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Aus dem Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin
im St. Josef-Hospital Bochum - Universitätsklinik -
der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. O. Köster
Ermittlung regionaler Zusammenhänge zwischen degenerativen Veränderungen infratentorieller Strukturen bei Multipler Sklerose mittels quantitativer Volumetrie
und DTI-Analyse.
Inaugural-Dissertation zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer
Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von Eva Lena Kowal
aus Bochum 2011
Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla Referent: Prof. Dr. med. O. Köster Korreferent: PD Dr. med. Werner H. Weber Tag der Mündlichen Prüfung: 23.04.2013
1
Inhaltsverzeichnis:
1 Einleitung 8
1.1 Multiple Sklerose 8
1.1.1 Epidemiologie 8
1.1.2 Ätiologie und Pathogenese 9
1.1.3 Verlauf und Klinik 9
1.1.4 Der EDSS Score nach Kurtzke 10
1.1.5 Diagnostik 10
1.2. MR-Tomographie bei Multipler Sklerose 13
1.2.1 Die Beteiligung infratentorieller Struturen und des 14
Rückenmarks bei Multipler Sklerose bezogen auf
Veränderungen im MRT
1.3. Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) 14
1.3.1 Grundlagen 15
1.3.2 Werte 16
1.4 Diffusionsgewichtete Bildgebung bei MS 17
1.4.1 Diffusionsgewichtete Aufnahmen und 19
klinische Befunde bei MS
1.5 Das Kleinhirn 20
1.5.1 Funktion 20
1.5.2 Die Kleinhirnpedunkel 21
1.6. Die Quantifizierung der Atrophie im Bereich des ZNS 23
1.6.1 Atrophie im ZNS bei MS und deren Verlaufsformen 24
2 Zielsetzung 26
3 Material und Methoden 27
3.1 Durchführung der statistischen Auswertung 27
3.2 Deskriptive Darstellung der Patienten- und Probandengruppe 28
3.3 MRT Bildgebung im Rahmen der vorliegenden Studie 29
3.4 Durchführung der Volumetrie in der vorliegenden Studie 29
3.4.1 Volumetrie des intrakraniellen Volumens 30
3.4.2 Kleinhirnvolumetrie 30
3.4.3 Volumetrie der Querschnittfläche des oberen Spinalmarks 31
3.4.4 Volumetrie des Hirnstamms 32
2
3.5 Auswertung der DTI-Parameter in der vorliegenden Studie 33
3.5.1 Einstellung der mittleren Kleinhirnstiele 35
3.5.2 Einstellung der oberen und unteren Pedunkel 36
3.5.3 Auswahl der mittleren Kleinhirnpedunkel 38
3.5.4 Auswahl der oberen und unteren Kleinhirnstiele 39
4 Ergebnisse 40
4.1 Größen und Daten 40
4.2 Einfluss des Geschlechts, der Seite und des Alters auf die 40
erhobenen Daten
4.3 Auswertung der Volumetrie 41
4.3.1 Untersuchung des Kleinhirnvolumens 41
4.3.2 Untersuchung der Querschnittfläche des zervikalen 43
Myelons
4.3.3 Untersuchung des Hirnstammvolumens 45
4.3.4 Korrelationen der regionalen Veränderungen in der 47
MS-Patientengruppe
4.4 DTI Resultate und Zusammenhänge 48
4.4.1 DTI-Mittelwerte und Verlaufsform der MS 48
4.4.2 DTI und EDSS 49
4.4.3 DTI-Mittelwerte und EDSS-Subgruppenanalyse 49
4.4.4 DTI-Mittelwerte, Krankheitsdauer und Alter 50
4.4.5 DTI-Auswertung und Kleinhirnvolumetrie 50
4.4.6 DTI und zervikale Rückenmarkquerschnittsfläche 51
4.4.7 DTI und Hirnstammvolumetrie 52
4.5 Reproduzierbarkeit der DTI-Auswertung 53
4.6 Regressionsanalysen 57
5 Diskussion 59
6 Zusammenfassung 70
7 Literaturverzeichnis 72
3
Verzeichnis der Abkürzungen:
ADC = Apparent diffusion coefficient
B = Regressionskoeffizient
BPF = brain parenchymal fraction
CIS = Clinical isolated syndroms
CV = Coeficient of variation
DTI = Diffusion tensor imaging
DWI = Diffusion weighted imaging
EDSS = Expanded Disability Status Scale
EPI = Echo-planar imaging Bildgebung
FA = Fraktionierte Anisotropie
MD = Mean diffusity
Flair = Fluid attenuated inversion recovery
fMRI = Functional magnetic resonance imaging
GdDTPA = Gadoliniumdiäthylen-Triamin-Penta-Essigsäure
HHV = Humanes Herpesvirus
HWS = Halswirbelsäule
ICC = Intra cranial cavity
IgG = Immunglobulin G
KH = Kleinhirn
KM = Kontrastmittel
MP-RAGE = magnetization prepared rapid acquired gradient echo
MRT = Magnetresonanztomographie
MS = Multiple Sklerose
N = Anzahl
NAGM = Normal appearing gray matter
NAWM = Normal appearing white matter
P = Signifikanzwert
PI = Progressionsindex
R2 = Bestimmtheitsmaß
rho = Korrelationskoeffizient
ROI = Region of interest
4
RRMS = Relapse remitting multiple sclerosis
PPMS = Primary progressive multiple sclerosis
SPMS = Secondary progressive multiple sclerosis
SA = Standardabweichung
ZNS = Zentrales Nervensystem
5
Verzeichnis der Tabellen:
Tab. 1: McDonald Kriterien zur Diagnose einer MS aus 2011. 12
Tab. 2: Altersverteilung mit Mittelwerten Patienten/Probanden. 28
Tab. 3: Mittelwerte der Kleinhirnvolumetrie (auf ICC normiert) im 41
Vergleich Patienten/Probanden.
Tab. 4: EDSS-Subgruppen und Volumina des Kleinhirns. 42
Tab. 5: MS-Subtyp und Volumina des Kleinhirns. 42
Tab. 6: Krankheitsdauer-Subgruppen und Volumina des Kleinhirns. 43
Tab. 7: Mittelwerte des normierten zervikalen Myelon-Fläche (mm2). 43
Tab. 8: EDSS-Subgruppen und Fläche des zervikalen Myelons. 44
Tab. 9: MS-Subtyp und Fläche des zervikalen Myelons. 45
Tab. 10: Krankheitsdauer-Subgruppen und Myelon-Querschnittfläche. 45
Tab. 11: Mittelwerte der Hirnstammvolumetrie (auf ICC normiert) 45
Patienten/Probanden.
Tab. 12: EDSS-Subgruppen und Volumina des Hirnstamms. 46
Tab. 13: MS-Subtyp und Volumina des Hirnstamms. 47
Tab. 14: Krankheitsdauer-Subgruppen und Volumina des Hirnstamms. 47
Tab. 15: Zusammenhänge der Volumina/Querschnittfläche in der 47
Patientengruppe.
Tab. 16: DTI-Mittelwerte Probanden und Patienten. 48
Tab. 17: DTI-Mittelwerte und Verlaufsform der MS. 49
Tab. 18: DTI-Mittelwerte und EDSS. 50
Tab. 19: Zusammenhänge DTI/Kleinhirnvolumen und 51
Patientengesamtgruppe.
Tab. 20: Reproduzierbarkeit der DTI-Werte. 53
Tab. 21: Rohdaten zur Reproduzierbarkeit im Bereich der mittleren 54
Kleinhirnstiele.
Tab. 22: Rohdaten zur Reproduzierbarkeit im Bereich der unteren 55
Kleinhirnstiele.
Tab. 23: Rohdaten zur Reproduzierbarkeit im Bereich der oberen 56
Kleinhirnstiele.
Tab. 24: Regressionsanalyse DTI-Modell Hirnstammvolumen. 57
6
Tab. 25: Regressionsanalyse DTI-Modell Kleinhirnvolumen. 57
Tab. 26: Regressionsanalyse klinisches Modell (EDSS). 58
7
Verzeichnis der Abbildungen
Abb. 1: Semiautomatische Klassifizierung des Gewebes als 31
Kleinhirn oder Nicht-Kleinhirn.
Abb. 2: 3D-Ansicht des segmentierten Kleinhirns. 31
Abb. 3: Auswahl eines definierten Abschnitts des Zervikalmarks. 32
Abb. 4: Definition der oberen und unteren Begrenzung des Hirnstamms 33
in Bezug auf die anatomischen Gegebenheiten.
Abb. 5: Subklassifikation in Hirnstamm und Nicht-Hirnstamm 33
dargestellt durch verschiedene farbige Marker.
Abb. 6: Darstellung der drei Faserqualitäten am rechten, mittleren 35
Pedunkel.
Abb. 7: Einstellung des rechten, mittleren Kleinhirnstiels. 36
Abb. 8: Ausschnitt des mittleren Kleinhirnstiels. 36
Abb. 9: Einstellung des rechten, unteren Kleinhirnstiels. 37
Abb. 10: Anschnitt des unteren Kleinhirnstiels. 37
Abb. 11: Einstellung des rechten, oberen Kleinhirnstiels. 38
Abb. 12: Auswahl des mittleren, rechten Kleinhirnstiels. 38
Abb. 13: Auswahl des Messbereichs für den linken, oberen Kleinhirnstiel. 39
Abb. 14: Auswahl des Messbereichs für den rechten, unteren 39
Kleinhirnstiel.
Abb. 15: Kleinhirnvolumen in ml Probanden/Patienten. 42
Abb. 16: Zervikaler Rückenmarksquerschnitt in mm2 Probanden/Patienten. 44
Abb. 17: Hirnstammvolumen in ml Probanden/Patienten. 46
8
1 Einleitung
1.1 Multiple Sklerose
Der französische Neurologe Jean-Martin Charcot (1825-1893) war der Erste, der die
Krankheit, welche heute unter dem Namen Multiple Sklerose (MS) oder
Encephalomyelitis disseminata bekannt ist, in ihren typischen drei Symptomen
Nystagmus, skandierender Sprache und Intentionstremor (Charcot-Trias) beschrieb.
Bei durchgeführten Sektionen von MS-Patienten fand er multiple Glioseherde im
zentralen Nervensystem (ZNS), welche der Krankheit den damaligen Namen
„Sclerose en Plaque“ oder „Polysklerose“ einbrachte (Charcot, 1868).
1.1.1 Epidemiologie
Die Multiple Sklerose ist die häufigste entzündliche Erkrankung des ZNS bei jungen
Erwachsenen, die die Nervenfasern demyelinisiert und meist progredient verläuft.
Sie stellt einer der häufigsten Ursachen für die nicht traumatisch verursachte schwere
Behinderung im jungen Erwachsenenalter dar (Zipp et al., 1997).
Die Prävalenz der MS in Deutschland beträgt etwa 80-120 pro 100.000 Einwohner.
Die durchschnittliche Anzahl von Erkrankten wird für Deutschland auf etwa 120.000
Fälle geschätzt (Berlit, 2006). Das Hauptmanifestationsalter der Erkrankung liegt
zwischen dem 15. und dem 50. Lebensjahr. Frauen sind etwa 1,8-mal häufiger
betroffen als Männer. Die Inzidenz wird auf etwa 4 pro 100.000 Einwohner pro Jahr
geschätzt (Berlit, 2006).
Hinsichtlich der globalen geographischen Verteilung konnte ein Nord-Süd-Gefälle
nachgewiesen werden. (Berlit, 2006). Einwanderer, die aus südlicheren Gegenden
der Erde kommen, nehmen das Risiko des neuen Heimatlandes an sofern sie vor dem
15. Lebensjahr, also etwa der Pubertät, einwandern. Erfolgt der Wechsel des
Heimatlandes nach dem 15. Lebensjahr wird die Erkrankungswahrscheinlichkeit des
Ursprungslandes mitgenommen (Berlit, 2006; Dean and Kurtzke, 1971).
9
1.1.2 Ätiologie und Pathogenese
Die Ätiologie der MS ist bis heute nicht geklärt. Als auslösende Faktoren werden u.a.
Viren, Umweltfaktoren und genetische Faktoren diskutiert.
Die MS wird als Autoimmunerkrankung bezeichnet, da die Entzündungsreaktionen
durch eine überschießende Reaktion des Immunsystems gegen körpereigenes
Gewebe, die Myelinscheiden des Zentralnervensystems, hervorgerufen werden. Es
besteht eine genetische Prädisposition, wobei von einer polygenen Veranlagung
ausgegangen wird (Gorodezky et al., 1986).
In den 90er Jahren wurde zunehmend über eine virale (u.a. HHV6) oder eine
bakterielle (Chlamydien) Genese als Auslöser der Erkrankung diskutiert. (Boman et
al., 2000; Challoner et al., 1995; Enbom et al., 1999; Martin et al., 1997; Soldan et
al., 1997; Sriram et al., 1999).
Bis heute wird angenommen, dass zumindest in den frühen schubförmigen Stadien
der MS aktivierte autoimmune T-Zellen, die gegen Myelinbestandteile gerichtet sind,
eine große Rolle für die Pathogenese der Erkrankung spielen (Strotmann et al.,
2002).
Lange Zeit wurde die MS als Demyelinisierungserkrankung ohne primäre axonale
Schädigung angesehen. Wie man jedoch weiß, lassen sich im Krankheitsverlauf auch
axonale Schädigungen nachweisen. Das Ausmaß der axonalen Schädigung korreliert
mit dem klinischen Defizit der Patienten und stellt somit einen wesentlichen Faktor
für die permanente Behinderung der Patienten dar (Davie et al., 1995; Losseff et al.,
1996).
1.1.3 Verlauf und Klinik
Da die Läsionen im ZNS an multiplen Stellen und in unterschiedlicher Form und
Größe in der weißen Substanz auftreten, fallen die klinischen Symptome
dementsprechend heterogen aus.
Drei Grundsätzliche Verlaufsformen der MS werden anhand von klinischen Kriterien
unterschieden (Berlit, 2006; Lublin and Reingold, 1996).
I. Der schubförmig remittierende Verlauf (RRMS, relapsing remitting MS),
welcher bei etwa 80% der Patienten auftritt, ist gekennzeichnet durch eine
10
schubförmige Verschlechterung gefolgt von Remission der
neurologischen Ausfälle. Ein Krankheitsschub ist definiert als ein
wiederkehrendes neurologisches Defizit, welches mindestens 24 Stunden
anhält oder länger besteht. Definitionsgemäß muss zwischen zwei
Schüben ein Zeitraum von einem Monat liegen. Nach ca. 10-15 Jahren
geht der primär schubförmige Verlauf in 50% der Fälle in den
II. sekundär progredienten Verlauf (SPMS, secondary progressive MS) über.
Der weitere Verlauf ist dann gekennzeichnet durch eine Zunahme der
Behinderung, ohne dass Schübe abgrenzbar sind.
III. Die primär chronisch-progrediente Verlaufsform (PPMS, primary
progressive MS) ist seltener und bei nur 10-15% der Erkrankten
nachweisbar. Bei dieser Verlaufsform lassen sich keine einzelnen Schübe
abgrenzen. Es kommt vom Krankheitsbeginn an zu einer progredienten
Zunahme der neurologischen Symptomatik. Die Ausfälle manifestieren
sich besonders im Bereich des Rückenmarks mit spastischen Para- oder
Tetraparesen. Diese fortschreitende Verlaufsform korreliert meist mit
einem eher ungünstigen Krankheitsverlauf.
1.1.4 Der EDSS Score nach Kurtzke
Dieser Score besteht aus einer Skala mit 10 Punkten, wobei ein EDSS von 10 den
Tod durch MS bedeutet (nach Kurtzke, 1983). Beim EDSS werden acht „funktionelle
Systeme“ (Pyramidenbahn, Kleinhirn, Hirnstamm, sensibles System,
Blasenfunktion, Visus, zerebrale Funktionen, andere Funktionen) unterschieden und
zusätzlich die Gehstrecke ausgewertet, welche ab einem EDSS von 4,0 eingeschränkt
ist.
1.1.5 Diagnostik
Die erste Expertengruppe, die international anerkannte Kriterien zur Diagnose einer
MS aufstellte, war die Gruppe um G. A. Schumacker im Jahre 1965. Vereinfacht
ausgedrückt, wurde dort sowohl eine zeitliche, als auch eine örtliche Krankheits-
Dissemination für die Diagnose einer MS gefordert. Die Diagnose wurde rein
klinisch unter Berücksichtigung von Altersgrenzen gestellt.
11
Im Jahre 2000/2001 wurden die bisherigen Kriterien zur Diagnosesicherung der MS
durch eine Konsensusgruppe um W. J. McDonald aktualisiert. Ein wesentlicher
Aspekt hierbei war die Integration bzw. stärkere Wichtung der
Magnetresonanztomographie (MRT) in das etablierte diagnostische Vorgehen
(Wiendl et al., 2006).
Im Jahre 2005 wurde eine Revision der McDonald Kriterien, auf Grund neuer
klinischer und magnetresonanztomographischer Daten, vorgeschlagen (Polman et al.,
2005). Im Vordergrund stehen drei wesentliche Änderungen.
1) Die Kriterien für die zeitliche Dissemination wurden geändert, sodass der
Nachweis der zeitlichen Dissemination nun schneller nach einem Erstereignis
erfolgen kann.
2) Die Rolle der spinalen Bildgebung wurde neu definiert und kann nun einen
höheren Beitrag zur paraklinischen Beurteilung der räumlichen und zeitlichen
Dissemination leisten.
3) Ein positiver Liquorbefund ist für die Diagnose einer primär progressiven MS
nicht mehr notwendig, kann aber die Diagnose stützen.
Im Jahre 2010 wurden die McDonald Kriterien von Polman et al. erneut überarbeitet
(Polman et al., 2011). Die Diagnose einer MS ist damit noch frühzeitiger,
inbesondere mit den MRT-Kriterien der räumlichen und zeitliche Dissemination, zu
stellen, wie in Tabelle 1 dargestellt.
12
Tab. 1: McDonald Kriterien zur Diagnose einer MS aus 2011 (gekürzt).
Klinische Darstellung Nötige Zusatzdiagnostik ≥ 2 Schübe; ≥ 2 Läsionen oder 1 Läsion mit objektivierbarem und gesichertem klinischen Bezug auf einen vorhergehenden Schub
Keine
≥ 2 Schübe; objektivierbarer klinischer Beweis einer Läsion
Örtliche Dissemination: ≥ 1 T2 Läsion in 2 von 4 MS-typischen Regionen des ZNS oder das Abwarten eines weiteren klinischen Schubes eine andere ZNS-Seite betreffend
Ein Schub; objektivierbare klinische Darstellung von ≥ 2 Läsionen
Zeitliche Dissemination: Gleichzeitige Darstellung einer asymptomatischen Gadolinium-aufnehmenden und einer nicht aufnehmenden Läsion zu jeder Zeit oder eine oder mehrere neue T2 und/oder Gadolinium-aufnehmende Läsion(en) im Verlaufs-MRT; oder Abwarten eines neuen klinischen Schubes
Ein Schub; objektivierbare klinische Darstellung einer Läsion (CIS)
Zeitliche und räumliche Dissemination: Örtliche Dissemination: ≥ eine T2-Läsion in 2
von 4 MS-typischen Regionen des ZNS oder das Abwarten eines weiteren klinischen Schubes eine andere ZNS-Seite betreffend Zeitliche Dissemination: Gleichzeitige Darstellung einer asymptomatischen Gadolinium-aufnehmenden und einer nicht aufnehmenden Läsion zu jeder Zeit oder eine oder mehrere neue T2 und/oder Gadolinium-aufnehmende Läsion(en) im Verlaufs-MRT; oder Abwarten eines neuen klinischen Schubes
Neurologisch fortschreitende Symptome, die auf eine MS hinweisen können (PPMS)
1 Jahr fortschreitende Symptomatik + 2 der 3 folgenden Kriterien: 1) Darstellung der räumlichen Dissemination in Bezug auf das Gehirn (≥ eine T2-Läsion in MS-typischen Regionen) 2) Darstellung der räumlichen Dissemination im Bereich der spinalen Achse (≥ 2 T2-Läsionen im Myelon) 3) Positiver Liquorbefund (Oligoklonale Banden und/oder erhöhter IgG-Index
13
1.2 MR-Tomographie bei Multipler Sklerose
Die Magnetresonanztomographie hat sich, auf Grund ihrer hohen Sensitivität, zu
einer der wichtigsten Untersuchungsmethoden bei Multipler Sklerose entwickelt. Die
MRT kann als wichtigste, nicht invasive Untersuchungsmethode angesehen werden.
Die Spezifität jedoch, in Bezug auf die differentialdiagnostische Zuordnung
cerebraler oder spinaler Veränderungen oder zur Beurteilung der zugrunde liegenden
Läsionspathologie, ist jedoch gering (Awad et al., 1986; Fazekas et al., 1988; Miller,
1998).
In der T1-Sequenz stellen sich chronisch persistierende, hypointense Herde
(sogenannte „black holes“), entsprechend einer Hirnparenchymschädigung, dar.
Zwischen diesen hypointensen Herden und dem EDSS der Patienten scheint ein
Zusammenhang zu bestehen (van Walderveen et al., 1995). Sie werden als Marker
für Gewebedestruktion angesehen. Zur Abbildung akuter Läsionen in der T1-
Wichtung wird zur besseren, signalintenseren Darstellung der MS-Herde
Gadoliniumdiäthylen-Triamin-Penta-Essigsäure (GdDTPA) verwendet.
In T2-gewichteten Sequenzen kommen sowohl akute, als auch chronische Läsionen
zur Darstellung. Diese Sequenzen sind in der MS-Bildgebung heute Goldstandard
und stellen das „total burden of disease“ dar. Jede neu Kontrastmittel (KM)
aufnehmende Läsion wird als „aktiv“ bezeichnet. Eine Läsion reichert generell ca.
einen Monat lang KM an. In der sich daran anschließenden Reparationsphase bilden
sich die Herde auf den T2-Aufnahmen dann größenmäßig zurück (Bruck et al., 1997;
Miller, 1998; Paty, 1997).
Zur Erhöhung von Sensitivität und Spezifität der MRT wurden von verschiedenen
Arbeitsgruppen kernspintomographische Kriterien entwickelt um so die Aussagekraft
der MRT-Untersuchung im Rahmen der MS-Diagnostik zu erhöhen (Barkhof et al.,
1997; Fazekas et al., 1988; Paty et al., 1988; Swanton et al., 2007), welche z.T. auch
in den McDonald Kriterien zur Diagnose einer MS berücksichtigt werden.
14
1.2.1 Die Beteiligung infratentorieller Strukturen und des Rückenmarks bei
Multipler Sklerose bezogen auf Veränderungen im MRT
Infratentoriell finden sich bei der MS Läsionen im Bereich des Hirnstammes, des
Kleinhirnes, sowie im Rückenmark. Die Läsionen im Hirnstamm liegen oft am
Boden des 4. Ventrikels und um den Aquädukt herum. Im Kleinhirn sind am
häufigsten die Kleinhirnstiele, das Marklager und die kortikal bzw. subkortikal
gelegenen Windungsfurchen betroffen. Im Rückenmark zeigen die Herde häufig eine
Ausrichtung in der Längsachse und es sind bevorzugt die Seitenstränge betroffen.
Postmortale Untersuchungen an MS-Patienten konnten in den letzten Jahren
nachweisen, dass neben den in der MRT nachweislichen Läsionen eine ausgeprägte
Demyelinisierung, insbesondere im cerebellären Kortex, stattfindet (Gilmore et al.,
2009; Kutzelnigg et al., 2007). Generell scheinen diese in der grauen Substanz
vorliegenden krankheitsspezifischen Veränderungen stärker ausgeprägt und
insbesondere unabhängig von Veränderungen der weissen Substanz zu sein. Neben
dem cerebellären Kortex ließen sich auch Veränderungen im Bereich der
Kleinhirnkerne, insbesondere im Ncl. dentatus, nachweisen (Tjoa et al., 2005).
Infratentorielle Läsionen scheinen insbesondere einen Einfluss auf die Balance und
die Sturzhäufigkeit im Rahmen einer MS zu haben (Prosperini et al., 2011) und
können Hinweise hinsichtlich der Langzeitbehinderung liefern (Minneboo et al.,
2004).
1.3. Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI)
Die Diffusions-Tensor-Bildgebung („diffusion-tensor-imaging“ oder DTI) ist eine
Weiterentwicklung der diffusionsgewichteten Bildgebung, welche auf der
Brownschen Molekularbewegung beruht, mit der es schon 1965 unter
experimentellen Bedingungen möglich war, Diffusionsvorgänge von
Wassermolekülen nachzuweisen (Stejskal and Tanner, 1965).
15
1.3.1 Grundlagen
Die Molekularbewegung kann in Geweben, die zum größten Teil aus Wasser
bestehen, schon seit Längerem mit Hilfe der diffusionsgewichteten Bildgebung
dargestellt werden. Die Diffusionsparameter, die bei der Untersuchung gewonnen
werden, geben Auskunft über die räumlich Verteilung der Wassermoleküle und
damit auch Hinweise z.B. auf die Morphologie der weißen und grauen Substanz.
Besonders geeignet ist dieses Untersuchungsverfahren im Bereich der kraniellen und
spinalen Bildgebung für ischämische und entzündlich-demyelinisierende
Erkrankungen, da es verändertes Diffusionsverhalten im Gehirn aufzeigen kann.
Etabliert hat es sich in der Frühdiagnostik zerebraler Ischämien und der Darstellung
von Substanzdefekten bei Multipler Sklerose (Gass et al., 1999; Horsfield et al.,
1998; Sorensen et al., 1999).
In den letzten Jahren beschäftigten sich unterschiedliche Forschungsgruppen damit,
welche Faktoren die Diffusion beeinflussen und wie die Bahnen und Strukturen mit
Hilfe der Diffusionsbildgebung zur Darstellung gebracht werden können (Inglese
und Bester, 2010). Es ergab sich, dass die Diffusion im ZNS richtungsabhängig, d.h.
entlang von Nervenbahnen, verläuft. Myelinscheiden in der weißen Substanz des
Gehirns stellen sogenannte Biobarrieren dar, weil sie durch ihren mikrostrukturellen
Aufbau die freie Wasserbeweglichkeit einschränken, wodurch sie die
Wassermoleküle nicht mehr in jede Richtung bewegen, sondern gezwungen sind,
entlang einer Hauptrichtung zu diffundieren. Diese Bewegung wird als anisotrop
bezeichnet. Sind diese Barrieren nun durch neuropathologische Prozesse im Gehirn
gestört, verläuft die Diffusion zunehmend isotrop, d.h. dass sich das Wassermolekül
in alle Richtungen bewegt, sodass der Ort seiner Aufenthaltswahrscheinlichkeit das
Bild einer Kugel beschreibt, was sich die DTI zu Nutze macht und so den Nachweis
nicht physiologischer Prozesse im Gehirn ermöglicht. Mittels DTI können
Rückschlüsse auf die Aufenthaltswahrscheinlichkeit von Wasser in einem Raum mit
Biobarrieren gezogen und direkte Informationen über den Faserverlauf in der weißen
Substanz gewonnen werden. Sie erlaubt zusätzlich zur konventionellen
diffusionsgewichteten Bildgebung die exakte Charakterisierung der Mobilität der
Wassermoleküle in alle drei Raumrichtungen. Die Diffusionsrichtung wird mit Hilfe
eines Kugel- bzw. Ellipsoid-Modells beschrieben, wozu mindestens sechs gemessene
16
Diffusionsrichtungen benötigt werden, die sich auf drei Vektoren in drei Ebenen
aufteilen (Basser and Pierpaoli, 1998; Le Bihan et al., 2001).
Durch die Darstellung der Diffusion in Form eines Tensors ergibt sich nicht nur die
Möglichkeit die Länge oder Größe des Vektors, sondern auch die Diffusionsrichtung
von Wassermolekülen im ZNS darzustellen (Basser and Pajevic, 2000). Dies zeigt
einen Vorteil der DTI gegenüber der diffusionsgewichteten Bildgebung (DWI),
welche nur die Stärke der Diffusionsstörung nachweisen kann. Die Richtung des
größten Diffusions-Koeffizienten spiegelt den Verlauf der Nervenfaser wieder. Die
anderen Vektoren beschreiben die Diffusion quer zum Verlauf der Faser.
Die Auswertung von DTI-Daten kann nach zwei Ansätzen erfolgen. Die am
häufigsten verwendete Methode ist die des „Region-of-interest“-Ansatzes (ROI-
Ansatz). Hierbei werden durch erstellte Hypothesen ausgesuchte Bereiche des
Gehirns ausgewertet. Als Alternative steht die voxelbasierte Auswertung zur
Verfügung, wobei Voxel für Voxel das gesamte Gehirn untersucht wird.
Nutzt man weitere statistische Auswertungsverfahren oder vergleicht man DTI-
Daten mit fMRI-Untersuchungen, ist es möglich, die anatomische und funktionelle
Konnektivität zwischen verschiedenen Hirnarealen zu ermitteln. Außerdem kann
mittels komplexen mathematischen Algorithmen der Verlauf großer Nervenbahnen
rekonstruiert werden („Fiber Tracking“).
1.3.2 Werte
Für Studien mittels DTI werden hauptsächlich zwei Werte bestimmt, welche als
fraktionierte Anisotropie (Pierpaoli and Basser, 1996) und Mean Diffusivity
bezeichnet werden.
Als fraktionierte Anisotropie (FA) wird das statistische Verhältnis der Hauptachse zu
den beiden kleineren Achsen des Tensors bezeichnet. Sie stellt ein Maß für die
Nervenfaserintegrität dar. Die Mean diffusivity (MD, mittlere Diffusivität, oder auch
Strength genannt) ist definiert als der Mittelwert aus den drei Hauptachsen des
Diffusiontensors und stellt ein Maß für die durchschnittliche Stärke der Diffusion
unabhängig von der Richtung dar. Der Wert der MD ist aus dem ADC (apparent
diffusion coefficient) entstanden, der die MD in nur eine Richtung gemessen darstellt
(Filippi, 2000).
17
1.4 Diffusionsgewichtete Bildgebung bei MS
Die konventionelle MRT ist zwar sehr sensitiv, was die Entdeckung von MS- Herden
im ZNS betrifft, hat aber auch Grenzen. Zum Einen kann sie die sehr heterogenen
pathologischen Mechanismen, die zu individuellen Läsionen führen, nicht
differenzieren (Katz et al., 1993; van Walderveen et al., 1998) und zum Anderen
besteht mittels konventioneller MRT nicht die Möglichkeit, Gewebsschädigungen
außerhalb der makroskopisch sichtbaren Läsionen aufzudecken, die sich hinter
normal erscheinender weißer (NAWM, normal appearing white matter) und grauer
Substanz (NAGM, normal appearing grey matter) verbergen können (Miller et al.,
2003).
Der Einsatz diffusionsgewichteter MRT-Verfahren bei MS ist von besonderem
Interesse, da quantitative Schätzungen über das Ausmaß von Gewebsschädigungen
gemacht werden können und es eventuell in Zukunft ermöglichen, die zugrunde
liegenden Mechanismen zu verstehen, welche zur irreversiblen Behinderung der
Patienten führen.
In der ersten Studie, die sich mit Wasserdiffusion im Gehirn von MS-Patienten
beschäftigt hat, konnte gezeigt werden, dass sich in Läsionen, im Gegensatz zur
normal erscheinenden weißen Substanz, stark erhöhte ADC-Werte finden lassen. Die
höchsten Werte ließen sich in Läsionen nachweisen, die weniger als drei Monate alt
waren (Larsson et al., 1992). Eine weitere Studie konnte dieses Ergebnis bestätigen
und weiter nachweisen, dass die ADC-Werte in NAWM von MS Patienten höher
waren, als in der weißen Substanz einer gesunden Kontrollgruppe (Christiansen et
al., 1993). Die Ergebnisse wurden später durch weitere Studien bestätigt und
erweitert, welche zum Teil auch bessere technische Möglichkeiten nutzten um z.B.
Bewegungsartefakte zu reduzieren (Droogan et al., 1999; Horsfield et al., 1996;
Sailer et al., 2008).
Die Probleme, die die oben genannten Studien störten, können mit Hilfe der Echo-
planar imaging Bildgebung (EPI), welche weniger anfällig für Bewegungsartefakte
ist und eine größere Reichweiten garantiert, minimiert werden, da sie in gegebener
Zeit mehr Diffusionsgradientenrichtungen nutzt. Darauf folgende Studien
18
(Cercignani et al., 2000; Filippi et al., 2000b; Werring et al., 1999) konnten damit zu
weiterführenden Schlüssen kommen.
Die MD-Werte von NAWM im Gehirn von MS-Patienten sind höher als diejenigen
im Gehirn von gesunden Kontrollpersonen. T2-Läsionen sowie hypointense T1-
Läsionen haben höhere MD-Werte als normal erscheinende weiße Substanz. Diese
Läsionen stellen Zonen dar, in denen es zu starker Gewebszerstörung gekommen ist
(van Walderveen et al., 1998).
Der Vergleich von kontrastmittelaufnehmenden Läsionen im Vergleich zu nicht
kontrastmittelaufnehmenden Läsionen im Bezug auf die MD hat widersprüchliche
Ergebnisse erbracht (Filippi, 2000; Werring et al., 1999). Allerdings ist die FA in
kontrastmittelanreichernden Läsionen wohl niedriger als in Läsionen, die kein
Kontrastmittel speichern. Außerdem scheint sie in und um sichtbare T2-Läsionen
verringert zu sein (Werring et al., 1999). Die niedrigsten FA-Werte fanden sich in
den sogenannten „black holes“ (Bammer et al., 2000). Die FA ist wohlmöglich
allgemein sensitiver hinsichtlich der Betrachtung von Pathologien der weißen
Substanz, als die MD (Filippi et al., 2001; Guo et al., 2002; Werring et al., 1999).
Neben Veränderungen in der weißen Substanz konnten andere Studien eine erhöhte
Wasserdiffusion in der grauen Substanz des Gehirns von MS-Patienten nachweisen,
unter der Annahme, dass auch die graue Substanz vom Krankheitsprozess nicht
ausgespart bleibt (Bozzali et al., 2002; Cercignani et al., 2001). Es wird
angenommen, dass die Pathologie in der grauen Substanz von MS Patienten im
chronischen Stadium stärker ausgeprägt ist als im schubförmigen Verlauf der
Erkrankung (Bozzali et al., 2002). Des Weiteren scheinen Patienten mit primär
chronischem Verlauf stärkere Diffusionsstörungen der grauen Substanz aufzuweisen
als Patienten, deren Erkrankung sekundär chronisch verläuft (Rovaris et al., 2002).
Vrenken et al. konnte 2006 in einer Studie zeigen, dass sich in fast allen ROI der
NAGM der untersuchten MS-Patienten die FA signifikant erniedrigt und der ADC
eindeutig erhöht darstellte, verglichen mit einer gesunden Kontrollgruppe (Vrenken
et al., 2006). Im Jahre 2008 konnten Poonawalla et al. nachweisen, dass FA und MD
in kortikalen Läsionen von MS-Patienten signifikant höher sind, als die Werte an der
gleichen Stelle im Gehirn von gesunden Probanden (Poonawalla et al., 2008).
Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass die MD und FA in MS Läsionen in starker
Korrelation zu der T1- und T2-Läsionslast in konventionellen MRT-Aufnahmen
stehen (Filippi et al., 2001). Jedoch konnte keine Korrelation zwischen MD, FA und
19
der Volumetrie des Gehirns von MS-Patienten gefunden werden (De Stefano et al.,
2002; Iannucci et al., 2001). Es ließ sich daher schlussfolgern, dass der destruktive
Prozess, der für die Atrophie des ZNS von MS-Erkrankten verantwortlich ist, nicht
mit der Schwere der fokalen, in der T2-Wichtung sichtbaren Pathologie, korreliert
(Rovaris et al., 2005).
Viele Studien haben die NAWM von MS-Patienten mittels Diffusionsbildgebung in
verschiedenen Regionen des Gehirns untersucht. Die dabei gefundenen Pathologien
sind weit gestreut, jedoch eindeutig häufiger in Regionen nah den makroskopisch
sichtbaren Läsionen (Guo et al., 2002) und an Stellen, an denen typischerweise MS
Läsionen lokalisiert sind (Bammer et al., 2000; Cercignani et al., 2001; Filippi, 2000;
Filippi et al., 2001).
Statistisch signifikante Unterschiede in den FA-Werten konnten in einer Studie von
Andrade 2007 in den Plaques, in der Region um die Plaques herum und in Regionen
von NAWM in der Nähe der Plaques, gefunden werden, wenn diese mit den FA-
Werten der weißen Substanz einer gesunden Kontrollgruppe verglichen wurden
(Andrade et al., 2007). Rueda et al. konnten 2008 zeigen, dass sich signifikante
Unterschiede zwischen der NAWM des Corpus Callosum von an schubförmiger MS
erkrankten Patienten und einer gesunden Kontrollgruppe darstellen lassen. Die FA
war in der Patientengruppe, vor allem in Rostrum, Corpus und Splenium, deutlich
niedriger als bei dem gesunden Probandenkollektiv. Dies ließ auf eine
unterschwellige und diffuse Pathologie in der NAWM des Corpus callosum von MS-
Patienten schließen (Rueda et al., 2008).
1.4.1 Diffusionsgewichtete Aufnahmen und klinische Befunde bei MS
Das Ausmaß von Veränderungen der Anisotropie in T2-gewichteten Läsionen
korreliert moderat aber deutlich mit dem Behinderungsgrad der Patienten (Ciccarelli
et al., 2001; Filippi et al., 2001). Physiotherapie kann sowohl die FA- als auch die
MD-Werte beeinflussen (Ibrahim et al., 2011).
Patienten mit unterschiedlichen Verlaufsformen der MS zeigten außerdem
Beziehungen zwischen der Veränderung von FA und MD in den Kleinhirnstielen und
Unterschieden in einem Sub-Score des EDSS bezogen auf die Pyramidenbahn, was
vermuten lässt, dass Pathologien in klinisch relevanten Bereichen signifikante
Faktoren sind, die zur Behinderung der Patienten beitragen (Ciccarelli et al., 2001).
20
Diffusionsstudien bei MS deuteten des Weiteren darauf hin, dass das Ausmaß der
(DTI-) Veränderungen in T2-gewichteten Läsionen als auch in der NAGM und
NAWM eine eindeutige Auswirkung auf die neurologische Behinderung der
Patienten hat (Rovaris et al., 2005). DTI-Veränderungen in der inneren Kapsel und
dem Corpus callosum von MS-Patienten wurden von mehreren Autoren in
Verbindung mit der motorischen Behinderung und der kognitiven Beeinträchtigung
der Patienten gebracht (Filippi et al., 2001; Thompson et al., 1997).
1.5 Das Kleinhirn
Das Kleinhirn, Cerebellum, stellt die höchste und wichtigste Instanz für das Erlernen,
die Koordination und die Feinabstimmung von Bewegungsabläufen dar (Trepel,
2004).
Es befindet sich in der hinteren Schädelgrube auf Medulla oblongata und Pons
aufliegend und ist mit dem Hirnstamm über die drei Kleinhirnstiele (Pedunkel)
verbunden. Als oberste Verbindung findet sich der Pedunculus cerebellaris superior,
auch Brachium conjunctivum genannt, in der Mitte liegt der Peduculus cerebellaris
medius, Brachium pontis, und als unterster Stiel findet sich der Pedunculus
cerebellaris inferior, der auch als Corpus restiforme bezeichnet wird. Durch diese
drei Strukturen entsendet das Kleinhirn alle seine Efferenzen und empfängt alle
Afferenzen.
Das Kleinhirn besteht aus zwei Hemisphären und einen Wurm, Vermis, der
dazwischen liegt. Unter dem Wurm liegt ein paariges Gebilde, welches als Flocculus
bezeichnet wird und das über einen Stiel, Nodulus, mit dem Vermis verbunden ist.
1.5.1 Funktion
Das Kleinhirn steht im Wesentlichen im Dienste der Motorik und besitzt viele
verschiedene Funktionen.
Das Vestibulocerebellum erhält vor allem Informationen über die Körperlage- und
Bewegung, Lokomotion genannt, da es in direkte Verbindung zum Vestibularapparat
steht. Indirekt kann das Vestibolucerebellum Einfluss auf die Stützmotorik des
21
Rumpfes nehmen, da es Efferenzen zu den Vestibulariskernen und zur Formatio
reticularis schickt, die beide über extrapyramidale Bahnen ins Rückenmark senden.
Das Spinocerebellum erhält vorwiegend Afferenzen aus dem Rückenmark, wodurch
es ständig Informationen über die Stellung der Extremitäten und des Rumpfes und
über den Muskeltonus erhält. Über Efferenzen sendet es diese Informationen
hauptsächlich zum Ncl. ruber und zur Formatio reticularis. Diese wiederum
projizieren die erhaltenen Informationen ins Rückenmark, wo Muskeltonus und
Bewegung der vorwiegend proximalen Muskeln beeinflusst werden.
Das Pontocerebellum steuert willkürliche Zielbewegungen und ist für das Erlernen,
den Ablauf und die Feinabstimmung dieser Motorik verantwortlich. Es spielt eine
herausragende Rolle in Bezug auf das Lernen von Bewegungen, da es im Bedarfsfall
immer wieder korrigierend in den Regelkreis der Bewegungsabläufe eingreifen kann.
Afferente Verbindungen erhält es hauptsächlich aus der Pons. Efferenzen entsendet
das Pontocerebellum zum Ncl. ruber und zum Thalamus.
1.5.2 Die Kleinhirnpedunkel
Im Pedunculus cerebellaris inferior verlaufen drei wichtige afferente Bahnen.
- Tractus vestibulocerebellaris
- Tractus olivocerebellaris
- Tractus spinocerebellaris
Der Tractus vestibulocerebellaris enthält zum Einen Bahnen, die von den Ncll.
vestibulares aus ins Kleinhirn ziehen und zum Anderen auch Afferenzen, die direkt
aus dem Vestibularapparat des Innenohrs zum Cerebellum führen. Der größere Trakt
von beiden ist derjenige, der von den Vestibularkernen ausgeht.
Die Fasern aus dem Vestibularapparat enden vorwiegend in der Rinde von Nodulus
und Flocculus, was diesem Bereich des Kleinhirns auch den Namen
Vestibulocerebellum eingebracht hat. Die Fasern geben Kollateralen zum
Ncl. fastigii ab, welcher im Kleinhirnwurm liegt und efferent wieder direkt in die
Ncll. vestibulares sendet.
Der Tractus olivocerebellaris enthält fast alle Fasern, die aus dem Ncl. olivaris
entsendet werden, welche im Hirnstamm kreuzen, um dann in den unteren
Kleinhirnstiel einzutreten. Die Bahnen des größeren Ncl. olivaris principalis enden in
22
der Rinde der Hemisphären, die Fasern der Ncll. olivares enden in der Rinde des
Kleinhirnwurms.
Die Fasern des Tractus spinocerebellaris posterior beginnen im Ncl. Dorsalis
(Ncl. thoracicus, Stilling Clarke) im Hinterhorn und führen propriozeptiv-sensible
Informationen der ipsilateralen Seite zum Kleinhirn. Sie steigen also ohne zu kreuzen
aufwärts und enden in der gleichseitigen Kleinhirnhälfte. Sie terminieren
hauptsächlich in der paravermalen Zone und im Wurm selbst, weshalb dieser Bereich
des Kleinhirns Spinocerebellum genannt wird.
Die wichtigste Efferenz des unteren Kleinhirnstiels stellt der Tractus
cerebellovestibularis dar, welcher aus dem Vestibulocerebellum zu den vestibulären
Kernen führt. Enthalten sind Fasern aus dem Ncl. fastigii und Bahnen aus der
vestibulocerebälleren Rinde. Teils laufen die Fasern des Ncl. fastigii auch zur
Formatio reticularis.
Der größte Anteil von afferenten Kleinhirnbahnen wird von Fasern aus dem Pons
gebildet, welche in ihrer Masse den gesamten mittleren Kleinhirnpedunkel bilden.
Sie beginnen im Ncl. pontis im Brückenfuß und kreuzen vor dem Eintritt in den
mittleren Pedunkel zur Gegenseite. In den Hemisphären des Kleinhirns enden sie und
senden Kollaterale zum Ncl. emboliformis und Ncl. dentatus.
Als einzige größere afferente Bahn verläuft im oberen Kleinhirnstiel der Tractus
spinocerebellaris anterior, welcher aus dem Rückenmark kommt. Ein Teil dieser
Fasern durchläuft als Tractus spinocerebellaris posterior den unten
Kleinhirnpedunkel.
Der Tractus spinocerebellaris anterior steigt sowohl gekreuzt, als auch ungekreuzt im
Seitenstrang nach oben in den Hirnstamm. Dort durchläuft die Bahn die Brücke und
endet im Kleinhirn. Die Fasern kreuzen zurück auf die ursprüngliche Seite und
erreichen gemeinsam mit den anderen Nervenfasern die Rinde des Spinocerebellum
im Kleinhirnwurm.
Der größte Teil der zerebellären Efferenzen verläuft im oberen Kleinhirnpedunkel.
Dabei sind zwei Bahnen auf Grund ihrer Größe und Wichtigkeit hervorzuheben.
- Tractus cerebellothalamicus
- Tractus cerebellorubralis
23
Die größte Efferenz des Kleinhirns stellt der Tractus cerebellothalamicus dar und
nimmt zum überwiegenden Teil seinen Ursprung im Ncl. dentatus. Ein geringerer
Teil der Fasern entspringt dem Ncl. emboliformis. Alle efferenten Fasern des oberen
Kleinhirnstiels kreuzen zur Gegenseite, so auch die Fasern des Tractus
cerebellothalamicus im mesenzephalen Tegmentum. Danach ziehen die Fasern zum
Thalamus (Tractus dentatothalamicus) und projizieren dort vor allem auf den Ncl.
ventralis lateralis, welcher die Informationen zum motorischen Kortex weitergibt.
Fasern aus dem Ncl. emboliformis, dem Ncl. globosus und dem Ncl. dentatus speisen
den Tractus cerebellorubralis. Diese Bahn kreuzt ebenso im Mesencephalon zur
Gegenseite und endet im kontralateralen Ncl. ruber. Vom Tractus tegmentalis
centralis führen Fasern zur Olive, welche die Impulse weiter an die Kleinhirnrinde
leitet. Von dort aus werden sie wieder in die Kleinhirnkerne projiziert und von
dieser wieder zurück zum Ncl. Ruber (Trepel, 2004).
1.6 Die Quantifizierung der Atrophie im Bereich des ZNS
Es existieren verschiedene Verfahren, die es ermöglichen, mit der MRT das Ausmaß
der atrophischen Veränderungen im Bereich des ZNS zu quantifizieren.
Neben manuellen Verfahren existieren eine Vielzahl von Methoden die eine semi-
bzw. vollautomatische Berechnung des Gehirnvolumens in vivo erlauben (Miller et
al., 2002). Um benutzerabhängige Fehler zu reduzieren, scheinen semi- bzw.
vollautomatisierte den manuellen Verfahren mit hoher Benutzerinteraktion überlegen
zu sein.
Neben der Erfassung des globalen Hirnvolumens erlauben regionale Verfahren das
Ausmaß atrophischer Veränderungen, z.B. nur auf das Kleinhirn bezogen, zu
erfassen. Die Möglichkeit diese krankheitsspezifischen Veränderungen in vivo
messen zu können, begründet u.a. den derzeitigen hohen Stellenwert der MRT in der
Diagnostik und Verlaufsuntersuchung neurodegenerativer Erkrankungen.
Der Volumenverlust kann entweder anhand zwei- oder dreidimensionaler MR-
Datensätze erfasst werden, wobei dreidimensionale Verfahren den Vorteil aufweisen
weniger von der Schichtposition und -auswahl anhängig zu sein (Sharma et al.,
2004). Standardisierte hochauflösende 3D-MRT-Sequenzen verringern
24
Partialvolumeneffekte und bieten einen guten Kontrast zwischen der weißen und der
grauen Substanz, sowie zwischen Liquor und dem angrenzenden Gehirngewebe.
Auf jeden Fall sollte eine Normierung auf das intrakranielle Volumen (ICC)
erfolgen, da kleinere Veränderungen durch die normale Variabilität der Volumina
verschleiert werden können.
1.6.1 Atrophie im ZNS bei MS und deren Verlaufsformen
Im Jahre 1999 fand eine Forschungsgruppe durch Vermessung der Liquorräume,
heraus, dass die Atrophie des ZNS signifikant mit der neurologischen Behinderung
der untersuchten MS-Patienten korreliert ist, welche am EDSS-Score gemessen
wurde. Konventionellen Messungen wie z.B. der T2-Läsionslast, also das Volumen
aller T2-hyperintensen Läsionen, zeigten bislang nur einen sehr geringen
Zusammenhang mit dem Grad der Behinderung (Dastidar et al., 1999). Viele andere
Studien stützen diese Hypothese. Insbesondere die Ermittlung der Aufweitung der
inneren und äußeren Liquorräume kann als indirektes Maß für die Atrophie der tiefen
grauen Substanz (zentrale Hirnatrophie) angesehen werden und scheint einen
aussagekräftigen Marker in Hinblick auf die Behinderungsprogression bei MS
darzustellen (Bermel et al., 2003; Lukas et al., 2010).
Es ist daher anzunehmen, dass die atrophischen Veränderungen im Gehirn bzw.
Rückenmark bei der MS einen großen, wenn nicht den größten Einfluss auf den Grad
der Behinderung bzw. auf die weitere Entwicklung der Krankheitsprogression haben
(Anderson et al., 2006; Lin et al., 2003; Zivadinov and Bakshi, 2004).
Im Zuge der Krankheitsprogression lassen sich bei der MS nicht nur am Großhirn
und Rückenmark atrophische Veränderungen nachweisen. Unter Berücksichtigung
des Alters scheinen diese Veränderungen jedoch bei der MS deutlicher zu sein, und
über das altersbedingte Maß hinauszugehen.
Mehrere Arbeiten konnten atrophische Veränderungen infratentorieller Strukturen,
insbesondere des Kleinhirns und des Hirnstamms (Anderson et al., 2011; Anderson
et al., 2006; Edwards et al., 1999; Liu et al., 1999) und auch des Zervikalmarks
(Rocca et al., 2011) nachweisen. Hinsichtlich der Ausprägung in Bezug auf die
unterschiedlichen Verlaufsformen liegen jedoch widersprüchliche Daten vor.
Während Edwards et al. atrophische Veränderungen im Hirnstamm und Kleinhirn
25
schon bei der schubförmiger Verlaufsform nachweisen konnten, zeigten RRMS-
Patienten hinsichtlich des Volumens in den Arbeiten von Lin et al. und Anderson et
al. keine signifikanten Unterschiede zu gesunden Probanden. In allen drei Arbeiten
fanden sich hingegen bei Patienten mit chronischer Verlaufsform im Vergleich zu
Gesunden deutliche Volumenminderungen des Kleinhirns und teilweise auch des
Hirnstamms, sofern dieser untersucht wurde (Anderson et al., 2011; Edwards et al.,
1999; Lin et al., 2003).
Studien, die Patienten mit klinisch isolierten Syndromen (clinical isolated syndroms,
CIS), schubförmiger (relapsing remitting MS, RRMS), sekundär progredienter
(SPMS) oder primär progredienter MS (PPMS) eingeschlossen haben, gehen davon
aus, dass atrophische Veränderungen schon früh im Krankheitsverlauf auftreten und
fortschreiten. Bislang ist noch nicht genau geklärt, ob die Veränderung der Atrophie
in einem Patienten konstant bleibt oder ob sie sich verändert (Zivadinov and Bakshi,
2004).
Die jährliche Veränderung der Atrophie scheint bei Patienten mit schubförmiger MS
in einem frühen Stadium leicht höher zu sein als bei Patienten in weiter
fortgeschrittenen Stadien. Außerdem haben Patienten mit primär progredienter MS
eine schneller voranschreitende Atrophierate als Patienten mit sekundär chronischem
Verlauf, aber wiederum eine langsamere Progression als Erkrankte mit
schubförmiger Verlaufsform (Zivadinov and Bakshi, 2004).
Des Weiteren scheint bei der PPMS die Atrophie des Rückenmarks schneller
voranzuschreiten als die des Gehirns. Im Allgemeinen scheint die Atrophie des ZNS
nicht von der Krankheitsdauer abhängig zu sein, da sie vermutlich am Anfang der
Erkrankung schneller und sowohl interindividuell als auch intraindividuell verläuft
und daher sehr heterogen ausfällt (Zivadinov and Bakshi, 2004).
26
2 Zielsetzung
Die Beteiligung infratentorieller Strukturen bei MS ist von großem
wissenschaftlichen Interesse und immer wieder Gegenstand verschiedener Studien.
Ziel der Dissertation ist es, mit Hilfe von DTI-Parametern zu untersuchen, ob
Zusammenhänge zwischen Störungen der Faserintegrität im Bereich der wichtigsten
Faserbündel der Kleinhirnpedunkel und der Atrophie des Kleinhirns sowie
unmittelbar benachbarter infratentorieller Abschnitte, wie dem zervikalem
Rückenmark und dem Hirnstamm, vorliegen.
Diese Zusammenhänge könnten Ausdruck einer anterograden bzw. retrograden
Degeneration sein, wie in vorangegangenen Studien bereits für den Zustand nach
Schlaganfall (Khong et al., 2004; Liang et al., 2008; Thomalla et al., 2004; Thomalla
et al., 2005; Werring et al., 2000), als auch kürzlich, z.T. während der
Bearbeitungszeit der eigenen Arbeit, für Faserverbindungen bei Multipler Sklerose
(Anderson et al., 2011; Audoin et al., 2007), nachgewiesen wurde. Zusätzlich soll
untersucht werden, in wie weit diese Schädigungen in den wichtigsten Faserbündeln
des Kleinhirns Einfluss auf den Behinderungsgrad bei MS haben, da bereits kleinste
Veränderungen im Bereich vulnerabler Regionen des ZNS, insbesondere bei
Defekten im Bereich infratentorieller Strukturen, wesentlichen Einfluss auf die
Behinderung haben können.
Erwartet werden eine Volumenreduktion der gemessenen Hirnabschnitte bzw. eine
erniedrigte Querschnittsfläche des zervikalen Myelon bei den MS-Patienten, vor
allem bei denen mit progressivem Verlauf, im Vergleich zu den gesunden
Probanden. Weiterhin werden Zusammenhänge zwischen der Atrophie der
infratentoriellen Hirnabschnitte und dem Behinderungsgrad, gemessen am EDSS der
Patienten, und der Krankheitsdauer vermutet, welche insbesondere bei den Patienten
mit progressivem Verlauf am stärksten ausgeprägt sind.
Es ist vorgesehen die Ergebnisse dieser Doktorarbeit zu veröffentlichen.
27
3 Material und Methoden
3.1. Durchführung der statistischen Auswertung
Die gesamte Aufarbeitung und Berechnung der Studiendaten sowie sämtliche
Diagramme wurden mit Hilfe des Statistikprogramms SPSS, Version 16.0,
durchgeführt und erstellt. Zum Nachweis der Normalverteilung der Daten wurde der
Kolmogorov-Smirnov Anpassungstest verwendet, welcher auch für kleinere
Stichproben genutzt werden kann. Auf Grund der Normalverteilung der Werte
wurden Mittelwertvergleiche und Signifikanzauswertungen mit dem t-Test geprüft.
Zur Prüfung von Art und Grad der Abhängigkeiten zwischen den verschiedenen
Variablen wurde die Korrelationsanalyse nach Spearman verwendet, da diese anders
als der Korrelationskoeffizient nach Pearson, nicht die Annahme benötigt, dass die
Beziehung zwischen den Variablen linear ist. Der Korrelationskoeffizient nach
Spearman ist zusätzlich weniger anfällig für Ausreißer. Des Weiteren wurde eine
lineare Regressionsanalyse mit Vorwärtsselektion genutzt um den lineare
Zusammenhang zwischen einer Zielvariablen sowie einer oder mehrerer
Einflussvariablen zu untersuchen. Dahingehend wurden zwei Modelle genauer
untersucht, in denen die Wertigkeiten der einzelnen Parameter unabhängig
voneinander Einfluss ausüben und in die als Subgruppen sowohl die DTI-Werte, als
auch die Volumina und klnischen Parameter mit einbezogen wurden um die
prädiktive Wertigkeit der einzelnen Variablen genauer zu untersuchen.
28
3.2 Deskriptive Darstellung der Patienten- und Probandengruppe
Alle Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, litten zum Zeitpunkt der
Untersuchungen an klinisch gesicherter Multiplen Sklerose.
Zum Untersuchungszeitpunkt lagen die EDSS Werte der Patientengruppe zwischen
1,0 und 7,0. Der Mittelwert lag bei 4,0. Die Patienten wurden in zwei EDSS
Kategorien unterteilt um ggf. Gruppenunterschiede nachweisen zu können. Es
ergeben sich 17 Patienten mit einem EDSS < 4 und 20 Patienten mit einem
EDSS ≥ 4.
Tab. 2: Altersverteilung mit Mittelwerten Patienten/Probanden (SA: Standardabweichung).
MS-Patienten Gesunde Kontrollen
N Alter / Jahre
Mittelwert ± SA
[Bereich]
N Alter / Jahre
Mittelwert ± SA
[Bereich]
Alle 37
40,23 ± 11,20
[19 - 64]
17 40,54 ± 14,91
[23 - 70]
Frauen 24
40,65 ± 10,175
[19 - 64]
9 37,11 ± 15,03
[23 - 70]
Männer 13
39,46 ± 13,299
[19 - 59]
8 44,41 ± 14,75
[26 - 70]
Die Erkrankungsdauer der Patienten (der Zeitraum zwischen zwischen Diagnose und
Einschluss in die Studie) reichte vom ersten Schub einer RRMS (0 Jahre) bis zu 28
Jahren Krankheitsverlauf. Hier wurden drei Gruppen erstellt: Krankheitsdauer
kleiner fünf Jahre (16 Patienten), Krankheitsdauer zwischen fünf und 20 Jahren (16
Patienten) und Erkrankungsdauer über 20 Jahre (5 Patienten).
Als Kontrollgruppe wurden insgesamt 17 gesunde Probanden eingeschlossen. Die
Alters- und Geschlechtsverteilung der Probanden wurde denen der Patienten
angepasst, wie in Tabelle 2 dargestellt.
29
3.3 MRT Bildgebung im Rahmen der vorliegenden Studie
Alle MRT Untersuchungen wurden mit einem 1,5 Tesla Kernspintomographen
(Magenetom Symphony, Siemens Erlangen; max. Gradientenstärke 30 mT/m)
durchgeführt. Für die Untersuchungen wurden die Patienten und Probanden anhand
von äußeren anatomischen Markern reproduzierbar in einer Standard-Kopfspule
gelagert. Der Kopf wurde gegen unwillkürliche Bewegungen durch seitliche Kissen
fixiert. Bei der Bildaufnahme befand sich das Zentrum der Empfangsspule im
Zentrum des Magneten um optimale Magnetfeldhomogenität zu gewährleisten. Die
Schichtpositionierung für die Datenaufnahme wurde durch drei orthogonale
Lokalisierungsaufnahmen definiert, die jeweils an der anatomischen Struktur des
Balkens und der Mittellinie des Gehirns ausgerichtet wurden.
• Für die Volumetrie wurden dünnschichtige, sagittale T1-gewichtete 3D
Sequenzen verwendet (MP-RAGE, magnetization prepared rapid acquired
gradient echo vom Typ Turbo FLASD 3D mit TE: 3,93 ms, TR: 1900 ms, TI:
1100 ms, FA: 15°, Auflösung: 1x1x1,5 mm, 128 Schichten).
• Für die DTI Datenaufnahmen wurde eine Single-shot 2D EPI Sequenz mit
TE: 109 ms, TR: 8500 ms, Auflösung: 2,5 mm x 2,5 mm, 46 transaxiale
Schichten mit 2,5 mm Schichtdicke, verwendet. Damit wurde jeweils ein
stark T2 gewichteter Bilddatensatz ohne Diffusionswichtung und sechs
Datensätze mit Diffusionswichtung (b=1000 s/mm2) in verschiedenen linear
unabhängigen Gradientenrichtungen erzeugt. Um das Signal zu Rausch
Verhältnis in den DTI Bildern zu verbessern wurde die Datenakquisition
jeweils 10-mal wiederholt und anschließend im Rahmen der Bildverarbeitung
gemittelt.
3.4 Durchführung der Volumetrie in der vorliegenden Studie
Die dünnschichtigen T1-gewichteten 3D-MRT Bilddatensätze wurden mit einer
semi-automatischen Volumetriesoftware nachverarbeitet, welche Applikationen für
die Volumenbestimmung des Kleinhirns, des oberen Spinalmarks, des Hirnstamms
und des intra-kraniellen Volumens enthalten. Diese Volumetrieverfahren basieren
alle auf der NeuroQlab Software, einer Entwicklungsplattform zur medizinischen
30
Bilddatenanalyse, die vom Fraunhofer MEVIS Institut in Bremen, in
Zusammenarbeit mit der neuroradiologischen Arbeitsgruppe des St. Josef Hospitals
entwickelt wurde (Hahn et al., 2003; Lukas et al., 2008; Lukas et al., 2004).
Die Software erlaubt es, die Volumina des Gesamthirns (inkl. Kleinhirn), das
Kleinhirnvolumen allein, das Volumen der weißen- bzw. grauen Substanz sowie das
intrakranielle Volumen (ICC: intra-cranial cavity), das Volumen des inneren
Ventrikelsystems und das Volumen des oberen Halsmarks zu bestimmen. Die
einzelnen Volumetrieapplikationen wurden in früheren Studien durch die MS
Forschungsgruppe am St. Josef Hospitals evaluiert (Lukas et al., 2006; Lukas et al.,
2004). Sie zeichnen sich durch kurze Nachverarbeitungszeiten sowie gute
Reproduzierbarkeiten und Genauigkeit der Absolutwerte aus.
3.4.1 Volumetrie des intrakraniellen Volumens
Das intrakranielle Volumen ist eine krankheitsunabhängige, individuelle Größe, die
beim erwachsenen Menschen konstant bleibt und mit der Körpergröße korreliert. Das
ICC Volumen wird zur Normierung aller individuellen volumetrischen Ergebnisse in
Hinsicht auf Größen,- Geschlechts- und altersspezifische Unterschiede verwendet
(Whitwell et al., 2001). Die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der
Gesamthirnvolumetrie und ICC Volumetrie wurden in einer früheren Studie von
Lukas et al. evaluiert (Lukas et al., 2004).
In der vorliegenden Studie wurde als untere Begrenzung des Gehirns durchgehend
der tiefste Punkt des Kleinhirns gewählt. Die Variationskoeffizienten (coeficient of
variation CV = Standardabweichung/Mittelwert) bei wiederholten MRT
Untersuchungen lagen unter 1% bei der Ganzhirnvolumetrie und dem ICC, und bei
3% bzw. 2% bei der Volumetrie der weißen bzw. grauen Substanz (Lukas et al.,
2004).
3.4.2 Kleinhirnvolumetrie
Das Verfahren zur Kleinhirnvolumetrie erlaubt die Nachverarbeitung und
Quantifizierung des vollständigen Kleinhirns in ca. 5 Minuten. Das
semiautomatische Verfahren separiert das Kleinhirn in mehreren Schritten unter
31
Verwendung von modifizierten Wasserscheiden-Transformationen vom umgebenden
Gewebe und vom Liquor, wie in Abb. 1 und 2 dargestellt.
Abb. 1: Semiautomatische Klassifizierung des Gewebes als Kleinhirn (rötlich) oder Nicht-Kleinhirn (grünlich).
Abb. 2: 3D-Ansicht des segmentierten Kleinhirns.
Die Reproduzierbarkeit und Genauigkeit des Verfahrens wurde in einer früheren
Studie an gesunden Probanden und Patienten mit SCA6 evaluiert (Eichler et al.,
2011). Die Reproduzierbarkeiten variierten im intra-rater Vergleich um 1,07%, im
inter-rater Vergleich um 1.11% und bei der scan-rescan Untersuchung um 1,35%, die
absolute Genauigkeit wurde an einem anatomischen Präparat mit bekanntem
Kleinhirnvolumen nachgewiesen.
3.4.3 Volumetrie der Querschnittfläche des oberen Spinalmarks
Das Auswertungsverfahren verwendet eine markerbasierte semiautomatische
Segmentierung in Kombination mit einer automatischen Histogrammanalyse (Lukas
et al., 2006). Das Halsmarkvolumen wurde innerhalb eines definierbaren Abschnitts
(in der Regel: 50 mm Länge), der an der oberen rostralen Begrenzung des C2
Wirbelkörpers beginnt, segmentiert und quantifiziert (Abb. 3). Aus dem Volumen
(ml) des Spinalmarkabschnitts kann die mittlere Querschnittfläche (mm2) durch
Division durch die Abschnittslänge ber
gute Reproduzierbarkeit (Scan
2008).
Abb. 3: Auswahl eines definierten Abschnitts des
3.4.4 Volumetrie des
Bei der Volumetrie des Hirnstamms wurde die Software zur Kleinhirnvolumetrie in
modifizierter Form verwendet. Mit Hilfe ihrer Fähigkeit zur Klassifizierung von
Kleinhirn- und Hirnstammgewebe wird
quantifiziert, wie in Abb. 5
Hirnstamms wurden entsprechend einer Arbeit von Luft et al. gewählt
1998), s. Abb. 4.
Division durch die Abschnittslänge berechnet werden. Das Verfahren besitzt
gute Reproduzierbarkeit (Scan-Rescan Reproduzierbarkeit: 1,3%)
Auswahl eines definierten Abschnitts des Zervikalmarks mit 50 mm Länge
Volumetrie des Hirnstamms
Bei der Volumetrie des Hirnstamms wurde die Software zur Kleinhirnvolumetrie in
modifizierter Form verwendet. Mit Hilfe ihrer Fähigkeit zur Klassifizierung von
und Hirnstammgewebe wird das Hirnstammvolumen segmentiert und
, wie in Abb. 5 gezeigt. Die oberen und unteren Begrenzungen des
Hirnstamms wurden entsprechend einer Arbeit von Luft et al. gewählt
32
echnet werden. Das Verfahren besitzt eine
Rescan Reproduzierbarkeit: 1,3%) (Lukas et al.,
mit 50 mm Länge.
Bei der Volumetrie des Hirnstamms wurde die Software zur Kleinhirnvolumetrie in
modifizierter Form verwendet. Mit Hilfe ihrer Fähigkeit zur Klassifizierung von
das Hirnstammvolumen segmentiert und
. Die oberen und unteren Begrenzungen des
Hirnstamms wurden entsprechend einer Arbeit von Luft et al. gewählt (Luft et al.,
33
Abb. 4: Definition der oberen und unteren Begrenzung des Hirnstamms in
Bezug auf die anatomischen Gegebenheiten.
Abb. 5: Subklassifikation in Hirnstamm (rötlich) und Nicht-Hirnstamm (grünlich
bzw. grau), dargestellt durch verschiedene farbige Marker.
Die Genauigkeit und gute Reproduzierbarkeit der Hirnstammvolumetrie wurden in
einer separaten Studie (Eichler et al., 2011) nachgewiesen (Scan-Rescan
Reproduzierbarkeit: 1,7%).
3.5 Auswertung der DTI-Parameter in der vorliegenden Studie
Zur Auswertung der quantitativen DTI-Paramter wurde ein probabilistisches
Mischungsmodell, d.h. ein Wahrscheinlichkeitsmodell, benutzt um Fasergewebe und
Hintergrund sowohl im Gehirn von Patienten, die an Multipler Sklerose erkrankt
sind, als auch von gesunden Probanden zu differenzieren. Diese Methode erlaubt
besonders stabile Berechnungen der DTI-Daten.
34
Pures Fasergewebe wird vom Hintergrund und von Mischungsvoxeln getrennt,
indem dieses Wahrscheinlichkeitsmodell verwendet wurde, welches Fehler reduziert,
die aus Partialvolumeneffekten und Messvariabilität entstehen. Diese Software für
Faserintegritätsquantifikation macht es möglich die fraktionierte Anisotropie im
zentralen Nervensystem mit hoher Reproduzierbarkeit zu berechnen. Der
Diffusionstensor wird durch eine spezielle multiplanare Farbkodierungsmethode
dargestellt. Details zu diesem Modell finden sich in vorhergegangenen Studien
(Schlüter et al., 2005; Schlüter et al., 2004).
Signifikante Unterschiede zwischen den absoluten FA-Werten von Patienten konnten
in verschiedenen Studien mit altersübereinstimmenden, gesunden Kontrollgruppen
gefunden werden (Anderson et al., 2011; Cosottini et al., 2005; Ellis et al., 1999;
Graham et al., 2004; Toosy et al., 2003). Diese zeigten die Unterschiede in der
Datenbeschaffung, Nachbearbeitung und Datenanalyse und betonten die biologische
Variabilität der FA. Bis jetzt gibt es keine standardisierte Methode zur DTI-Analyse.
Die meisten aktuellen Studien benutzen „region of interest“ (ROI) Annäherungen für
die FA-Quantifizierung, welche häufig manuell eingestellte ROI-Abgrenzungen in
Kombination mit gleichzeitig registrierten anatomischen MRT-Serien enthalten.
Diese Verfahren sind anfällig für Missmatch Probleme, partielle Volumenfehler von
Strukturen, die nicht zur ROI gehören und von benutzerabhängigen Differenzen. Die
klinische Relevanz, die Präzision von DTI-Messungen zu quantifizieren, wurde von
verschiedenen Autoren hervorgehoben und wurde für das Corpus Callosum als auch
für den Hippocampus dargestellt (Muller et al., 2006; Pfefferbaum et al., 2003).
Um benachbarte Fasern zu trennen, wurde eine Farbaufschlüsselungsmethode
verwendet, die die Eigenvektorrichtungen des Voxels einem kompletten Bild oder
einer vordefinierten Region auf einer Farbskala zuordnet. Die Projektionsebene
wurde automatisch optimiert. Ausgegeben wurden die drei Qualitäten „Faser“,
„keine Faser“ und „Mischgewebe“ in farblich gut zu unterscheidenden Abstufungen.
Faser stellt sich gelb dar, Nicht-Faser blau. Mischgewebe wird hellblau bis grünlich
ausgegeben. Optimale Ergebnisse in der Auswertung können erzielt werden, wenn
alle drei Qualitäten in der Abbildung erscheinen, wie in Abb. 6 für den mittleren
Kleinhirnpedunkel gezeigt.
35
Abb. 6: Darstellung der drei Faserqualitäten am rechten, mittleren Pedunkel. Gelb: Faser, Dunkelblau: Keine Faser und Hellblau: Mischgewebe.
Im Bereich von größeren Strukturen, wie z.B. am Corpus Callosum und an der
Pyramidenbahn, macht dieses Vorgehen die Ergebnisse weitestgehend unabhängig
von der benutzerspezifischen Auswahl der ROI (Schimrigk et al., 2007; Stieltjes et
al., 2006).
In der eigenen Studie wurde die Faserintegrität der drei Kleinhirnschenkel jeder Seite
gemessen, sowohl bei Patienten mit Multipler Sklerose, als auch bei einer Gruppe
von gesunden Studienteilnehmern. Die sich wiederholenden DTI-Datensätzen
wurden in eine Matrix von 1,5mm isotropischer Auflösung übertragen, räumlich
abgestimmt und gemittelt. Der Diffusionstensor wurde, wie von Schlüter et al.
beschrieben, aus den resultierenden Datensätzen rekonstruiert (Schlüter et al., 2004).
Der Prozess der DTI-Quantifizierung wird in den folgenden Abschnitten detailliert
beschrieben.
3.5.1 Einstellung der mittleren Kleinhirnstiele
Für die Auswahl und Einstellung der mittleren Kleinhirnstiele wurde die koronare
Ausrichtung der Farbkodierung gewähl. Die mittleren Kleinhirnstiele stellen sich
dabei in einem hellen rosafarbenen Ton dar, der Balken in einem dunklen Blau. Die
36
Ebenen wurden in einem 90° Winkel zur Hauptachse der Pedunkel eingestellt um
den Pedunkel optimal anzuschneiden, wie in Abb. 7 und 8 dargestellt.
Abb. 7: Einstellung des rechten, mittleren Kleinhirnstiels. Die Ebenen wurden in einem 90° Winkel zur Hauptachse des Pedunkels ausgerichtet (a, b und c).
Abb. 8: Roter Pfeil: Ausschnitt des mittleren Kleinhirnstiels (rosafarben).
3.5.2 Einstellung der oberen und unteren Pedunkel
Zur Auswahl und Einstellung der oberen und unteren Kleinhirnstiele wurde die
axiale Einstellung der Farbkodierung gewählt, die unteren Kleinhirnstiele erscheinen
hier grünlich türkis, der Balken weiß.
Aufgrund der schwierigen topographischen Definition wurden die Ebenen in
senkrechter Ausrichtung in einem 90° Winkel aufeinander auf die unteren und
oberen Pedunkel eingestellt (Abb. 9, 10 und 11).
37
Abb. 9: Einstellung des rechten, unteren Kleinhirnstiels. Die Ebenen sind senkrecht im 90° Winkel ausgerichtet (b, c und d). Rotes Rechteck: Untere Kleinhirnstiele. Grüner Pfeil: Rechter, unterer Pedunkel (a).
Abb. 10: Roter Kreis: Anschnitt des unteren Kleinhirnstiels.
38
Abb. 11: Einstellung des rechten, oberen Kleinhirnstiels. Rotes Rechteck: Obere Kleinhirnpedunkel. Grüner Pfeil: Rechter, oberer Kleinhirnstiel (a). Die Ebenen wurde in einem 90° Winkel ausgerichtet (b, c und d).
3.5.3 Auswahl der mittleren Kleinhirnpedunkel
Abb. 12: Roter Pfeil: Auswahl des mittleren, rechten Kleinhirnstiels.
39
3.5.4 Auswahl der oberen und unteren Kleinhirnstiele
Abb. 13: Roter Pfeil: Auswahl des Messbereichs für den linken, oberen Kleinhirnstiel.
Abb. 14: Roter Pfeil: Auswahl des Messbereichs für den rechten, unteren Kleinhirnstiel.
Nachdem ein zufriedenstellendes farbliches Ergebnis erzielt wurde, können FA und
MD für den angeschnittenen Faserbereich im Programm abgelesen und notiert
werden.
40
4 Ergebnisse
4.1 Größen und Daten
Die gesamten klinischen und kernspintomographischen Daten stellten sich
normalverteilt dar.
In dieser Arbeit wurden das Kleinhirn- und Hirnstammvolumen sowie die
Querschnittfläche des zervikalen Myelons getrennt für MS-Patienten und gesunde
Probanden erfasst. Alle Volumengrößen wurden auf das ICC-Volumen des gesamten
Schädels normiert. Wie erwartet, zeigen die ICC-Werte der Probanden und Patienten
keine systematischen Unterschiede (p = 0,388).
Zur Korrelationsanalyse werden die FA- und MD-Werte der DTI-Messungen an den
oberen, unteren und mittleren Kleinhirnpedunkel ausgewertet.
4.2 Einfluss des Geschlechts, der Seite und des Alters auf die
erhobenen Daten
Zwischen Männern und Frauen lagen in der Gruppe der Patienten keine
aussagekräftigen Unterschiede der betrachteten DTI-Parametern und Volumina vor
(p ≥ 0,080), sodass die Daten unter diesem Gesichtspunkt nicht aufgespalten wurden
und gemeinsam betrachtet werden können. Auch hinsichtlich EDSS und
Erkrankungsdauer unterschieden sich die Werte nicht signifikant (p ≥ 0,149).
Die FA- und MD-Werte des jeweils rechten und linken unterscheiden sich nicht
signifikant (p ≥ 0,066), sodass der Mittelwert aus den Daten zur weiteren
Berechnung benutzt wird.
In der Probandengruppe lag kein signifikanter Zusammenhang der DTI-Werte mit
dem Alter vor (p ≥ 0,328). Die Patientengesamtdaten zeigten hinsichtlich dieser
Werte ebenfalls keine aussagekräftigen Verbindungen mit dem Alter (p ≥ 0,455),
sodass eine Normierung der DTI-Daten auf das Alter keine weiteren Erkenntnisse
bringen konnte.
41
Bezüglich der Querschnittfläche des zervikalen Myelons konnte bei den MS-
Patienten eine starke Korrelation mit dem Alter nachgewiesen werden (rho = - 0,398;
p = 0,015). Bei den Volumina der Probanden hingegen konnten keine klaren
Beziehungen gefunden werden (p = 0,297). Kleinhirn- und Hirnstammvolumen
zeigten keine Altersabhängigkeit, weder bei den Patienten (p ≥ 0,549), noch bei den
gesunden Studienteilnehmern (p ≥ 0,060).
4.3 Auswertung der Volumetrie
4.3.1 Untersuchung des Kleinhirnvolumens
Die Volumina des Kleinhirns der 17 gesunden Probanden sind signifikant höher als
die der 37 Patienten (p = 0,003), wie in Tabelle 3 und Abb. 15 dargestellt.
Tab. 3: Mittelwerte der Kleinhirnvolumetrie (auf ICC normiert) im Vergleich Patienten/Probanden.
N Min. Max. MW SA p-Wert
Kleinhirnvolumen
(Probanden)
17
128,26
154,58
137,66
6,71
0,003 Kleinhirnvolumen
(Patienten)
37
96,50
157,21
128,65
14,46
Abb. 15: Kleinhirnvolumen
Patienten mit einem EDSS kleiner 4
mit einem EDSS von größer oder
Tab. 4: EDSS-Subgruppen und Volumina des Kleinhirns.
EDSS Subtyp N
< 4 17
≥ 4 20
Das Kleinhirnvolumen korreliert
p = 0,004).
Die Unterschiede der Kleinhirnvolumina zwischen den 19 Patienten mit
schubförmigem und den 18 mit progredientem Verlauf sind nicht
(p = 0,101), s. Tabelle 5
Tab. 5: MS-Subtyp und Volumina
MS Subtyp N
Schubförmig 19
Progredient 18
Kleinhirnvolumen in ml Probanden/Patienten.
Patienten mit einem EDSS kleiner 4 zeigen größere Kleinhirnvolumina,
mit einem EDSS von größer oder gleich 4 (p = 0,013), wie in Tabe
Subgruppen und Volumina des Kleinhirns.
Mittelwert SA p-Wert
134,74 9,46 0,013
123,48 16,12
Das Kleinhirnvolumen korreliert mit dem EDSS der Patienten (rho =
Die Unterschiede der Kleinhirnvolumina zwischen den 19 Patienten mit
schubförmigem und den 18 mit progredientem Verlauf sind nicht signifikant
Tabelle 5.
Subtyp und Volumina des Kleinhirns.
Mittelwert SA p-Wert
132,99 10,484 0,101
124,09 17,169
42
zeigen größere Kleinhirnvolumina, als Patienten
Tabelle 4 abgebildet.
(rho = -0,463
Die Unterschiede der Kleinhirnvolumina zwischen den 19 Patienten mit
signifikant
43
Die Unterschiede zwischen den Kleinhirnvolumina der drei
Krankheitsdauersubgruppen: ≤ 5 Jahre, > 5 ≤ 20 Jahre und > 20 Jahre, sind nicht
signifikant (p ≥ 0,217), was in der unten stehenden Tabelle 6 dargestellt ist.
Tab. 6: Krankheitsdauer-Subgruppen und Volumina des Kleinhirns.
Krankheitsdauer Subtyp N Mittelwert SA p-Wert
≤ 5 Jahre 16 129,13 11,816 ≥ 0,217 > 5 ≤ 20 Jahre 16 130,97 16,779
> 20 Jahre 5 119,78 15,167
4.3.2 Untersuchung der Querschnittfläche des zervikalen Myelons
Die Flächen des zervikalen Myelons in der gesunden Probandengesamtgruppe
(N = 17) sind signifikant größer als die der 37 MS-Patienten (p < 0,001), s. Tabelle 7
und Abb. 16.
Tab. 7: Mittelwerte des normierten zervikalen Myelon-Fläche (mm2).
Pat. / Prob. N Min. Max. MW SA p-Wert
Myelon
(Probanden)
17
70,80
96,60
81,17
6,51
< 0,001 Myelon
(Patienten)
37
52,00
86,27
71,67
9,68
44
Abb. 16: Zervikaler Rückenmarksquerschnitt in mm2 Probanden/Patienten.
Die Unterschiede der Fläche des Halsmarks sind zwischen den Patienten mit einem
EDSS kleiner 4 (größere Fläche) und denen mit einem EDSS größer oder gleich 4
(kleinere Fläche) signifikant (p = 0,015), s. Tabelle 8.
Tab. 8: EDSS-Subgruppen und Fläche des zervikalen Myelons.
EDSS Subtyp N Mittelwert SA p-Wert
< 4 17 75,78 7,95 0,015
≥ 4 20 68,18 9,81
Die Fläche des Myelons korreliert mit dem EDSS der Patienten (rho = -0,388;
p = 0,018).
Die Unterschiede der Fläche des Halsmarks zwischen Patienten mit schubförmigem
(größere Fläche) und denen mit progredientem Verlauf (geringere Fläche) sind laut
t-Test signifikant (p = 0,019), was in Tabelle 9 aufgeführt ist.
45
Tab. 9: MS-Subtyp und Fläche des zervikalen Myelons.
MS Subtyp N Mittelwert SA p-Wert
Schubförmig 19 75,24 7,33 0,019
Progredient 18 67,91 10,59
Zwischen Gruppe 2 (> 5 ≤ 20 Jahre) und Gruppe 3 (> 20 Jahre) unterscheiden sich
die Daten für die Krankheitsdauer, bezogen auf die zervikale Myelon-Flache,
signifikant (p = 0,020). Auch zwischen Gruppe 1 (≤ 5 Jahre) und 3 (> 20 Jahre) sind
die Unterschiede ausgeprägt (p < 0,001), s. Tabelle 10.
Tab. 10: Krankheitsdauer-Subgruppen und Myelon-Querschnittfläche.
Krankheitsdauer Subtyp N Mittelwert SA p-Wert
≤ 5 Jahre 16 75,45 6,78 0,240 (Gr.1 + 2)
0,020 (Gr. 2 + 3)
< 0,001 (Gr. 1 + 3)
> 5 ≤ 20 Jahre 16 71,74 10,36
> 20 Jahre 5 59,39 4,71
Die Fläche des zervikalen Myelons korreliert deutlich mit der Krankheitsdauer
(p = 0,001).
4.3.3 Untersuchung des Hirnstammvolumens
Die Hirnstammvolumina der gesunden Probanden sind signifikant größer, als die der
Patienten (p = 0,020), s. Tabelle 11 und Abb. 17.
Tab. 11: Mittelwerte der Hirnstammvolumetrie (auf ICC normiert) Patienten/Probanden.
Pat. / Prob. N Min. Max. MW SA p-Wert
Hirnstammvolumen
(Probanden)
17
26,86
32,37
29,05
1,53
0,020 Hirnstammvolumen
(Patienten)
37
20,57
36,91
27,34
3,70
Abb. 17: Hirnstammvolumen
Die Unterschiede zwischen den Hirnstammvolumina der Patienten mit einem EDSS
kleiner 4 und denen mit einem EDSS größer oder gleich 4 sind nicht signifi
(p = 0,088), s. Tabelle 12
Tab. 12: EDSS-Subgruppen und Volumina des Hirnstamms.
EDSS Subtyp N
< 4 17
≥ 4 20
Das Hirnstammvolumen korreliert nicht mit
p = 0,147).
Die Unterschiede zwischen den Hirnstammvolumina der Patienten mit
schubförmigem und denen mit progredientem Verlauf sind nicht
(p = 0,267), was in Tabelle 13
Hirnstammvolumen in ml Probanden/Patienten.
Die Unterschiede zwischen den Hirnstammvolumina der Patienten mit einem EDSS
kleiner 4 und denen mit einem EDSS größer oder gleich 4 sind nicht signifi
Tabelle 12.
Subgruppen und Volumina des Hirnstamms.
Mittelwert SA p-Wert
28,47 3,63 0,088
26,38 3,57
Das Hirnstammvolumen korreliert nicht mit dem EDSS der Patienten (rho =
Die Unterschiede zwischen den Hirnstammvolumina der Patienten mit
schubförmigem und denen mit progredientem Verlauf sind nicht signifikant
Tabelle 13 dargestellt ist.
46
Die Unterschiede zwischen den Hirnstammvolumina der Patienten mit einem EDSS
kleiner 4 und denen mit einem EDSS größer oder gleich 4 sind nicht signifikant
dem EDSS der Patienten (rho = - 0,243;
Die Unterschiede zwischen den Hirnstammvolumina der Patienten mit
signifikant
47
Tab. 13: MS-Subtyp und Volumina des Hirnstamms.
MS Subtyp N Mittelwert SA p-Wert
Schubförmig 19 27,81 3,83 0,267
Progredient 18 26,85 3,60
Für das Hirnstammvolumen ergeben sich zwischen den einzelnen
Krankheitsdauersubgruppen (≤ 5 Jahre, > 5 ≤ 20 Jahre und > 20 Jahre) keine
aussagekräftigen Zusammenhänge (p ≥ 0,052), wie in Tabelle 14 gezeigt.
Tab. 14: Krankheitsdauer-Subgruppen und Volumina des Hirnstamms.
Krankheitsdauer Subtyp N Mittelwert SA p-Wert
≤ 5 Jahre 16 26,96 3,19 ≥ 0,052 > 5 ≤ 20 Jahre 16 28,59 4,00
> 20 Jahre 5 24,56 2,90
4.3.4 Korrelationen der regionalen Veränderungen in der MS-Patientengruppe
In der Patientengruppe korrelieren die Volumina des Kleinhirns und des Hirnstamms
sowie die Fläche des Halsmarks miteinander (Tabelle 15). Diese Zusammenhänge
können für die Probandengruppe nicht nachgewiesen werden (p ≥ 0,522).
Tab. 15: Zusammenhänge der Volumina/Querschnittfläche in der Patientengruppe (N = 37).
Hirnstammvolumen
ICC normiert
Myelon-Fläche
ICC normiert
Kleinhirnvolumen
ICC normiert
Hirnstammvolumen
ICC normiert
- rho = 0,446
p = 0,006
rho = 0,627
p = < 0,001
Myelon-Fläche
ICC normiert
rho = 0,446
p = 0,006
- rho = 0,333
p = 0,044
Kleinhirnvolumen
ICC normiert
rho = 0,627
p = < 0,001
rho = 0,333
p = 0,044
-
48
4.4 DTI Resultate und Zusammenhänge
Für die DTI-Resultate werden lediglich die Mittelwerte aus dem jeweils rechten und
linken Kleinhirnstiel betrachtet (im Weiteren bezeichnet als FAX und MDX).
Die DTI Mittelwerte der Patientengesamtgruppe sind an den mittleren und oberen
Pedunkeln signifikant niedriger für die FA (FAM: p = 0,036; FAO: p = 0,035) und
höher für die MD (MDM: p = 0,012; MDO: p = 0,014) als die der gesunden
Probandengesamtgruppe (Tabelle 16). Die Werte der unteren Kleinhirnstiele zeigen
keine prägnanten Abweichungen zwischen den beiden Gruppen.
Tab. 16: DTI-Mittelwerte Probanden und Patienten.
Probanden Patienten
p-Wert N Mittelwert ± SA N Mittelwert ± SA
FAM 17 0,66 ± 0,08
37 0,61 ± 0,07
0,036
FAU 17 0,37 ± 0,07
37 0,35 ± 0,06
0,303
FAO 17 0,48 ± 0,03
37 0,45 ± 0,07
0,035
MDM 17 0,76 ± 0,05
37 0,81 ± 0,07
0,012
MDU 17 0,95 ± 0,09
37 1,00 ± 0,11
0,166
MDO 17 0,91 ± 0,05
37 0,99 ± 0,18
0,014
Zwischen den ermittelten FA- und MD-Werten zeigt sich innerhalb des
Patientenkollektivs in allen drei Kleinhirnstielen eine hoch signifikante negative
Korrelation (p ≤ 0,001).
4.4.1 DTI-Mittelwerte und Verlaufsform der MS
Hinsichtlich der Verlaufsform finden sich bei MS-Patienten keine signifikanten
Unterschiede in den ermittelten DTI-Parametern der einzelnen Kleinhirnstiele
(p ≥ 0,140), s.Tabelle 17.
49
Tab. 17: DTI-Mittelwerte und Verlaufsform der MS.
Schubförmig Progredient
p-Wert N Mittelwert ± SA N Mittelwert ± SA
FAM 19 0,61 ± 0,08
18 0,62 ± 0,06
0,175
FAU 19 0,36 ± 0,07
18 0,34 ± 0,05
0,140
FAO 19 0,46 ± 0,07
18 0,44 ± 0,06
0,436
MDM 19 0,81 ± 0,08
18 0,81 ± 0,06
0,742
MDU 19 0,99 ± 0,12
18 1,00 ± 0,10
0,370
MDO 19 0,98 ± 0,21
18 1,00 ± 0,15
0,247
4.4.2 DTI und EDSS
Bezogen auf den EDSS finden sich bei den MS-Patienten eine signifikante negative
Korrelation zum ermittelten FA-Wert im oberen Kleinhirnstiel (rho = -0,355;
p = 0,031). Für alle anderen Parameter kann keine signifikante Korrelation
nachgewiesen werden. Für die MDO kann jedoch ein Trend (p ≤ 0,070) beobachtet
werden (rho = 0,303; p = 0,068).
4.4.3 DTI-Mittelwerte und EDSS-Subgruppenanalyse
Die Mittelwerte der FAO unterscheiden sich zwischen den beiden EDSS-
Untergruppen (EDSS < 4 und EDSS ≥ 4) signifikant (p = 0,021), wobei sich bei
Patienten mit einem EDSS von mindestens 4 signifikant niedrigere FA-Werte im
oberen Kleinhirnstiel nachweisen lassen können, wie in Tabelle 18 zu sehen ist.
Zwischen den anderen DTI-Werten lassen sich keine aussagekräftigen Differenzen
nachweisen. FAU und MDU zeigen jedoch einen Trend (p ≤ 0,060), wie ebenfalls in
Tabelle 18 dargestellt.
50
Tab. 18: DTI-Mittelwerte und EDSS.
EDSS < 4 EDSS ≥ 4
p-Wert Mittelwert ± SA N Mittelwert ± SA
FAM 17 0,60 ± 0,08 20 0,62 ± 0,06 0,126
FAU 17 0,37 ± 0,06 20 0,33 ± 0,06 0,052
FAO 17 0,48 ± 0,05 20 0,43 ± 0,07 0,021
MDM 17 0,81 ± 0,08 20 0,81 ± 0,06 0,659
MDU 17 0,96 ± 0,08 20 1,03 ± 0,12 0,060
MDO 17 0,94 ± 0,67 20 1,03 ± 0,23 0,167
4.4.4 DTI-Mittelwerte, Krankheitsdauer und Alter
Weder für die Erkrankungsdauer, noch für das Alter der MS-Patienten findet sich
eine signifikante Korrelation zu den ermittelten FA und MD Werten der einzelnen
Kleinhirnstiele (p ≥ 0,068).
4.4.5 DTI-Auswertung und Kleinhirnvolumetrie
In der nicht erkrankten Probandengesamtgruppe finden sich keine signifikanten
Zusammenhänge zwischen dem Kleinhirnvolumen und den DTI-Parametern
(p ≥ 0,065).
Bei MS-Patienten kann in allen 3 Kleinhirnstielen für die ermittelten MD Werte eine
inverse Korrelation zum Kleinhirnvolumen nachgewiesen werden (Tabelle 18). Für
die FA findet sich nur im oberen und unteren Kleinhirnstiel eine positive Korrelation
zum Kleinhirnvolumen, was in Tabelle 19 gezeigt wird.
51
Tab. 19: Zusammenhänge DTI/Kleinhirnvolumen und Patientengesamtgruppe.
Patienten
Gesamtgruppe
Kleinhirnvolumen
N rho p-Wert
FAU 37 0,379 0,021
FAO 37 0,375 0,022
MDM 37 -0,363 0,027
MDU 37 -0,357 0,030
MDO 37 -0,539 0,001
In der Gruppe mit den Patienten mit einem EDSS < 4 fanden sich keine signifikanten
Aussagen. Werden nur die Patienten mit einem EDSS ≥ 4 betrachtet, zeigen sich
aussagekräftige Verbindungen zwischen dem Kleinhirnvolumen und der MDM
(rho = -0,516; p = 0,020) und der MDO (rho = -0,591; p = 0,006).
Werden die Daten der Patienten nach Krankheitsdauersubgruppen aufgeteilt, findet
sich in der Gruppe mit den erst kürzlich Erkrankten (≤ 5 Jahre) eine aussagekräftiger
Zusammenhang zwischen der FAU (rho = 0,571; p = 0,021) und der MDO
(rho = -0,603; p = 0,013) und dem Volumen des Kleinhirns. Bei den Patienten mit
einer Krankheitsdauer zwischen > 5 und ≤ 20 Jahren ergibt sich eine signifikante
Korrelation zwischen dem Kleinhirnvolumen und der MDM (rho = -0,556;
p = 0,025;). Patienten, die bereits > 20 Jahre erkrankt sind, zeigen bezüglich des
Kleinhirnvolumens einen starken Zusammenhang mit der FAU (rho = 0,900; p =
0,037) und der MDU (rho = -0,900; p = 0,037). Bei den Patienten mit progredientem
Verlauf korreliert das Kleinhirnvolumen mit der MDO (rho = -0,598; p = 0,009).
4.4.6 DTI und zervikale Rückenmarkquerschnittfläche
In der gesunden Probanden- und in der erkrankten Patientengesamtgruppe ergeben
sich keine aussagekräftigen Korrelationen zwischen den ermittelten DTI-Parametern
und der Fläche des Halsmarks (p ≥ 0,137). Eine Aufteilung nach EDSS-Gruppen
bringt keine weiteren Ergebnisse. Bei den Patienten mit einem Krankheitsverlauf ≤ 5
Jahre findet sich jedoch ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Fläche des
zervikalen Myelons und der FAU (rho = 0,576; p = 0,019).
52
4.4.7 DTI und Hirnstammvolumetrie
In der Gruppe der MS-Patienten zeigen sich Verbindungen der FAO (rho: 0,356;
p = 0,031) und der MDO (rho -0,0356; p = 0,031) mit dem Hirnstammvolumen.
Zwischen den gemittelten DTI Werten und dem Hirnstammvolumen der gesunden
Probandengruppe zeigen sich keine bedeutenden Zusammenhänge (p ≥ 0,103).
Eine Aufteilung der Patienten nach EDSS-Gruppen bringt keine weiteren
Erkenntnisse. Werden die Daten der Patienten nach schubförmigem und
progredientem Verlauf aufgespalten, ergibt sich ein Zusammenhang zwischen dem
Hirnstammvolumen und der FAO bei den Patienten, deren Krankheitsverlauf
schubförmig ist (rho = 0,460; p = 0,048).
53
4.5 Reproduzierbarkeit der DTI Auswertung
Die Reproduzierbarkeit der DTI-Messung an den Kleinhirnstielen wurde berechnet,
indem die Bilder von 13 Studienteilnehmern etwa ein Jahr nach der ersten
Bearbeitung ein weiteres Mal vom selben Untersuchenden ausgewertet wurden. Es
wurde dabei nicht nach Patienten und Probanden unterschieden.
Die Reproduzierbarkeit stellt sich wie in der unten aufgeführten Tabelle 20 dar. Die
Reproduzierbarkeit der MD ist besser und konstanter als die der FA und die Werte an
den mittleren Kleinhirnstielen sind besser reproduzierbar als die an den oberen und
unteren Pedunkeln. Dies liegt wahrscheinlich an der schwieriger nachvollziehbaren
topographischen Lage der oberen und unteren Stiele und auch an der geringen Größe
dieser Strukturen. Die Rohdaten zur Berechunug der Reproduzierbarkeit finden sich
in Tabelle 21 bis 23.
Tab. 20: Reproduzierbarkeit der DTI-Werte.
Pedunkel Reproduzierbarkeit
FAM 5,7%
FAU 7,1%
FAO 6,0%
MDM 3,9%
MDU 5,3%
MDO 5,2%
54
Tab. 21: Rohdaten zur Reproduzierbarkeit im Bereich der mittleren Kleinhirnstiele. P = Pat./Prob., U = Untersuchung.
Pat./Prob. FAM re. FAM li. FAM MDM re. MDM li. MD M
P 1 - U 1 0,478074 0,597805 0,537940 0,698464 0,720523 0,709494
P 1 - U 2 0,520408 0,578793 0,549601 0,690951 0,724440 0,707696
P 2 - U 1 0,691583 0,682797 0,687190 0,708289 0,728692 0,718491
P 2 - U 2 0,739696 0,743373 0,741535 0,707843 0,702876 0,705360
P 3 - U 1 0,592233 0,496206 0,544220 0,742422 0,716243 0,729333
P 3 - U 2 0,615166 0,546087 0,580627 0,810066 0,766256 0,788161
P 4 - U 1 0,603704 0,497691 0,550698 0,866895 0,766953 0,816924
P 4 - U 2 0,656643 0,514813 0,585728 0,753607 0,747400 0,750504
P 5 - U 1 0,631197 0,640009 0,635603 0,841678 0,802463 0,822071
P 5 - U 2 0,606216 0,637933 0,622075 0,884454 0,821295 0,852875
P 6 - U 1 0,709189 0,738225 0,723707 0,713477 0,721585 0,717531
P 6 - U 2 0,667423 0,760535 0,713979 0,700074 0,710300 0,705187
P 7 - U 1 0,579439 0,634127 0,606783 0,838559 0,772831 0,805695
P 7 - U 2 0,591142 0,675109 0,633126 0,908198 0,805327 0,856763
P 8 - U 1 0,544609 0,552398 0,548504 0,867784 0,788762 0,828273
P 8 - U 2 0,640203 0,654091 0,647147 0,771077 0,748635 0,759856
P 9 - U 1 0,507443 0,518210 0,512827 0,910127 0,869198 0,889663
P 9 - U 2 0,497408 0,432284 0,464846 0,872726 0,866441 0,869584
P 10 - U 1 0,655861 0,670416 0,663139 0,861535 0,859525 0,860530
P 10 - U 2 0,646816 0,667426 0,657121 0,861541 0,862804 0,862173
P 11 - U 1 0,730359 0,722031 0,726195 0,704278 0,733806 0,719042
P 11 – U 2 0,703518 0,660499 0,682009 0,711848 0,743269 0,727559
P 12 - U 1 0,531984 0,642123 0,587054 0,791020 0,846936 0,818978
P 12 - U 2 0,560734 0,506819 0,533777 0,773526 0,785164 0,779345
P 13 - U 1 0,659530 0,675441 0,667486 0,706404 0,714254 0,710329
P 13 - U 2 0,705945 0,675225 0,690585 0,741254 0,717348 0,729301
55
Tab. 22: Rohdaten zur Reproduzierbarkeit im Bereich der unteren Kleinhirnstiele. P = Pat./Prob., U = Untersuchung.
Pat./Prob. FAU re. FAU li. FAU MDU re. MDU li. MD U
P 1 - U 1 0,369801 0,264894 0,317348 0,925409 0,966697 0,946053
P 1 - U 2 0,374314 0,275914 0,325114 0,987892 1,090140 1,039016
P 2 - U 1 0,345062 0,321945 0,333504 0,890363 1,003640 0,947002
P 2 - U 2 0,376289 0,362577 0,369433 0,875617 0,956302 0,915960
P 3 - U 1 0,402250 0,397849 0,400050 1,096370 1,068660 1,082515
P 3 - U 2 0,452163 0,432638 0,442401 0,905746 0,917548 0,911647
P 4 - U 1 0,446700 0,356946 0,401823 0,882046 0,861594 0,871820
P 4 - U 2 0,435334 0,397126 0,416230 0,827278 0,878243 0,852761
P 5 - U 1 0,306638 0,320593 0,313616 0,935638 0,992909 0,964274
P 5 - U 2 0,387399 0,314563 0,350981 0,908504 0,945249 0,926877
P 6 - U 1 0,412350 0,343267 0,377809 0,874563 0,974822 0,924693
P 6 - U 2 0,400365 0,354256 0,377311 0,848483 0,947459 0,897971
P 7 - U 1 0,337954 0,299764 0,318859 0,887629 1,082990 0,985310
P 7 - U 2 0,390138 0,344966 0,367552 0,898438 1,005840 0,952139
P 8 - U 1 0,391892 0,332239 0,362066 0,868956 0,839723 0,854340
P 8 - U 2 0,339278 0,291442 0,315360 0,956967 0,925018 0,940993
P 9 - U 1 0,283988 0,258571 0,271280 1,039180 1,070790 1,054985
P 9 - U 2 0,318615 0,290999 0,304807 0,957446 0,991311 0,974379
P 10 - U 1 0,335352 0,283816 0,309584 0,919739 1,018600 0,969170
P 10 - U 2 0,338328 0,286768 0,312548 0,910245 1,037590 0,973918
P 11 - U 1 0,451693 0,403489 0,427591 0,857434 0,885200 0,871317
P 11 – U 2 0,453968 0,381237 0,417603 0,860633 0,869546 0,865090
P 12 - U 1 0,435968 0,479668 0,457818 0,888294 0,897514 0,892904
P 12 - U 2 0,433448 0,427557 0,430503 0,853035 0,945468 0,899252
P 13 - U 1 0,496169 0,474345 0,485257 0,884978 0,842992 0,863985
P 13 - U 2 0,445142 0,458968 0,452055 0,962235 0,860597 0,911416
56
Tab. 23: Rohdaten zur Reproduzierbarkeit im Bereich der oberen Kleinhirnstiele. P = Pat./Prob., U = Untersuchung.
Pat./Prob. FAO re. FAO li. FAO MDO re. MDO li. MD O
P 1 - U 1 0,587007 0,58780 0,585894 0,852983 0,822770 0,837877
P 1 - U 2 0,446751 0,481825 0,464288 0,863071 0,836940 0,850006
P 2 - U 1 0,521945 0,497836 0,509891 1,003640 0,940494 0,972067
P 2 - U 2 0,542104 0,553067 0,547586 0,890215 0,898780 0,894498
P 3 - U 1 0,405758 0,421911 0,413835 0,926206 0,911354 0,918780
P 3 - U 2 0,423934 0,446293 0,435114 0,980711 0,955397 0,968054
P 4 - U 1 0,419877 0,445984 0,432931 0,918938 0,895859 0,907399
P 4 - U 2 0,499390 0,467587 0,483489 0,848099 0,865347 0,856723
P 5 - U 1 0,465349 0,412126 0,438738 0,954652 1,138360 1,046506
P 5 - U 2 0,480635 0,493136 0,486886 0,947517 0,941158 0,944338
P 6 - U 1 0,489027 0,470361 0,479694 0,843528 0,888007 0,865768
P 6 - U 2 0,493845 0,508073 0,500959 0,890217 0,918755 0,904486
P 7 - U 1 0,325743 0,355971 0,340857 1,227790 1,129910 1,178850
P 7 - U 2 0,345404 0,359412 0,352408 1,188810 1,125660 1,157235
P 8 - U 1 0,485416 0,533336 0,509376 0,880840 0,774888 0,827864
P 8 - U 2 0,468927 0,516855 0,492891 0,800872 0,796069 0,798471
P 9 - U 1 0,284274 0,368289 0,326282 1,197880 0,944751 1,071316
P 9 - U 2 0,318954 0,336423 0,327689 0,955698 0,959671 0,957685
P 10 - U 1 0,419547 0,459951 0,439749 1,036850 1,061190 1,049020
P 10 - U 2 0,400072 0,491660 0,445866 1,059460 0,895617 0,977539
P 11 - U 1 0,457392 0,456185 0,456789 0,802893 0,802893 0,802893
P 11 – U 2 0,435523 0,457581 0,446552 0,860235 0,872066 0,866151
P 12 - U 1 0,514295 0,538831 0,526563 0,994897 0,970604 0,982751
P 12 - U 2 0,499210 0,567389 0,533300 1,024470 0,924128 0,974299
P 13 - U 1 0,492523 0,463233 0,477878 0,900225 0,952447 0,926336
P 13 - U 2 0,493657 0,469622 0,481640 0,900291 0,949937 0,925114
57
4.6 Regressionsanalysen
Um den Einfluss der ermittelten DTI-Parameter auf die einzelnen MR-Volumina
genauer zu untersuchen, wird eine lineare Regressionsanalyse mit Vorwärtsselektion
durchgeführt. Wegen der linearen Abhängigkeit von FA und MD wird die
Regressionsanalyse separat für FA und MD ausgeführt. Als abhängige Variable
werden jeweils das Kleinhirn- bzw. Hirnstammvolumen sowie die Myelon-
Querschnittfläche im zervikalen Bereich gewählt. Als Prädiktorvariablen werden
entweder die MD- oder die FA-Werte aller 3 Kleinhirnschenkel dem Model
zugeführt. Als Aufnahmeschwelle wird ein pin von < 0,05 gesetzt.
Für das Kleinhirn- (FAO: p = 0,019 und MDO: p = 0,007) sowie Hirnstammvolumen
(FAO: 0,016 und MDO: 0,007) zeigen die jeweiligen MD- und FA-Werte des oberen
Kleinhirnstieles die besten Vorhersagewerte (Hirnstamm: FAO: R2 = 0,16, B = 21,66;
MDO: R2 = 0,19, B = -8,99 und Kleinhirn: FAO: R2 = 0,15, B = 82,59;
MDO: R2 = 0,19, B = -35,18), wie in Tab. 24 und 25 dargestellt. Alle anderen FA-
und MD-Werte der verbliebenen zwei Kleinhirnschenkel werden nicht in das Modell
aufgenommen. Bezogen auf die zervikale Myelon-Fläche können in beiden Modellen
keine DTI-Prädiktoren ermittelt werden.
Tab. 24: Regressionsanalyse DTI-Modell Hirnstammvolumen.
Hirnstammvolumen
R2 B 95 % Konfidenzintervall für B
Untergrenze Obergrenze
p-Wert
FAO 0,16 21,66 4,29 39,03 0,016
MDO 0,19 -8,99 -15,31 -2,68 0,007
Tab. 25: Regressionsanalyse DTI-Modell Kleinhirnvolumen.
Kleinhirnvolumen
R2 B 95 % Konfidenzintervall für B
Untergrenze Obergrenze
p-Wert
FAO 0,15 82,59 14,40 150,77 0,019
MDO 0,19 -35,18 -59,87 -10,50 0,007
58
In einem weiteren Schritt soll geklärt werden, ob die ermittelten DTI-Parameter in
Hinblick auf die klinische Behinderung der MS-Patienten im Vergleich zu den
quantitativen Atrophieparametern der infratentoriellen Areale zusätzliche prädiktive
Wertigkeit besitzen. In diesem klinischen Modell wird als abhängige Variable der
EDSS eingegeben. Als Prädiktorvariablen werden neben dem Hirnstamm- und
Kleinhirnvolumen bzw. der zervikalen Myelon-Querschnittfläche die FA Werte aller
3 Kleinhirnschenkel dem Modell zugeführt. Auf eine zusätzliche Aufnahme der MD-
Werte wird verzichtet. In der Vorwärtsselektion wird zunächst das Kleinhirnvolumen
ausgewählt. Mit einem R2 von 0,47 zeigt sich für das Kleinhirn die größte prädiktive
Wertigkeit. Durch die zusätzliche Aufnahme von FAM (p = 0,007) und FAO
(p = 0,033) kann die Vorhersagewertigkeit des Modells verbessert werden (Tabelle
26). Für alle drei aufgenommen Variablen verbessert sich das Vorhersagemodell auf
ein R2 von 0,65.
Tab. 26: Regressionsanalyse klinisches Modell (EDSS).
B 95 % Konfidenzintervall für B
Untergrenze Obergrenze
p-Wert
Kleinhirn
Volumen
-0,44 -0,79 -0,10 0,014
FAM 9,54 2,75 16,33 0,007
FAO -8,38 -16,03 -0,72 0,033
59
5 Diskussion
In der vorliegenden Arbeit kann bei MS-Patienten in allen gemessenen
infratentoriellen Regionen eine Atrophie im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe
nachgewiesen werden.
Im Halsmark zeigen sich bei MS-Patienten im Vergleich zum gesunden
Studienkollektiv signifikant niedrigere Querschnittflächen. Diese Ergebnisse konnten
zuvor auch in anderen Studien dargelegt werden (Edwards et al., 1999; Evangelou et
al., 2005; Kidd et al., 1993; Liu et al., 1999; Lycklama et al., 2003; Rocca et al.
2011; Stevenson et al., 2000). Im Gruppenvergleich finden sich im eigenen
Kollektiv, insbesondere bei Patienten mit einem progredienten Verlauf deutlich
niedrigere Querschnittflächen. In mehreren Studien konnte in der Vergangenheit
gezeigt werden, dass besonders bei sekundär progredienter und primär progredienter
Verlaufsform im Vergleich zu Patienten mit schubförmigem Verlauf die Atrophie
des Rückenmarkes stärker ausgeprägt ist (Filippi et al., 2000a; Lin et al., 2003;
Nijeholt et al., 1998; Stevenson et al., 2000). Die Erkrankungsdauer ist vermutlich
ein wesentlicher Faktor bei der Atrophieentwicklung (Edwards et al., 1999;
Evangelou et al., 2005; Stevenson et al., 2000). Im eigenen Kollektiv zeigen sich
passend dazu bei MS-Patienten mit langjähriger Erkrankungsdauer deutlich
niedrigere Querschnittflächen sowie eine signifikante Korrelation der
Querschnittfläche des Spinalmarks mit der Erkankungsdauer.
Hinsichtlich der klinischen Behinderung stellt das Rückenmark insbesondere auf
Grund der geringen Querschnittfläche eine wichtige Region dar. Neben fokalen
Läsionen als klinisches Korrelat für neurologische Symptome auf spinaler Ebene
(Kidd et al., 1996) konnte nachgewiesen werden, dass auch die Volumenabnahme
des Spinalmarks ein wesentlicher Faktor bei der Progression der Behinderung ist
(Edwards et al., 1999; Ingle et al., 2003; Lin et al., 2003; Nijeholt et al., 1998;
Rovaris et al., 2000). Da diese Volumenabnahme schon in frühen Krankheitsstadien
nachweisbar ist (Brex et al., 2002), erscheint die Quantifizierung der
Rückenmarksatrophie neben der Quantifizierung der Gehirnatrophie ein signifikanter
prognostischer MRT-Marker zu sein (Rocca et al., 2011; Simon, 2001). Auch in der
vorliegenden Arbeit findet sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen der
Halsmarkatrophie und dem EDSS innerhalb der Patientengesamtgruppe. Patienten
60
mit einem EDSS Wert von mindestens bzw. größer 4 Punkten haben eine signifikant
niedrigere Querschnittfläche als Patienten mit einem EDSS kleiner 4. In der
Korrelationsanalyse lässt sich außerdem für alle Patienten eine inverse Korrelation
zwischen der Querschnittfläche des zervikalen Myelons und dem EDSS nachweisen.
Für das Kleinhirn können in meiner Studie geringere Volumina bei MS-Patienten, im
Vergleich zum gesunden Patientenkollektiv, gefunden werden. Im Vergleich zu den
Ergebnissen im Rückenmark kann jedoch kein Unterschied zwischen den
Verlaufsformen der Patienten nachgewiesen werden. Hierzu finden sich in der
Literatur bislang widersprüchliche Ergebnisse. Während sich bei Edwards et al. in
einem anähernd gleichen Kollektiv aus SPMS- (N = 20) und RRMS-Patienten (N =
21) signifikant niedrigere Kleinhirnvolumina bei SPMS nachweisen ließen, konnte
dies in einem ähnlich großen Patientenkollektiv in einer Studie von Lui et al. nicht
reproduziert werden (Edwards et al., 1999; Liu et al., 1999). An einem größeren
Patientenkollektiv konnte Lin et al. 2003 erneut einen Gruppenunterschied zwischen
SPMS und RRMS feststellen, wobei zu erwähnen ist, dass in dieser Studie kein
signifikanter Unterschied hinsichtlich des Kleinhirnvolumens zwischen Gesunden
und RRMS-Patienten vorlag (Lin et al., 2003). Methodische Unterschiede zwischen
den Studien untereinander und im Vergleich zu den in der vorliegenden Arbeit
angewandten Methoden stellen möglicherweise eine Ursache für die differenten
Ergebnisse dar. Zwar können bei Patienten mit progredienter Verlaufsform hier
ebenfalls niedrigere Kleinhirnvolumina festgestellt werden, der Unterschied fällt
jedoch nicht signifikant aus, was unter anderem auch an dem kleinen
Patientenkollektiv und der großen Variablilität der ermittelten Volumina liegen mag.
Ähnliche Differenzen wurden auch von Anderson et al. im Jahre 2009 berichtet, die
in ihrer Arbeit zwischen SPMS (N = 11) und RRMS (N = 33) keine signifikanten
Unterschiede des Kleinhirnvolumens zwischen beiden Verlaufsformen feststellen
konnten (Anderson et al., 2009).
Die Kleinhirnatrophie korreliert in der eigenen Arbeit deutlich negativ mit dem
Behinderungsgrad gemessen am EDSS der MS-Patienten. Es können auch hier
zusätzlich signifikant niedrigere Kleinhirnvolumina bei Patienten mit einem EDSS
von 4 bzw. größer beobachtet werden. Anderson et al. konnten nachweisen, dass vor
allem der Verlust an grauer Kleinhirnsubstanz mit einem hohen Behinderungsgrad
und cerebellärer Dysfunktion zusammenzuhängen scheint (Anderson et al., 2009). In
61
einer aktuellen Studie von 2011 konnte der Zusammenhang von Kleinhirnvolumen,
hier in Bezug auf die Atrophie der weißen Substanz, und den motorischen
Fähigkeiten von PPMS-Patienten noch einmal bestätigt werden (Anderson et al.,
2011). Dieser Artikel von Anderson et al., welcher während der Bearbeitungszeit der
eigenen Arbeit veröffentlicht wurde, wird im weiteren Verlauf kritisch diskutiert
werden.
Histopathologisch konnte 2007 von Kutzelnigg et al. nachgewiesen werden, dass
insbesondere der cerebelläre Kortex eine Prädilektionstelle für Demyelinisierung
besonders bei MS-Patienten mit progredienter Verlaufsform ist (Kutzelnigg et al.,
2007). Auch schien die Demyelinisierung unabhängig von Läsionen in der weißen
Substanz und dem Cortex aufzutreten. Neben kortikalen Veränderungen schienen des
Weiteren Veränderungen in den Kleinhirnkerngebieten und hier insbesondere im
Ncl. Dentatus einen Rolle zu spielen.
Im Bereich des Hirnstammes fallen die Ergebnisse in der vorliegenden Studie
weniger signifikant aus. Zwar lassen sich deutliche Unterschiede zwischen dem
Hirnstammvolumen der Patienten und dem der Probanden nachweisen, wobei MS-
Patienten niedrigere Volumina aufweisen, eine relevante Korrelation zwischen dem
Hirnstammvolumen und dem Behinderungsgrad bzw. eindeutige Unterschiede
zwischen den beiden EDSS-Gruppen können jedoch nicht festgestellt werden.
Ebenfalls zeigen sich keine Unterschiede im Hirnstammvolumen in Bezug auf die
vorhandene Verlaufsform. Trotz unterschiedlicher technischer Ansätze in der
Quantifizierung des Hirnstammvolumens erscheinen die in dieser Arbeit gemessenen
Volumina für den Hirnstamm mit anderen Studien vergleichbar (Edwards et al.,
1999; Liu et al., 1999). Auch die in den vorausgegangenen Studien ermittelte
Standardabweichung zeigte ähnliche Werte. Besonders die Ermittlung des Volumens
des Hirnstamms ist jedoch starken Abweichungen unterworfen, was unter anderem
mit der unscharfen Abgrenzung des Hirnstamms zum Kleinhirn zu erklären ist.
Obwohl sich in der Gesamtgruppe bei Edwards et al. 1999 keine deutlichen
Unterschiede zwischen Patienten und Gesunden nachweisen ließen, konnten im
direkten Vergleich an einem kleineren, altersgematchten Kollektiv (N = 15)
niedrigere Hirnstammvolumina bei MS-Patienten nachgewiesen werden. In
Übereinstimmung mit den vorliegenden Daten zeigten sich auch bei Edwards et al.
niedrigere Volumina bei Patienten mit progredientem Krankheitsverlauf. Ein
62
signifikanter Unterschied war jedoch nicht nachweisbar. Zu ähnlichen Ergebnissen
kam auch die Arbeitsgruppe um Lin et al., wenngleich in der Gesamtgruppenanalyse
ein Unterschied zwischen Gesunden und MS-Patienten nachweisbar war. Es ist aber
davon auszugehen, dass in der eigenen Arbeit das Ergebnis insbesondere durch den
Einschluss der schubförmigen Patienten beeinflusst wird. Bei einer größeren Anzahl
von RRMS-Patienten wurde in der Vergangenheit im Vergleich zu gesunden
Probanden ebenfalls kein signifikanter Unterschied zwischen den
Hirnstammvolumina nachgewiesen, wohl aber bei SPMS-Patienten (Lin et al., 2003).
Die Ursache für diese Unterschiede kann einer im Krankheitsverlauf zunehmenden
axonale Schädigung zugeschrieben werden, die erst in der späteren
Erkrankungsphase signifikante Unterschiede erkennbar machen lässt. Lin et al.
postulierten 2003 des weiteren einen möglichen Zusammenhang mit atrophischen
Veränderungen in den cerebralen Hemisphären, die über sekundäre axonale
Schädigungen bzw. Wallersche Degeneration absteigender motorischer
Faserverbindungen im späteren Verlauf neben regionalen infratentoriellen
Veränderungen zur Hirnstammatrophie führen. Ähnliche Erklärungsmodelle wurden
zuvor auch von anderen Autoren aufgeführt (Edwards et al., 1999; Liu et al., 1999;
Prineas et al., 1993). Hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen Hirnstammvolumen
und EDSS existieren in der Literatur widersprüchliche Ergebnisse. Während Liu et
al. für die Hirnstammatrophie eine negative Korrelation zum EDSS nachweisen
konnten, zeigte sich in der Studie von Edwards et al. 1999 sowie in der mit einem
größeren Kollektiv von MS-Patienten (n = 97) durchgeführten Studie von Lin et al.
2003 keine signifikante Abhängigkeit zwischen beiden Variablen. Es kann diskutiert
werden, ob vor allem die globale Erfassung der Behinderung mittels des EDSS
ungeeignet ist um gezielt das pathoanatomische Korrelat der
Hirnstammveränderungen abzubilden, da begleitende pathologische Veränderungen
in anderen ZNS-Arealen wie im Rückenmark oder auch supratentorielle
Veränderungen Einfluss auf den Behinderungsgrad haben können. Möglicherweise
sind andere Rating-Skalen wie der Infratentorial Functional Score (IFS) besser
geeignet um gezielt Symptome, hervorgerufen durch infratentorielle Pathologien,
abzubilden. In der Studie von Edwards et al. zeigte sich hierfür eine wenngleich
geringe, inverse Korrelation zwischen dem Hirnstammvolumen und der mittels IFS
ermittelten klinischen Behinderung, nicht jedoch für den EDSS.
63
Übereinstimmend mit den bisherigen Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen (Edwards
et al., 1999; Lin et al., 2003; Liu et al., 1999) kann auch in der vorliegenden Arbeit
eine hochsignifikante Korrelation zwischen den Volumina der verschiedenen
infratentoriellen Strukturen an sich nachgewiesen werden. Es ist unklar, ob die
Grundlage dieser Abhängigkeit auf gleichzeitig nebeneinander unabhängig
verlaufenden degenerativen Veränderungen beruht oder sich in Teilen gegenseitig
bedingt. Eindeutige Hinweise für einen Zusammenhang zwischen supratentoriellen
Veränderungen und atrophischen infratentoriellen Veränderungen als Hinweis für
eine antegrade Degeneration konnten in allen drei zuvor erwähnten Arbeiten nicht
identifiziert werden, wenngleich solche Veränderungen in anderen Bereichen
gefunden wurden (Lumsden, 1972). Lin et al. postulierten 2003, dass möglicherweise
Faserveränderungen in relevanten ab- bzw. aufsteigenden Bahnen, die in ihrer Arbeit
nachweisliche Korrelation zwischen Halsmark- und Hirnstammatrophie erklären
könnten (Lin et al., 2003). Die in der Studie eingesetzten Verfahren waren jedoch
nicht in der Lage diese Theorie zu untermauern.
Zwischen den den erfassten Volumina für das Kleinhirn bzw. für den Hirnstamm
sowie für die Fläche des Halsmarks können in der gesunden Probandengruppe der
eigenen Studie keine signifikanten Korrelationen mit dem Alter festgestellt werden,
sodass hier ebenfalls eine relevante alterungsbedingte Volumenabnahme
vernachlässigbar erscheint. Lediglich für die Fläche des oberen Halsmarks der
Patienten findet sich eine Korrelation mit dem Alter. Edwards et al. hingegen fanden
1999 weder für das Hirnstamm- noch für das cerebelläre Volumen oder für die
zervikale Myelon-Querschnittfläche einen Zusammenhang mit dem Alter (Edwards
et al., 1999). Luft et al. konnten zeigen, dass das Volumen des Kleinhirns bis etwa
zum 50. Lebensjahr konstant bleibt und es danach auch bei Gesunden zu einem
Verlust der Hirnmasse kommt. Das Hirnstammvolumen zeigte hier ebenfalls keine
Korrelation mit dem Alter (Luft et al., 1999). Ähnliche Ergebnisse wurden in der
Vergangenheit auch von anderen Arbeitsgruppen erhoben (Edwards et al., 1999; Lin
et al., 2003; Liu et al., 1999).
In der vorliegenden Studie zeigen sich die deutlichsten DTI-Parameterunterschiede
zwischen MS-Patienten und gesunden Probanden im Bereich der oberen und
mittleren Kleinhirnstiele, was für die FA im Bereich der mittleren Kleinhirnpedunkel
64
durch Anderson et al. bestätigt werden konnte (Anderson et al., 2011). In dieser
Arbeit von Anderson et al. wurden 14 RRMS- und 12 PPMS-Patienten und 16
gesunde Probanden miteinander verglichen. Sowohl das Kleinhirnvolumen, als auch
verschiedene DTI-Parameter (FA, MD und direktionale Diffusivitäten), gemessen an
den mittleren und oberen Kleinhirnstielen, wurden ausgewertet und miteinander
sowie mit der klinischen Behinderung der MS-Patienten in Zusammenhang gebracht.
Die Klinik der Patienten wurde durch verschiedene Scores erfasst, z.B. in einem Test
für die motorischen Fähigkeiten der oberen Extremitäten (upper limp test).
In meiner Arbeit finden sich bei MS-Patienten signifikant erhöhte MD-Werte bzw.
eindeutig erniedrigte Werte für FA im Vergleich zu Gesunden, wobei der Myelin-
und Axonverlust den wahrscheinlichsten Beitrag zur Erhöhung der MD und
Erniedrigung der FA bilden (Filippi et al., 2000b). Lediglich die Werte für die
unteren Kleinhirnstiele zeigen in der hier vorliegenden Arbeit keine prägnanten
Unterschiede zwischen den beiden Gruppen, was möglicherweise an der geringen
Größe der Strukturen liegt. Zusätzlich kommt hinzu, dass die Anisotropie im Bereich
der weißen Substanz stark variiert, sodass schon wenige Millimeter Messabweichung
einen großen Einfluss auf die ermittelten Werte haben können (Pierpaoli et al.,
1996).
Bezüglich der Verlaufsform können in der eigenen Arbeit zwischen schubförmiger
und progredienter Form keine bedeutenden Unterschiede der DTI-Werte bei den
Patienten festgestellt werden. Anderson et al. fanden 2011 zwischen Patienten mit
PPMS und denen mit RRMS signifikante Unterschiede in Bezug auf die DTI-
Parameter im Bereich der mittleren Kleinhirnstiele (Anderson et al., 2011). Zu
diskutieren ist hier, dass in der eigenen Arbeit bei den Patienten mit progredientem
Verlauf nicht in PPMS- und SPMS-Patienten aufgespalten wurde und das Ergebnis
somit abweichend zu den Feststellungen von Anderson et al. ist. Die Aufteilung der
Patienten in die verschiedenen progredienten Verlaufsformen, primär oder sekundär
progredient, hätte hier ggf. einen genaueren Vergleich geliefert.
Deutliche Differenzen hingegen ergeben sich in der eigenen Studie bei der FA des
oberen Kleinhirnstiels zwischen Patienten mit einem EDSS von 4 oder höher und
einem EDSS < 4. Nicht signifikant, jedoch grenzwertig zeigten sich diese
Unterschiede auch für die FA und die MD im Bereich der unteren Kleinhirnstiele.
Bezogen auf das untersuchte Patientengesamtkollektiv kann eine Korrelation
zwischen der FA in den oberen Kleinhirnschenkeln und dem EDSS nachgewiesen
65
werden. Für die MD in den oberen Kleinhirnschenkeln kann ein Trend beobachtet
werden. Auch wenn die Aussagekraft einer globalen Behinderungsskala in Bezug auf
eine Korrelation regionaler Veränderungen in den Kleinhirnstielen eingeschränkt ist,
zeigen die nachgewiesenen Unterschiede, dass sich die DTI-Werte mit
fortschreitender Behinderung zunehmend verändern. Auch Vrenken et al. konnten im
Jahre 2006 zeigen, dass kortikale Diffusionsveränderungen mit der klinischen
Behinderung besser korrelieren als die im Vergleich ebenfalls erhobene T2-
Läsionslast (Vrenken et al., 2006). In der aktuellen Studie von Anderson et al. 2011
fanden sich in der Gruppe der PPMS-Patienten Zusammenhänge zwischen der FA im
Bereich der oberen Kleinhirnstiele und den motorischen Fähigkeiten der oberen
Extremitäten, gemessen mit dem „upper limb test“ sowie der FA, der MD und der
radialen Diffusivität im Bereich der oberen Kleinhirnstiele und der
Gehgeschwindigkeit der Patienten (Anderson et al., 2011). Dies bestätigt, dass
insbesondere Störungen der Faserintegrität als Indikator für eine axonale
Degeneration im Bereich der oberen Kleinhirnstiele mit einer zunehmenden
Behinderung von MS-Patienten korreliert sind.
Betrachtet man in der vorliegenden Arbeit nur die bei MS-Patienten ermittelten DTI-
Parameter finden sich ebenfalls auffällig viele Zusammenhänge zwischen den
gemessenen DTI-Werten im oberen Kleinhirnstiel bezogen auf das Kleinhirn- und
Hirnstammvolumen sowie auf den EDSS. Auch Anderson et al. fanden, wie bereits
erwähnt, Zusammenhänge der DTI-Werte und der klinischen Behinderung der
Patienten insbesondere im Bereich des oberen Kleinhirnpedunkels (Anderson et al.,
2011). Die größte Efferenz des Kleinhirns stellt der Tractus cerebellothalamicus dar,
dessen Fasern über den oberen Kleinhirnpedunkel verlaufen. Teile dieser Fasern
nehmen ihren Ursprung von Axonen der Purkinje-Zellen, die zum Ncl. dentatus
verlaufen, um sich hier in den Tractus dentatothalamicus und den Tractus
cerebellorubralis aufzuteilen. Insbesondere der Tractus dentatothalamicus verläuft
über den oberen Kleinhirnstiel zum kontralateralen Thalamus, um von hier aus direkt
zum motorischen Kortex zu projizieren. Tjoa et al. konnten im Jahre 2005 zeigen,
dass dem Ncl. dentatus im Rahmen der Multiplen Sklerose eine bedeutende Rolle
zukommt, da hypointense T2-Signalveränderungen im Bereich dieser paarigen
Kleinhirnkerne deutlich mit dem Grad der Behinderung von MS Patienten
korrelieren (Tjoa et al., 2005). Als Ursache für diese in der MRT nachweisbaren
abnormalen Signalveränderungen wird eine vermehrte Eisenablagerung
66
angenommen. Die genauen Gründe hierfür sind jedoch noch nicht genau geklärt.
Störungen der Blut-Hirn-Schranke, entzündungsbedingte Dysregulation von
Eisentransport-Proteinen oder verminderter Eisenabbau im Rahmen axonaler
Schädigungen werden vermutet (Andrews, 1999; Double et al., 1998; Gutteridge,
1992; Jenner and Olanow, 1996; Qian and Shen, 2001; Shoham and Youdim, 2000;
Smith et al., 1997; Zecca et al., 2004) und sind derzeit Gegenstand
wissenschaftlichen Interesses im Rahmen der MS-Bildgebung (Brass et al., 2006;
Burgetova et al., 2010; Filippi and Agosta, 2009; Haacke et al., 2009; Hammond et
al., 2008; Khalil et al., 2009; Stankiewicz et al., 2007; Williams et al., 2011;
Zivadinov et al., 2011).
Bei den 47 eingeschlossenen MS-Patienten von Tjoa et. al im Jahre 2005 gelang es
eine Korrelation zwischen der erniedrigten Signalintensität im Ncl. dentatus und dem
EDSS nachzuweisen, wobei in einer Regressionsanalyse gezeigt werden konnte, dass
diese Signalveränderungen im Ncl. dentatus konventionell ermittelten MRT-
Parametern, wie Läsionslast und globaler Hirnatrophie, deutlich überlegen sind.
Daraus wurde gefolgert, dass der Einfluss des Kleinhirns bzw. dessen Verbindungen
einen nicht zu vernachlässigen Einfluss auf den Behinderungsgrad haben können.
Insbesondere die funktionelle regionale Relevanz des Ncl. dentatus als Schaltstelle
absteigender corticospinaler motorischer Bahnen könnte erklären, warum bisherige
Korrelationen zwischen traditionellen MRT-Veränderungen und Behinderung eher
schwach ausfielen (Barkhof, 1999).
Bislang wurden nur wenige DTI-Studien veröffentlicht, welche sich mit der
Thematik veränderter DTI-Parameter im Bereich der Kleinhirnstiele in Bezug auf die
klinische Behinderung auseinandersetzen (Anderson et al., 2011; Kitamura et al.,
2008; Mandelli et al., 2007; Nicoletti et al., 2010; Okugawa et al., 2006; Prakash et
al., 2009; Shiga et al., 2005). Obwohl es sich hierbei bis auf die Arbeit von Anderson
et al. um Erkrankungen aus anderen Formenkreisen handelt, zeigten die Ergebnisse,
dass dortige Veränderungen von relevanter klinischer Bedeutung sind.
Eine dezidiertere Erfassung cerebellärer Dysfunktionen, z.B. anhand eines Ataxie
Scores, wird in der hier vorliegenden Arbeit bei den eingeschlossenen MS Patienten
nicht vorgenommen. Meine vorliegenden Ergebnisse zeigen jedoch, dass neben
atrophischen Veränderungen im Kleinhirn Störungen der Faserintegrität,
insbesondere im oberen Kleinhirnschenkel, eng mit dem Behinderungsgrad bei MS-
67
Patienten verbunden sind, was wie bereits erwähnt, durch Anderson et al. bestätigt
werden konnte (Anderson et al., 2011).
Ein Zusammenhang zwischen MD und FA und dem Alter kann in der eigenen Studie
nicht nachgewiesen werden. Prakash und Mitarbeiter konnten in ihrer 2009
veröffentlichten Studie erstmalig zeigen, dass die DTI-Parameter in den
Kleinhirnschenkeln keinem Alterseinfluss unterworfen sind (Prakash et al., 2009).
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen nun diese Erkenntnisse.
Überraschenderweise kann in der hier vorliegenden Arbeit keine Korrelation
zwischen den ermittelten FA bzw. MD Werten und der Erkrankungsdauer der
Patienten festgestellt werden. Insbesondere durch die Akkumulation von Läsionen
im längeren Krankheitsverlauf wäre ein gewisser Zusammenhang zu erwarten
gewesen, da sich bei MS-Patienten infratentoriell, hier insbesondere im Bereich des
mittleren Kleinhirnschenkels, häufig Läsionen finden. Es muss allerdings erwähnt
werden, dass bei der manuellen ROI-Auswertung ein Platzieren der ROI innerhalb
eines Läsionsareales vermieden wurde, um Einflüsse von sichtbaren Läsionen auf die
ermittelten DTI-Parameter gering zu halten. Ebenfalls zeigt sich in der späteren
Auswertung keine signifikante Seitendifferenz der ermittelten DTI-Werte in
sämtlichen Kleinhirnschenkeln, sodass ein direkter Einfluss von Läsionen auf die
ermittelten Parameter vernachlässigbar erscheint.
In der Patientengesamtgruppe der eigenen Arbeit korrelieren die FAU, FAO, MDM,
MDU und die MDO mit dem Kleinhirnvolumen sowie FA und die MD des oberen
Kleinhirnstieles mit dem Hirnstammvolumen, was hier vor allem auf den
zweigeteilten Tractus spinocerebellaris zurückzuführen zu sein scheint, da dieser
afferente Fasern über den oberen und unteren Kleinhirnpedunkel vom Rückenmark
durch den Hirnstamm ins Kleinhirn leitet. Bezogen auf die Fläche des zervikalen
Myelons finden sich keine signifikanten Korrelationen bei MS Patienten, was am
ehesten daran liegt, dass nur wenige Fasern komplett aus der Höhe des Halsmarks bis
in die Gesamtmasse des Kleinhirns reichen.
Von allen eingeschlossenen Variablen lässt sich in Bezug auf die volumetrisch
erfassten MR-Parameter im Regressionsmodell nur das Kleinhirnvolumen als
Prädiktor in Bezug auf den Behinderungsgrad feststellen. Weder das
68
Hirnstammvolumen noch die Fläche des Myelons im zervikalen Bereich werden in
das Regressionsmodell aufgenommen. Das Kleinhirnvolumen ist zugleich der
stärkste Prädiktor hinsichtlich der klinischen Behinderung. Durch die Hinzunahme
der FA im oberen und mittleren Kleinhirnstiel kann die
Vorhersagewahrscheinlichkeit des klinischen Regressionsmodells deutlich verbessert
werden, wobei die FA-Werte unabhängig voneinander als Prädiktoren Einfluss
nehmen. Aus früheren Untersuchungen liegt die Vermutung nahe, dass die Affektion
funktionell relevanter Fasern ausgehend vom Ncl. dentatus von klinischer Bedeutung
sein könnte. Da im Regressionsmodell u.a. die FA-Werte im oberen Kleinhirnstiel
auffallend sind, erscheint eine Degeneration des in diesem Pedunkel verlaufenden
Tractus dentatothalamicus am wahrscheinlichsten. Ob die Degeneration auf
Grundlage einer vermehrten Schädigung im Kerngebiet selbst oder durch
lokoregionale Läsionsansammlungen hervorgerufen wird, lässt sich derzeit nicht
genau sagen. Weitere Studien erscheinen hierzu allerdings vielversprechend,
insbesondere, um den Einfluss einer vermehrten Eisenablagerung im Ncl. Dentatus
auf die Degeneration afferenter bzw. efferenter Fasern zu untersuchen.
Überraschenderweise findet sich in der Regressionsanalyse ein paradoxer
Zusammenhang zwischen den FA-Werten im mittleren Kleinhirnstiel und dem
EDSS. Erhöhte FA-Werte treten gelegentlich in Bereichen mit vielen kreuzenden
Faserbündeln auf insbesondere wenn einige Faserbündel degenerieren, andere, die
nicht parallel dazu laufen, jedoch nicht. Ursächlich hierfür kann eine zunehmende
Anisotropie sein, die durch die Anwesenheit nicht degenerierter querverlaufender
Fasern im Voxel begünstigt wird. Vor allem die größere Ausdehnung des mittleren
Kleinhirnstieles erlaubt möglicherweise eine breitere Auffaserung der darin
verlaufenden Fasern im Gegensatz zum schmaleren, eher direktionalen oberen
Kleinhirnstiel. Weitere Studien sind daher notwendig, um dieses Phänomen in
komplexen Hirnarealen zu untersuchen.
Ein wesentlicher Kritikpunkt der Arbeit ist, dass die infratentorielle Läsionslast in
den verschiedenen Abschnitten nur unzureichend berücksichtigt wird, da u.a. das
Aufsuchen der Bereiche mit Läsionen auf T2-gewichteten Bildern auf Grund der
geringen Größe, vor allem der oberen und unteren Kleinhirnstiele, und der gewählten
Schichtdicke der Bilder oft nicht aussagekräftig genug ist. MRT-Untersuchungen mit
einer geringeren Schichtdicke bzw. unter Einsatz einer höheren Feldstärke
69
erscheinen hilfreicher, um auf Grund der besseren Ortsauflösung detailliertere
Zusammenhänge zwischen Läsionen und strukturellen Faserverbindungen
aufzuzeigen.
Zusammenfassend zeigt sich, bezogen auf die in dieser Arbeit einbezogenen
infratentorielle Areale, ein bedeutsamer Einfluss der Kleinhirnatrophie und der, über
die Kleinhirnschenkel verlaufenden, afferenten und efferenten Kleinhirnfaserbündel,
auf die klinische Behinderung bei Patienten mit Multipler Sklerose. Von klinischer
Relevanz erscheinen hierbei insbesondere die über den oberen Kleinhirnstiel
verlaufenden Bahnen.
Serielle Untersuchungen an MS-Patienten wären sinnvoll um zu klären in wie weit
eine vermehrte Eisenablagerung im Ncl. dentatus mit zunehmender Degeneration
afferenter bzw. efferenter Fasern verbunden ist. Außerdem wäre das Kleinhirn
geeignet, um Erkenntnisse über den Einfluss regionaler Eisenablagerungen in Bezug
auf regionale atrophische Veränderungen zu untersuchen.
70
6 Zusammenfassung
Ziel der Dissertation ist es, mit Hilfe von DTI-Parametern zu untersuchen, ob
Zusammenhänge zwischen Störungen der Faserintegrität im Bereich der wichtigsten
Faserbündel der Kleinhirnpedunkel und der Atrophie des Kleinhirns sowie
unmittelbar benachbarter infratentorieller Abschnitte, wie dem zervikalem
Rückenmark und dem Hirnstamm und verschiedenen klinischen Parametern,
vorliegen.
Das Studienkollektiv besteht aus 37 Patienten und 17 Probanden. Klinische
Parameter sind EDSS, Krankheitsdauer und Verlaufsform der Erkrankung.
Verwendet wird ein 1,5 Tesla Kernspintomograph. Für die Volumetrie werden
dünnschichtige, sagittale T1-gewichtete 3D Sequenzen und für die DTI
Datenaufnahmen Single-shot 2D EPI Sequenzen verwendet. Zur Auswertung der
quantitativen DTI-Parameter wird eine Methode verwendet, die ein probabilistisches
Mischungsmodell benutzt. Das Volumetrieverfahren basiert auf der NeuroQlab
Software.
Es zeigt sich, dass atrophische Veränderungen infratentorieller Strukturen
miteinander korreliert sind. Pathologische DTI-Parameter finden sich bei MS-
Patienten vorrangig im mittleren Kleinhirnschenkel. Korrelations- und
Regressionsanalysen deuten auf einen Zusammenhang zwischen Faserdegeneration
im oberen Kleinhirnstiel und begleitender Kleinhirn- bzw. Hirnstammatrophie hin.
Die Degeneration von Fasern, welche durch den oberen Kleinhirnstiel verlaufen,
scheint Einfluss auf die klinische Behinderung bei MS Patienten zu haben.
Im zervikalen Rückenmark und dem Kleinhirn zeigen sich im Vergleich zu
Gesunden bei MS-Patienten niedrigere Querschnittflächen bzw. Volumina. Am
Hirnstamm fallen die Ergebnisse weniger signifikant aus, denn die Ermittlung des
Volumens ist hier starken Abweichungen unterworfen. Es ist davon auszugehen, dass
das Ergebnis durch den Einschluss der RRMS-Patienten beeinflusst wird, da die
axonale Schädigung im Krankheitsverlauf zunimmt. Ob die Abhängigkeit zwischen
den verschiedenen infratentoriellen Strukturen auf gleichzeitig nebeneinander oder
unabhängig verlaufenden, degenerativen Veränderungen beruht, ist unklar.
Die deutlichsten DTI-Parameterunterschiede zwischen MS-Patienten und Probanden
zeigen sich im Bereich der oberen und mittleren Kleinhirnstiele. Die Werte für die
71
unteren Kleinhirnstiele ergeben keine prägnanten Unterschiede, was möglicherweise
an der geringen Größe der Strukturen liegt, außerdem variiert die Anisotropie in der
weißen Substanz. Betrachtet man nur die bei MS-Patienten ermittelten DTI-
Parameter, finden sich auffällig viele Zusammenhänge zwischen den gemessenen
DTI-Werten im oberen Kleinhirnstiel bezogen auf das Kleinhirn- und
Hirnstammvolumen, sowie auf den EDSS, was durch die größte Efferenz des
Kleinhirns, den Tractus cerebello thalamicus, zu erklären ist. Im Regressionsmodell
lässt sich in Bezug auf die volumetrisch erfassten MR-Parameter nur das
Kleinhirnvolumen als Prädiktor in Bezug auf den Behinderungsgrad feststellen. Da
hier u.a. die FA-Werte im oberen Kleinhirnstiel auffallend sind, erscheint die
Degeneration des hier verlaufenden Tractus dentatothalamicus am
wahrscheinlichsten. Ob die Degeneration auf Grundlage einer vermehrten
Schädigung im Kerngebiet selbst oder durch lokoregionale Läsionsansammlungen
hervorgerufen wird, lässt sich derzeit nicht genau sagen. In der
Patientengesamtgruppe korrelieren die FAU, FAO, MDM, MDU und die MDO mit dem
Kleinhirnvolumen sowie FA und die MD des oberen Kleinhirnstiels mit dem
Hirnstammvolumen, was hier vor allem auf den zweigeteilten Tractus
spinocerebellaris zurückzuführen zu sein scheint.
Zusammenfassend ergibt sich, bezogen auf die in dieser Arbeit einbezogenen
infratentorielle Areale, ein bedeutsamer Einfluss des Kleinhirns bzw. der vom
Kleinhirn ausgehenden Fasern auf die klinische Behinderung bei Patienten mit
Multipler Sklerose. Von klinischer Relevanz scheinen hierbei insbesondere die über
den oberen Kleinhirnstiel verlaufenden Bahnen zu sein.
72
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Danksagung
Ich danke Herrn Professor Dr. med. O. Köster für die gute und freundliche
Betreuung sowie die schnelle Korrektur und Freigabe meiner Dissertation.
Außerdem danke ich Herrn Dr. med. C. Lukas und Frau Dr. rer. nat. B. Bellenberg
für die engmaschige und kollegiale Zusammenarbeit.
Des Weiteren danke ich meiner Mutter dafür, dass sie den Glauben an mich nie
aufgibt und mich in jeglicher Art und Weise nach ihren Möglichkeiten unterstützt.
Lebenslauf
Name: Eva Lena Kowal Geburtsdatum und -ort: 26.10.1984, Bochum Staatsangehörigkeit: deutsch Familienstand: ledig, keine Kinder Schulische Ausbildung:
1991: Einschulung Gemeinschaftsgrundschule Günnigfeld in Bochum-Wattenscheid
1995: Übergang auf das Märkische Gymnasium in
Bochum-Wattenscheid 2001: Überspringen der Klasse 11 2003: Abitur (Note: 1,4)
Studium:
WS 2003: Immatrikulation an der Ruhr-Universität Bochum Studiengang Medizin
Herbst 2005: 1. Abschnitt der ärztlichen Prüfung (Note: gut) Herbst 2009: 2. Abschnitt der ärztlichen Prüfung (Note: gut) Beruf:
Januar 2010 bis März 2011: Assistenzärztin für Neurologie in der Universitätsklinik St. Josef-Hospital Bochum
Seit April 2011: Assistenzärztin für Psychiatrie und
Psychotherapie in der LWL-Universitätsklinik Bochum
