Ersttrimester-UltraschallimZeitalterdesNIPT BorisTutschek,www.Praenatal-Zuerich.ch

Das„ersteScreening“isteinederwichtigstenUntersuchungeninderSchwangerenvorsorge.ImVordergrundstehtdieBestätigungoderKorrekturderDatierungderSchwangerschaftdurchdieMessungundBeurteilungderScheitel-Steiss-Länge.DochessollteauchdieMöglichkeitgenutztwerden,diegrundlegendenAspektedernormalenfetalenAnatomiezudokumentieren.

DiemorphologischeUntersuchungZurRoutinebeurteilungdesFetengehörtdieBeurteilungundDokumentationeinigerwichtigerKörperregionen:(1)diegeschlossenenSchädelkalotteunddieZweiteilungdesGrosshirns(erkennbarandensymmetrischenweissenPlexuschoroidei),(2)diegeschlosseneKonturderfetalenBauchwand(d.h.AusschlusseinesNabelbruchs),(3)derMagen(linksimAbdomen),(4)dasHerz(linksimThorax),wennmöglichmitVierkammer-Blick(oftmalsnurimbewegtenBilderkennbar),(5)dienormalgefüllteBlaseund(6)dieExtremitäten(sieheauchAbb.1).GeradedieExtremitätenkönnenmit12Wochenoftbessererkanntwerdenalsmit22Wochen.

DiesefrüheOrgan-ÜbersichtwirdinderRegeltransabdominelldurchgeführt.BeischlechterSichtkannsiedurcheinetransvaginaleUltraschall-Untersuchungergänztwerden,dieeinehöhereAuflösung,aberauchwenigerFreiheitsgradezurPositionierungderSondebedeutet.

BeiZwillings-(bzw.höhergradigenMehrlings-)Schwangerschaftenmussgeprüftunddokumentiertwerden,obessichumeinemonochorialoderdichorialeSchwangerschafthandelt.DerUnterschiedisteinfachzuerkennen:BeieinermonochorialenPlazentation(immereineiigeZwillinge)findetsichzwischenbeidenFetenniemalsdashelleChorioninderTrennwand(ambestenschonmit6-8Wochenerkennbar);beidichorialenZwillingen(könnenmono-oderdizygotsein)liegtimmerechoreichesChorioninderTrennmembran,istaberinderFrühschwangerschaft(Stichwort:Eulenaugen-Phänomen)bessererkennbaralsjenseits12Wochen(Stichwort:Lambda-Zeichen).

NebendiesenmorphologischenAspektengehörtauchdasAngebotfürdieindividuelleRisikoberechnungandieSchwangerezumUmfangdeserstenScreenings.HiersindvorallemzweiAspektewichtig:dieklareErläuterungderRisikenundderdiagnostischenMöglichkeitenundGrenzensowiediekorrektetechnischeDurchführung.BereitsbeidererstensonographischenScreening-UntersuchunginderSchwangerschaftsolltederSchwangerendieDurchführungdesErsttrimester-Testsangebotenwerden,alsonebendermorphologischenUntersuchungdesFetusauchdieindividuelleRisikoberechnungfürdasVorliegeneinesDown-Syndroms(der„Ersttrimestertest“,ETT).DemFrauenarztkommendabeimehrerewichtigeAufgabenzu.ZunächstsolltediepersönlicheSituationderSchwangerenerfasst,bewertetundihrverständlicherläutertwerden.Nurdannkannsieentscheiden,obsiedenTestdurchführenlassenwill.

ImMittelkommtauf400-500GeburteneinemiteinerTrisomiedesKindes.Ofterwarten(vorallemältere)SchwangereeindeutlichhöheresAltersrisiko,alstatsächlichvorliegt:DasRisikonimmtzwarmitdemAlterderSchwangerenzu;aberdastypischeAltersrisikobleibtpraktischimmerunter2%(Tab.1).DerErsttrimester-Testistsoausgelegt,dasserbeieinervon20Schwangeren„auffällig“

wird.Dasbedeutetabernicht,dasseineStörungvorliegt,sondernnur,dasseinweitererTest(invasiveAbklärung)sinnvollist.BeikorrektdurchgeführterErsttrimester-TestsinddiemeisteninvasivenAbklärungenimmernochunauffällig;nureinevon15PunktionenergibteineAneuploidie.DieseZahlensprechennichtgegendenErsttrimester-Test,sondernzeigennur,wieseltenundschwierigzuerkennendasDown-Syndromist.MitdiesenZahlenverstehenalleSchwangere,wasderTestbedeutet.

DieMessungderNTistanspruchsvoll.DieNackentransparenz-MessungunddiedarausfolgendeRisikoberechnungkannzwischen11und14Wochen(sonographischbestätigtoderkorrigiert)erfolgen,genauergesagt:beifetalenScheitel-Steiss-Längenzwischen45und84mm.DerfetaleKopfmussbildfüllendeingestelltwerden,unddiegenaumedianeSchnittführungdurchdenSchädelunddieHalswirbelsäuleistwichtig.

TippsfürdieNT-Messung

1. FührenSiedieMessungzwischen12+0und13+0durch.Danngelingtsieambesten,undvorallemistdannderFetusauchfüreineanatomischeBeurteilungausreichendgross.

2. VersuchenSie,dieNasenspitzeinsBildzubekommen.3.MessenSiedieNTmehrfach,undverwendendenhöchstenMesswertfürdieRisikoberechnung.

3. Messwerteunter1.0mmkommeninderNaturnursehrseltenvor!TypischeMesswerteliegenzwischen1.5und2.5mm.

DieBlutwertesindobligatFürdiekorrekteDurchführungistschliesslichauchdieBlutentnahmeundUntersuchungdesfreienbeta-hCGunddesPAPP-AunddieAngabedesaktuellenGewichts,derParität,derFragenachStimulationunddesRaucher-undDiabetes-Statuserforderlich,dennnurmitderBlutbeurteilungkanneineausreichendeEntdeckungsrateerzieltwerden.Andersalsgelegentlichgeäussert,darfundsolldieBlutentnahmeauchbeiIVF-Schwangerschaften,beiZwillingen,nachvaginalerBlutungundnatürlichauchbeinormalerNTerfolgen!

DieEntdeckungsratenfüreinfetalesDown-SyndromliegenbeiVerwendungnurderNackentransparenzbeiunter60%,beikorrekterMessungderNTsowieBlutuntersuchungaberbei85-90%.DieVerwendungeineeinfacheNT-cut-offs(z.B.2,5mm,3.0mm)fürdieindividuelleRisikoberechnungfüreinefetaleTrisomie21istschonlangeobsolet.AllerdingsbestehtbeieinemNT-Wertvon3.0mmodergrössereinerhöhtesRisikofüreinenfetalenHerzfehler.DahersolltedieEmpfehlungfüreinegezieltefetaleHerzuntersuchung,z.B.auchschonalsfrüheEchokardiographiemit16+0Wochen,ausgesprochenwerden.

DieBiochemieverstehenSchonindensiebzigerJahrendesletztenJahrhundertswurdemitdemsogenanntenAFP-Screening-Programm,beidemimBlutschwangererFrauenderAFP-Wertbestimmtwurde,dasRisikofüreinenoffenenfetalenRückenuntersucht.Dabeifielauf,dassauchohneVorliegeneinerSpinabifidaapertaAFP-Veränderungenauftraten,undzwarvorallembeimfetalenDown-Syndrom.DarausundinVerbindungmitanderenBlutmarkernentwickeltesichderAFP-plus-TestoderTriple-Test.DiesereinenBluttests(ausdemzweitenTrimester)sindmitderVerfügbarkeitdesErsttrimester-Testsheutevielerortsobsolet.BeimErsttrimester-TestwerdennebendemmaternalenAlterundGewicht,derfetalenScheitel-Steiss-LängeunddemNT-WertauchdiematernalenBlutwertefreiesbeta-hGC

(fbhCG)undPAPP-A(„pregnancy-associatedplamaproteinA“)bewertet,undeswirdeinindividuellesRisikoerrechnet.AberwasbedeutendievomLaborberichtetenBiochemie-Wertewirklich?

UmdieinunterschiedlichenEinheitengemessenenSubstanzenvergleichenzukönnen,werdenrechnerischeVerfahrenangewendet,umdieverschiedenenMesswerteaufeinegleicheSkalaanzugeben.AmlängsteneingeführtsinddiesogenanntenMoM-Werte(„multiplesofthemedian“):IstderindividuelleMesswertdesfbhCGz.B.doppeltsohochwiefürdieScheitel-Steiss-Länge(unddamitdasGestationsalter)imMittelerwartet,istderfbhCG-MoM-Wert2.0;isternurhalbsohochwieerwartet,dannistderMo=0.5.GenerellnimmtmanalsNormbereichaufderMoM-Skala0.5MoMbis2.5MoMan.Die2011inderSchweizeingeführteVariante„DoE“(„degreeofextremeness“)istanalogzuverwenden,allerdingsistfürdieDoE-SkaladerNormbereich-1.0DoEbis+1DoE.

BeiAneuploidienistdasPAPP-A,deraussagekräftigereWertvonbeiden,erniedrigt.Tabelle1zeigttypischeNT-WerteundmaternaleSerum-KonstellationenfürverschiedenefetaleAneuploidien.BeimfetalenDown-SyndromgibteseinebreiteÜberlappungderMoM-WertemitdenengesunderFeten;allerdingsliegendiefbhCG-Werteum2.0MoMbis2.5MoM.CharakteristischeMoM-WertefürdasPAPP-AbeimDown-Syndromliegenbei0.5MoM.FürdieTrisomie18und13hingegensindbeideWertedramatischerniedrigt,sieliegenbeitypischerWeisebei0.3MoM.

EineCaveat:EtwaeinDrittelallerFetenmitDown-SyndromzeigtnormaleNT-Werte.GenausogibtesauchkeineneinenSerumwert,derfüreinebestimmteStörungbeweisendist.VielmehrsindestypischeKonstellationen,diedasRisikoalserhöhterscheinenlassen.DieKunstdesScreeningsbestehtdarin,ausverschiedenen,geradebeimDown-SyndromsubtilenodergeringenAbweichungenvonNTund/oderBlutwertendasGesamtbild,alsodasindividuelleRisiko,abzulesen.

BeiVerwendungderBlutwerteberechnenmeistdieLaborsdasGesamtrisiko.JedochsolltejederGynäkologedieGrundregelnderBerechnungkennen,umdasLaborüberprüfenzukönnen.VerlangenSievonIhremLaborseineAkkreditierungfürdiesenTestsowiedieBerechnungendesRisikosmiteinemProgrammderFMFLondonoderderFMFDeutschland!NursoerzielenSiemitNT-MessungundBlutuntersuchungeineDetektionsratevon85%-90%fürdasDown-Syndrom.

NIPToderNT?ImJuli2015hatdasBundesamtfürGesundheit(BAG)zweiwichtigeNeuerungeneingeführt,diedasErsteScreeninginderSchwangerschaftbetreffen:ZumeinenwurdederErsttrimestertest(ETT),alsodieindividuelleRisikoberechnungfürfetaleTrisomienmittelsNackentransparenzundBlutwerte,festalsGrundangebotfüralleSchwangerenverankert,undeinsinnvollerAblaufderUntersuchungenwurdevorgegeben.ZumanderenwirdfürSchwangere,dieeinenkorrektenETTerhaltenhaben,dereinmittleresodererhöhtesRisikoergebenhat,dernicht-invasivepränataleTestfürdieTrisomien21,18und13(NIPT)zurPflichtleistungderGrundversicherung.WiewirktsichdieseÄnderungimkonkretenFallaus?

KasuistikInderRoutine-KontrollederSchwangerschaftmit12WochenwurdeeinETTdurchgeführt,dereinerhöhtesRisikofüreineTrisomiezeigte;dieNTallerdingswarnormal.AufgrunddesgrobauffälligenPAPP-A-Wertes(unterdieNormvermindert)erfolgtedieZuweisungzurZweitmeinung(gemässBAG:„FachpersonfürfetomaternaleMedizinhinzuziehen“).DabeizeigtesicheinzeitgerechtesWachstum

undeinenormaleNT,abereineauffälligeSchädel-Gesichts-Kontur(sieheAbb.4),diecharakteristischistfüreinebilateraleLippen-Kiefer-Gaumenspalte(LKGS).DamitwarNIPTkontraindiziert,wasbei„ETTrechnerischauffälligbeinormalerNT“ohnedifferenzierteUltraschall-Untersuchungvielleichtangebotenwordenwäre.DiedurchgeführteCVSzeigteeinefolgenschwereMikrodeletion,diemitNIPTnichthätteerkanntwerdenkönnen.

Unterscheide:„Screening“und„alleanderenFälle“WasistalsofürdiePraxiswichtig?EsmusszwischenderScreening-Situation,d.h.unkomplizierteNiedrigrisiko-SchwangerschaftohnebelasteteVorgeschichteundsonstsämtlichunauffälligenBefunden,undallenanderenFällenunterschiedenwerden.

FürdasScreeningsolldieSchwangerelautBAGbereitsvor10WochenüberihrediagnostischenOptionenberatenwerden(s.Abb.2).WünschtsiedenETT,kann(undsoll)bereitsmit10WochendieBlutentnahmefürfreiesbeta-hCGundPAPP-Aerfolgen.DieserfrüheZeitpunktwurdegewählt,weildanndieUnterscheidungzwischenTrisomieundEuploidiemittelsBlutwertebessergelingtalsmit12Wochen.Mit12+0bis13+0solldanndiesonographischeUntersuchungdesFeteneinschliesslichderMessungderNackentransparenz(NT)erfolgen(s.Abb.3).AlsodieNTnichtzufrüh(d.h.nichtgleichzuBeginndesmöglichenZeitfenstersmit11+0)messen,sondernehermit12+0bis13+0,weilindenfrühenWochendiesonographischeAuflösungnochungenügendist.FürdieseUntersuchungistdieMessungderParameterSSL,NTsowieBPD,AUundFLsinnvoll,weilsiedenUntersucherdaranerinnern,diegemessenenKörperregionenauchanatomischzubetrachten(Stichwort„ÜberprüfungderKörpergestalt:Kopf,Rumpf,Extremitäten“).

AlleanderenFälle,d.h.beiSchwangerenmitanamnestischenRisikenwiez.B.eigeneangeboreneBesonderheiten,multiplevorherigeAborte,vorherigeaneuploideSchwangerschaft,BehinderungeninderFamilieundsämtlicheUltraschall-Auffälligkeiten(insbesondereauchdiskordanteSSLbeisichererDatierung,grobauffälligeBlutwertefürhCGundbesondersPAPP-A),sindkeineScreening-Fälle;sieerforderneinegezielteoderweiterführendeDiagnostik,inderRegeldurchEinholeneinerExpertenmeinung.IndiesenFällenistNIPTprimärnichtsinnvoll.

FolgendeTippsfürdiePraxislassensichdarausableiten

• BeratungfürETTsofrühwiemöglich,BlutentnahmefürETTmit10Wochen• MorphologischerUltraschallincl.NTundBlutentnahmefürhCGundPAPP-A,falls

Risikoberechnunggewünschtwird,mit12+0bis13+0Wochen• FallsNT>95.PerzentileODERstrukturelleAuffälligkeitenODERandereRisikofaktoren:

HinzuzieheneinesExperten• NURfallsNT<95.PerzentileUNDUltraschallunauffällig(Expertenmeinung),ABERRisikofür

T21imETT>=1:1000:NIPTanbieten• BeiderDurchführungvonNIPTmussdiediagnostischeLückebedachtwerden:Nurdie

Trisomien21,18und13werdensehrzuverlässigerkannt,aberdasSpektrumdermöglichengenetischenVeränderungenvorallembeistrukturellenFehlbildungenundNT>95.Perzentileistnatürlichvielgrösser.

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A. B.

C. D.

E.

Abb.1AnatomischeNormalbefundeimerstenScreening.Beachte:diemaximaleVergrösserungundOptimierungdesGerätesistfürdieSicherheitderDiagnoseentscheidend.A.Scheitel-Steiss-Länge:DiemaximaleEmbryonallängewirdeingestellt.B.SchädelkalottemitzweigeteiltemGrosshirn,erkennbaramsymmetrischenweissenPlexuschoroideus.C.BauchumfangmitMagen(aufderlinkenKörperseite).D.ThoraxumfangmitHerz(Vierkammerblick)linksimThorax.DieBeurteilungdesVierkammerblicksimerstenScreeningerfolgtambestenimbewegtenBild.D.AnschnittbeiderBeine:DieExtremitätenkönnenimErstenScreeningoftbessergesehenundinGänzedargestelltwerdenalsimZweitenScreening.

A. B.

Abbildung2DichorialeundmonochorialePlazentationimfrühenUltraschall(6-9Wochen).A.BeidichorialenZwillingenfindetsichumbeideFeteneinedickerweisserRing,dasChorion(frondosum).SpäterinderSchwangerschaftimponiertdiesesChorionzwischendenbeidenHöhlenamAnsatzderMembranalssogenanntesLambda-Zeichen(gewebigerSpornzwischendenbeidenAmnionlagen).AusdiesemBildkannNICHTaufdieZygosität(eineiig,zweieiig)geschlossenwerden,denneskannsowohlbeidi-wieauchbeimonozygotenZwillingenvorliegen.B.MonochorialeZwillingliegenperdefinitioneminnerhalbdesgemeinsamenChorions.DiesesBildistbeweisendfürmonozygoteZwillingen.JenachGestationsalter(ab7-8Wochen)kannmanumbeideEmbryonenherumihreAmnion-Membranen(innereEihäute)erkennen(indiesemBildgeradeebenerkennbar.AuchwennsichdieseMembranenimVerlaufderSchwangerschaftaneinanderanlegen:EinLambda-Zeichenentwickelnsienie!

AltersrisikoT21

AltersrisikoT18 AltersrisikoT13

maternalesAlter 1zu… inProzent 1zu… inProzent 1zu… inProzent20 1527 0,07% 18013 0,01% 42423 0,00%25 1352 0,07% 15951 0,01% 37567 0,00%30 895 0,11% 10554 0,01% 24856 0,00%31 776 0,13% 9160 0,01% 21573 0,00%32 659 0,15% 7775 0,01% 18311 0,01%33 547 0,18% 6458 0,02% 15209 0,01%34 446 0,22% 5256 0,02% 12380 0,01%35 356 0,28% 4202 0,02% 9876 0,01%36 280 0,36% 3307 0,03% 7788 0,01%37 218 0,46% 2569 0,04% 6050 0,02%38 167 0,60% 1974 0,05% 4650 0,02%39 128 0,78% 1505 0,07% 3544 0,03%40 97 1,03% 1139 0,09% 2683 0,04%41 73 1,37% 858 0,12% 2020 0,05%42 55 1,82% 644 0,16% 1516 0,07%

Tabelle1DasmaternaleAlterbestimmtdas„Hintergrund-Risiko“fürfetaleTrisomien(modifiziertnachNicolaidesetal.2004).AberdieErkennungsratealleinmitdem„Altersrisiko“(z.B.beiVerwendungderIndikation„älterals35Jahre“fürdieinvasiveDiagnostik)istnuretwa30%.DurchdiezusätzlicheBeurteilungderNTundderBlutwertefreiesbeta-hCGundPAPP-AkannfürjüngereundältereSchwangereeinegleichhoheErkennungsratederTrisomie21von85-90%erreichtwerden.

A.

B.

Abbildung3MesskriterienfürdieNackentransparenzvon11-14Wochen,NormwerteundRisikoabschätzung.A.Messkriterien.Beachte:maximaleVergrösserung,exaktmedianerSchnitt(Tipp:NasenspitzeimBild),Bildhelligkeitreduziert,FokusaufHöhederNackenfaltegesetzt,maximaleNackenfaltendickeaufsuchen,MesskreuzegeradeetwasindieweissenGrenzflächengelegt(„ehergrossmessen“!).B.NormwerteNTundRisikoabschätzungnachAltersrisiko(Hintergrundrisiko)undNT-Wert.Beachte:1.NT-Werteunter1.0mmsindSeltenheiten,typischeNT-Wertliegenzwischen1.5mmund2.5mm.2.EineRisikoberechnungistnurfürScheitel-Steiss-Längenvon45bis84mmmöglich.3.DasidealUntersuchungsfensterist12+0bis13+0Wochen.

NT(mm) fbcCG(MoM) PAPP-A(MoM)

Trisomie21 ⇑ >2.2 <=0.5

Trisomie18 ⇑ <0.3 <0.2

Trisomie13 ⇑ <0.5 <0.3

Turner ⇑⇑ 1.0 <0.5

Tabelle2TypischeBiochemie-KonstellationundNT-WertebeinormalemundpathologischemfetalenKaryotyp(modifiziertnachSpenceretal.2004)

Abb.4bilateraleLippen-Kiefer-Gaumen-Spalte(LKGS)mit12Wochen.Axialer(Quer-)SchnittunterhalbderBPD-Ebene.EskanneinmittigvordemGesichtvorstehendesGewebe,dassogenannteprä-maxilläreSegment(geraderPfeil)erkanntwerden,dasfüreinebilateraleLKGS(gebogenePfeile)typischist.

Abb.5AblaufschemaETTundNIPTnachBundesamtfürGesundheit,Juli2015

Abb.6NormwertefürdieNackentransparenzfürdieScheitel-Steiss-Längen(SSL)45mm(imMittelentsprechend11+0Wochen)und84mm(14Wochen).Beachte:NT-Werteunter1,0mmkommennurseltenvor,typischeWerteliegenzwischen1,5und2,2mm.