche Einschränkung der Wortflüssigkeit oder desSprachverständnisses, keine relevante Einschränkung von Umfang oder Art des Ausdruckes. DieEinschränkung des Sprachvermögens und/oder des Sprachverständnisses macht die Unterhaltungschwierig bis unmöglich.
(2) Schwere Aphasie; die Kommunikation findet über fragmentierte Ausdrucksformen statt. Der Untersuchermuss das Gesagte in großem Umfang interpretieren, nachfragen oder erraten. Der Untersucher trägt imwesentlichen die Kommunikation.
(3) Stumm, globale Aphasie; Sprachproduktion oder Sprachverständnis nicht verwertbar (auch bei Koma).10 Dysarthrie (0) Normal.
(1) Leicht bis mittelschwer; der Patient spricht zumindest einige Worte verwaschen und kann nur mitSchwierigkeiten verstanden werden.
(2) Schwer, anarthrisch; die verwaschene Sprache des Patienten ist unverständlich und beruht nicht aufeiner Aphasie.
Anmerkung: Bei Intubation o. ä. 0 Punkte11 Neglect (0) Keine Abnormalität.
(1) Visuelle, taktile, auditive oder personenbezogene Unaufmerksamkeit oder Auslöschung bei Überprüfungvon gleichzeitiger bilateraler Stimulation in einer der sensiblen Qualitäten.
(2) Schwere halbseitige Unaufmerksamkeit. Kein Erkennen der eigenen Hand oder Orientierung nur zueiner Seite des Raumes.
Anmerkung: bei fehlender Beurteilbarkeit 0 Punkte
NationalInstitutesofHealthStrokeScale
58
11.Danksagung
EingroßerDankgebührtmeinemDoktorvater,HerrnProf.med.Karl-TitusHoffmann,Leiter
der Abteilung für Neuroradiologie des Universitätsklinikums Leipzig sowie meinem
Doktorarbeitsbetreuer, Herrn Dr. med. Matthias Gawlitza, ebenfalls aus der Abteilung für
Neuroradiologie des UKL, die mich während und auch nach der Datenerhebung sehr
umfassend,geduldigundzuverlässigbetreuthabenundbeiFragenundProblemenjederzeit
fürmicherreichbarwarenunddieseDoktorarbeitsomiterstmöglichgemachthaben.
AusserdembedankeichmichbeimeinenElternfürdielangjährigeUnterstützung.
Mein ganz besonderer Dank gilt meinem Ehemann Tim Eisenhauer für seine unendliche
Geduld,LiebenswürdigkeitundUnterstützung.
59
12.Lebenslauf
60
13.ErklärungüberdieeigenständigeAbfassungder
Arbeit
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe
oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere,
dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten
erhaltenhaben,die imZusammenhangmitdem InhaltdervorgelegtenDissertationstehen,
unddassdie vorgelegteArbeitweder im Inlandnoch imAusland ingleicheroderähnlicher
Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines anderen
Prüfungsverfahrens vorgelegtwurde.Alles aus anderenQuellenundvonanderenPersonen
übernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug
genommenwird,wurdeals solches kenntlich gemacht. Insbesonderewurdenalle Personen
genannt,diedirektanderEntstehungdervorliegendenArbeitbeteiligtwaren.
............................................. ..............................................Datum Unterschrift
61
14.Veröffentlichungen
“FLAIR-HyperintenseVessel Sign,Diffusion-PerfusionMismatchand InfarctGrowth inAcute
IschemicStrokewithoutVascularRecanalisationTherapy.”GawlitzaM,GragertJ,Quäschling
U,HoffmannKT.JournalofNeuroradiology.JournalDeNeuroradiologie (2014):n.pag.NCBI
PubMed.Web.