Allergologie, Jahrgang 41, Nr. 4/2018, S. 145-146

© 2018Dustri-Verlag Dr. Karl FeistleISSN 0344-5062DOI 10.5414/ALX2012

Extended AbstractErweiterter Abstract

Allergologie – das volle ProgrammAllergologie im Kloster, das interdisziplinäre Symposium mit Workshops, findet am 4. und 5. Mai 2018 wieder in den histori-schen Räumlichkeiten von Kloster Eberbach in Eltville/Rheingau statt.

Tagungsleiter Prof. Dr. med. Ludger Klimek lädt ein: Porta patet, cor ma-gis – die Tür steht offen, mehr noch das Herz!

Allergologie im Kloster 2018Kloster Eberbach, Eltville/Rheingau, 4.– 5. Mai 2018

Wissenschaftliche Leitung: Ludger Klimek, Wiesbaden

Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen, liebe Freunde,

seit dem Jahre 1116 wird getreu dieses Wahlspruches der Zisterzienser im Kloster Eberbach im idyllischen Kisselbachtal über Kiedrich eine weltoffene und gastfreund­liche Tradition gelebt. Seit einigen Jahren dürfen wir Allergologen uns jeweils im Won­nemonat Mai diesem Wahlspruch folgend im Rheingau zusammenfinden, um aktuelle Forschungsergebnisse auszutauschen und Weiterbildungsreferate auf hohem Niveau zu folgenden Themen zu hören: – Wofür braucht man Pollenkammern und

wie funktionieren sie? (P. Zieglmayer, Wien)

– Was will die TAV wirklich und wie funk­tioniert Sie? Entmystifizierung verbreite­ter Missverständnisse (V. Mahler, Lan­gen)

– Anaphylaxie: Auslöser, Diagnostik, The­rapie (Prof. M. Worm, Berlin)

– Was kriecht und fliegt denn da? Allergi­en auf Insekten sind mehr als Biene und Wespe (R. Brehler, Münster)

– Was hilft wirklich in der Diagnostik ei­ner Nahrungsmittelallergie? (B. Ballmer-Weber, Luzern)

– Schimmelpilze, Milben und Co.: wann und wo sind sie medizinisch bedeutsam? (M. Raulf, Bochum)

– Tierisch gute Allergiebehandlung: Was können wir für unsere Patienten lernen? (Th. Kündig, Zürich)

– Atopische Dermatitis und andere Ato­pien: Immunregulation im Dornröschen­schlaf? Welcher Prinz eignet sich zum Wachküssen? (T. Biedermann, München)

– Die Endotyp-Klassifizierung bei chroni­scher Sinusitis und Polyposis­nasi: Was

bringt sie in der Praxis? (L. Klimek, Wiesbaden)

Erneut Rekordbesuch erwartet

Über 1.200 Allergologen aus ganz Deutschland und dem gesamten deutschspra­chigen Raum werden erwartet.

Parallelprogramm: Intensiv-Workshops

Aufgrund der großen Nachfrage freuen wir uns, auch in diesem Jahr wieder unter­schiedliche Intensiv-Workshops für Allergo­logen anbieten zu können.

Anaphylaxie-Workshop für Ärzte

Allergische Reaktionen können in der Praxis des allergologisch tätigen Arztes auf Testverfahren bzw. nach spezifischer Im­muntherapie auftreten. Eine solche Situation tritt zwar nur selten auf, dennoch erfordert sie außer dem Vorhalten der Notfallausrüs­tung die sachgerechte Kenntnis der prakti­schen Vorgehensweise. Dies soll im Rahmen des Workshops – neben einer theoretischen Einführung – demonstriert werden. Ein Schwerpunkt soll darin liegen, Ärzten die Möglichkeit zu bieten, diese Kenntnisse in die Praxis umzusetzen. Die aktuellen Richt­linien der Europäischen Wiederbelebungsge­sellschaft (ERC) finden hierbei Berücksichti­gung (Kursleitung: Agentur Notruf, Berlin).

Vorwort 146

Molekulare Allergiediagnostik – Allergien besser verstehen

Die Diagnose einer Allergie basiert auf einer sorgfältigen Anamnese, klinischen Symptomen, körperlicher Untersuchung und den Ergebnissen von Haut-Prick-Tests und/oder IgE-Bluttests. Die molekulare Allergie­diagnostik setzt dort an, wo das konventio­nelle Vorgehen seine Grenzen erreicht. Die molekulare Allergiediagnostik trägt damit wesentlich zu einer verbesserten Diagnostik bei und unterstützt den Arzt, sein Patienten­management zu optimieren (Kursleitung: P. Zieglmayer, Wien).

FeNo-Messungen in der Praxis

Lösen Sie das Asthma-Puzzle – mit der FeNO Messung als ergänzende Diagnostik von allergischen Prozessen in den Atem­wegen. Unter fachkundiger Betreuung von versierten Anwendern der FeNO­Messung in den Bereichen HNO, Kinder- und Er­wachsenen-Pneumologie können Sie Ihren theoretischen Hintergrund vertiefen und erhalten nützliche praktische Tipps für Ihre Praxis. Unsere Experten stehen Ihnen Rede und Antwort über den Stellenwert von FeNO aus ihrer Sicht (Kursleitung: L. Klimek, J. Mathews, V. Mandelbaum & Team).

Biologika ganz praktisch: Bei wel-chen Patienten mit atopischer Dermatitis sollen wir sie einsetzen?

Die Therapie mit Biologika ist eine wich­tige Therapieoption bei Patienten mit einem therapierefraktären atopischen Ekzem (Kurs­leitung: T. Biedermann, München).

SCIT was wirklich zählt

Die spezifische Immuntherapie ist die wichtigste Therapieform Typ­1­allergischer Erkrankungen. Praktische Tipps für die Pra­xis, Beachtenswertes, aber auch mögliche Fallstricke und Fehler werden intensiv und offen diskutiert. – Begrüßung und „Setting the Scene“

(L. Klimek, Wiesbaden) – Interaktiver Workshop in Plenum mode­

riert von Dr. Anne Glöggler: „Was zählt

Ihrer Meinung nach bei der subkutanen Immuntherapie?”

– Impulsvortrag I: Was zählt aus regulato­rischer Sicht? (O. Pfaar)

– Impulsvortrag II: Was ist Produktquali­tät, wie verhält es sich mit den homolo­gen Allergenen? (J. Kleine-Tebbe)

– Impulsvortrag III: Was ist bei der Aufdo­sierung wichtig? Rückblick – Ausblick (L. Ingemann)

Praktische Allergologie für Medizini-sche Fachangestellte (MFA)

In diesem Jahr bieten wir wegen großer Nachfrage wieder unser Refresher­Seminar „Praktische Allergologie für Medizinische Fachangestellte (MFA)“ im Rahmen von „Allergologie im Kloster“ an: Allergische Erkrankungen nehmen in der Praxis zuneh­mend einen größeren Stellenwert ein. Die wichtige Rolle der Medizinischen Fach­angestellten liegt hierbei in der Schulung und Beratung der Patienten als auch in der Durchführung von Haut- und Provokations­testungen. Im allergologischen Notfall ist die Medizinische Fachangestellte meist noch vor dem Arzt gefordert, die richtigen Entschei­dungen zu treffen und die Notfallbehandlung einzuleiten. Speziell für medizinisches As­sistenzpersonal bieten wir daher Kurse zur Diagnostik und Therapie von allergischen Erkrankungen. Dieser Kurs wendet sich so­wohl an Helferinnen und Auszubildende, die mit dem eigenständigen Arbeiten in der allergologischen Praxis beginnen, als auch an allergologisch erfahrene Helferinnen, die ihr Wissen auf den neuesten Stand bringen wollen. Das Kursprogramm wurde gemäß den aktuellen Leitlinien der allergologischen Fachgesellschaften erarbeitet (Kursleitung: A. Sperl, Wiesbaden & Team).

Das Programm können Sie online unter www.allergologie-im-kloster.org einsehen. Für Anmeldungen und weitere Infos:www.allergologie-im-kloster.orgZentrum für Rhinologie und AllergologieFrau Katja Reichardtinfo@allergologie-im-kloster.orgTel. 0611/308 608 290Fax 0611/308 608 295

Ludger Klimek, Wiesbaden

Allergologie, Jahrgang 41, Nr. 4/2018, S. 147-152

© 2018 Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN 0344-5062DOI 10.5414/ALX2014

Extended AbstractErweiterter Abstract

SchlüsselwörterAllergen – Provokations-kammer – Pollen – aller-gische Rhinitis

Key wordsallergen – exposu-re chamber – pollen – allergic rhinitis

Wofür braucht man Pollenkammern und wie funktionieren sie?P. Zieglmayer1,2 und O. Pfaar3,4

1Allergieambulatorium Wien West, Wien, 2Vienna Challenge Chamber, Wien, 3HNO-Universitätsklinik, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, 4Zentrum für Rhinologie und Allergologie, Wiesbaden

Hintergrund

Die Wirksamkeit einer antiallergischen Therapie kann nur dann hinreichend beur-teilt werden, wenn die Symptomatik der be-handelten Patienten unter Behandlung mit dem zu beurteilenden Präparat lückenlos do-kumentiert wird. Die Symptomatik, die die Patienten üblicherweise in einem Tagebuch dokumentieren, ist einerseits der subjekti-ven Wahrnehmung unterworfen, andererseits aber auch durch äußere Einflüsse wie z.B. Allergenexposition, Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen mitbestimmt. Da Ergebnisse klinischer Studien durch diese Stör-Faktoren („confounding factors“) we-sentlich beeinflusst werden, sind diese mög-lichst gut zu kon trollieren und idealerweise zu minimieren. Bereits in der Entwicklung eines Studienprotokolls werden Begleiter-

krankungen und -medikationen im Hinblick auf ihren Einfluss auf Studienergebnisse be-wertet und ggf. als Exklusionskriterium ein-geführt.

Die individuelle Allergenexposition, die die zu behandelnde allergische Reaktion trig-gert, kann allerdings bis heute nicht zufrie-denstellend dokumentiert werden. Die natür-liche saisonale Pollenkonzentration ist nicht nur von Jahr zu Jahr (Abb. 1) [1], sondern auch geographisch und tageszeitlich starken Schwankungen unterworfen. Darüber hinaus korrelieren Pollenkonzentrationen normaler-weise nicht mit dem Hauptallergengehalt der gezählten Pollen [2] und Pollenkonzentratio-nen, standardmäßig auf Hausdächern gemes-sen (durch sog. Burkard’sche Pollenfallen), nicht mit Messdaten auf Atemhöhe. Außer-dem lässt sich die tatsächliche Exposition der Patienten im Innen- und Außenbereich

Abb. 1. Pollenkonzentrationen in Paris und Kopenhagen in den Jahren 2006 und 2007. Aus [1] mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Zieglmayer und Pfaar 148

nur mit einem persönlichen Sampler feststel-len, allerdings sind solche Geräte bis heute nicht zur Routineanwendung verfügbar.

Aus diesem Grund wurden bereits in den 80er Jahren des letzten Jahrhunderts die ers-ten Allergen-Provokationskammern in Ös-terreich und Kanada entwickelt [3, 4], um pollenallergische Patienten unter kontrollier-ten und reproduzierbaren Pollenexpositions-bedingungen untersuchen zu können.

Konzept

Bereits damals hielten sich die freiwilli-gen Probanden über mehrere Stunden in ei-nem Raum auf, dessen Atemluft mit genau definierten Mengen natürlicher, gereinigter Allergene angereichert war (Abb. 2). Zu dieser Zeit wurden Modelle für Gras-, Bir-ken- und Ragweed-Pollen sowie Hausstaub-milben etabliert. Aktuell umfasst die Verfüg-barkeit von Allergen-Provokationskammern auch Modelle für Katze und japanische Ze-der sowie Provokationskammern in Europa (Deutschland, Österreich, Belgien, Frank-reich, Polen), Nordamerika (USA und Kana-da) und Asien (Japan) (Abb. 3 und 4).

Exponiert werden erwachsene Patienten mit inhalativer allergischer Rhinitis, Kon-junktivitis und Asthma nicht nur, um Mecha-nismen der allergischen Reaktion genauer zu untersuchen, sondern auch, um die Wirk-samkeit und Verträglichkeit neuer antialler-gischer Therapien zu beurteilen. Im Rahmen von Provokationskammerstudien können in Phase 2-Protokollen alle Fragestellungen hinsichtlich Proof of Concept, Dosisfindung, Wirkeintritt und Wirkdauer sowie Verträg-lichkeit und Sicherheit von Immuntherapeu-tika und Pharmaka bzw. in Phase 3- (sog. pivotale) Studien die Wirksamkeit von Phar-maka an einem größeren Patientenkollektiv beurteilt werden.

Verwendete Methoden

Die Studienteilnehmer werden tradi-tionell in einem beschwerdefreien Intervall außerhalb der Saison untersucht, da vor und während der Provokationssitzung antialler-

Abb. 2. Weltweit erste Provokationskammer in Wien für 6 Patienten.

Abb. 4. Aktuelle Übersicht über weltweit verfüg-bare Allergen-Provokationskammern.

Abb. 3. Wiener Provokationskammer heute für 24 Patienten.

Wofür braucht man Pollenkammern und wie funktionieren sie? 149

gische Begleitmedikamente weggelassen werden müssen, um Studienergebnisse nicht zu verfälschen. Im Rahmen einer Feldstudie, während derer die Patienten über einen län-geren Zeitraum (Wochen bzw. Monate) unter natürlicher Exposition beobachtet werden, verbietet sich eine Unterbrechung der Be-gleitmedikation aus ethischen Gründen von selbst. Diese wird daher miterfasst und nach vordefinierten Kriterien mitbewertet [5].

Für Zulassungsstudien ausschlaggebend ist die Erhebung subjektiver Symptomdaten unter natürlicher Exposition mit Pollenaller-genen: Hierzu werden die Kardinalsymptome der allergischen Rhinitis (Niesreiz, nasaler Juckreiz, Rhinorrhoe und nasale Obstruk-

tion) mittels 4 Punkt-Score in regelmäßigen Intervallen erhoben und mit den Symptomen vor Behandlungsbeginn verglichen [10]. Je nach Fragestellung werden konjunktivale und bronchiale Symptome ebenfalls doku-mentiert und ausgewertet. Mittlerweile Stan-dard ist, die Lebensqualität mittels standardi-siertem Fragebogen vor Therapiebeginn und unter Therapie abzufragen und so die klini-sche Bedeutung des Behandlungserfolges zu erfassen [5]. In Provokationskammerstudien, die als Zulassungsstudien derzeit unlimitiert nur für Pharmaka zugelassen sind, werden Symptome während der Provokationskam-mersitzung nicht nur subjektiv erhoben, son-dern nach Möglichkeit auch mit unterschied-lichen Messmethoden objektiviert. So lässt sich beispielsweise die Angabe „Rhinorrhoe“ durch quantitative Erfassung des Nasense-kretes oder die „Nasale Obstruktion“ mittels Nasendurchflussmessung quantifizieren.

Verwendungsbereiche

Die Nutzung eines Provokationskam-mermodells stellt eine sehr elegante und re-sourcenschonende Möglichkeit dar, bereits in einem frühen Entwicklungsstadium eines neuen Wirkstoffkandidaten neben der Dosis-findung unter anderem seine Wirksamkeit und Verträglichkeit beim allergischen Pa-tienten oder sogar den Zeitpunkt des Wirk-eintritts und die Dauer der Wirksamkeit nach der letzten Einnahme organspezifisch nach-zuweisen.

Verwendung in der Entwick-lung von antiallergischen Medikamenten

So konnte beispielsweise in einer Studie mit nur 71 Teilnehmern gezeigt werden, dass die Kombination von Fluticasonfuroat und Levocabastine zur nasalen Applikation die unmittelbare Wirksamkeit der Antihistami-nikakomponente und nach einer Therapie-woche Summationseffekte zeigt, die über die Wirksamkeit der einzelnen Komponenten hinausgehen (Abb. 5a und b) [6].

Abb. 5. Mittelwert des nasalen Gesamtscores TNSS während der Provokation am Behandlungs-tag 1 (Abb. 5a) und 8 (Abb. 5b). Aus [6] mit freund-licher Genehmigung des Verlages.

Zieglmayer und Pfaar 150

Eine Proof of concept-Studie mit einem topischen TRPV1-Rezeptor-Antagonisten zur nasalen Applikation an 71 Graspollen-aller gikern wiederum hat klar ergeben, dass die Testsubstanz keine relevante klinische Wirksamkeit zeigt, sondern ganz im Gegen-

teil in Kombination mit Fluticasonpropio-nat die Wirksamkeit des Kortikoids redu-ziert, also einen Verdünnungseffekt erzeugt (Abb. 6) [7]. Die weitere Entwicklung der Substanz wurde daraufhin eingestellt.

Abb. 6. Mittelwert des nasalen Gesamt scores TNSS (links) und der objektiven nasalen Ob struktion während der Provokation am Behandlungs-tag 8 (rechts). Aus [7] mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Abb. 7. Mittelwert des nasalen Gesamtscores TNSS (oben links), des okulären Gesamtscores TOSS (oben rechts) und des Asthmascores (unten rechts) während der Provokation nach 24 Behandlungswochen. Aus [8] mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Wofür braucht man Pollenkammern und wie funktionieren sie? 151

Abb. 8. Mittelwert des nasalen Gesamtscores TNSS (oben) des okulären Gesamtscores TOSS (Mitte) und des Hustenscores (unten) bei 3 Be-handlungsgruppen (6 SQ, 12 SQ und Placebo) während der Provokation vor Behandlung, nach 24 Behandlungswochen und 1 Jahr nach Therapieen-de. Aus [9] mit freundlicher Genehmigung des Ver-lages.

Verwendung in der Entwicklung von (allergen-)spezifischer Immuntherapie

In der Entwicklung neuer Konzepte bei der (allergen-)spezifischen Immuntherapie (AIT) werden Provokationskammermodelle vor allem zur Dosisfindung bzw. zum Nach-weis des klinischen Wirkeintritts erfolgreich eingesetzt [11].

So konnte bei der Entwicklung der Mil-bentablette in einer Provokationskammer-studie klar demonstriert werden, dass die derzeit am Markt erhältliche Dosierung nicht nur die optimale Dosierung bei milbenasso-ziierter Rhinokonjunktivitis, sondern auch bei Asthma darstellt, ebenso, dass ein Wirk-eintritt innerhalb von 8 Wochen nachweisbar ist (Abb. 7) [8] und der erzielte klinische Effekt einer 6-monatigen Therapie auch ein Jahr nach Therapieende bei Patienten mit Rhinokonjunktivitis und bei Patienten mit Asthma persistiert (Abb. 8) [9].

Zusammenfassend erlaubt die Nutzung eines Provokationskammermodells zur Eva-luation einer antiallergischen Therapie die Untersuchung von behandelten Patienten un-ter kontrollierten Bedingungen. Dies ermög-licht unabhängig von der Umgebungsexposi-tion und von Begleitfaktoren die Bewertung der Testsubstanz im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit in Phase 2- und Phase 3- Studien. Genauso wie in Feldstudien wird die klinische Symptomatik, allerdings unter Ausschluss einer antiallergichen Begleitme-dikation und unter Zuhilfenahme objektiver Messmethoden, untersucht. Dies führt zu einer deutlichen Reduktion von Störfaktoren und damit zu einer verbesserten Datenquali-tät und trägt zu einer erheblichen Reduktion von den mit solchen Studien verbundenen personellen und finanziellen Ressourcen bei.

Interessenkonflikt

P. Zieglmayer erhielt Vortragshonora-re von Alk Abello, Allergopharma, Allergy Therapeutics, HAL, Merck, Novartis, Stal-lergenes, Thermo Fisher Scientific; For-schungsunterstützung von Allergopharma, Allergy Therapeutics, Biomay, Calistoga,

Zieglmayer und Pfaar 152

GSK, HAL, MSD, Ono, Oxagen, Respi-Vert, Stallergenes, ThermoFisher Scientific and VentirX. Sie war Berater für Bencard, MEDA, Merck, Sigmapharm and Stallerge-nes.

O. Pfaar gibt für die letzten 36 Mona-te Forschungsgelder und Honorare an von ALK-Abelló, Allergopharma, Stallergenes Greer, HAL Allergy Holding B.V./HAL Allergie GmbH, Bencard Allergie GmbH/Allergy Therapeutics, Lofarma, ASIT Bio-tech Tools S.A., Laboratorios LETI/LETI Pharma, Anergis S.A., Forschungsgelder von Biomay, Nuvo, Circassia, Glaxo Smith Kline, Honorare von Novartis Pharma, MEDA Pharma, Mobile Chamber Experts (a GA2LEN Partner), Pohl-Boskamp, Indoor Biotechnologies, alle außerhalb dieser Pub-likation.

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challenge chamber: a valuable tool for optimizing the clinical development of pollen immunothera-py. Allergy. 2011; 66: 163-169. CrossRef PubMed

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[11] Pfaar O, Calderon MA, Andrews CP, et al. Aller-gen Exposure Chambers (AEC): harmonizing current concepts and projecting the needs for the future – an EAACI Position Paper. Allergy. 2017; 72: 1035-1042.

Dr. Petra Zieglmayer Vienna Challenge Chamber and Allergieambulatorium Wien West Hütteldorferstraße 44 – 46 1150 Wien, Österreich petra@zieglmayer.at

Prof. Dr. med. O. Pfaar HNO-Universitätsklinik Medizinische Fakultät Mannheim Universität Heidelberg, und Zentrum für Rhinologie und Allergologie An den Quellen 10 65183 Wiesbaden oliver@pfaar.org

Allergologie, Jahrgang 41, Nr. 4/2018, S. 153-154

© 2018 Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN 0344-5062DOI 10.5414/ALX2008

Extended AbstractErweiterter Abstract

SchlüsselwörterTherapieallergene-Verordnung – TAV – Arzneimittelgesetz – Individualrezepturen – Zulassungsverfahren – Nutzen-Risiko-Verhältnis – Qualität – Sicherheit – Wirksamkeit – Verkehrs-fähigkeit

Key wordsTherapy allergens Ordi-nance – TAO – German Medicines Act – Named Patient product – mar-keting authorization – risk-benefit ratio – qua-lity – safety – efficacy – marketability

Was will die TAV wirklich und wie funktioniert sie? – Entmystifizierung verbreiteter MissverständnisseV. Mahler

Paul-Ehrlich-Institut, Langen

Gegenstand der Therapieallergene-Ver-ordnung ist es, die Vorschriften des Arz-neimittelgesetzes über die Zulassung der Arzneimittel auf Therapieallergene auszu-dehnen, die für einzelne Personen auf Grund einer Rezeptur aus vorgefertigten Gebinden hergestellt werden und eines oder mehrere der im Anhang der Verordnung aufgeführten Allergene enthalten. Dabei handelt es sich um die folgenden in Deutschland häufigen Allergenquellen: – Süßgräser (außer Mais), – Arten der Gattung Birke, – Arten der Gattung Erle, – Arten der Gattung Hasel, – Arten der Gattung Hausstaubmilbe, – Bienengift und Wespengift.

Der Hintergrund, vor dem die Therapie-allergene-Verordnung in Deutschland erfor-derlich wurde und in Kraft gesetzt wurde, ist im Folgenden in aller Kürze zusammenge-fasst.

Allergene unterliegen seit 1989 euro-päischem Recht (Richtlinie 89/342/EWG). Nach der Definition der Richtlinie 2001/83/EG sind in allen EU-Mitgliedsstaaten so-wohl Test- als auch Therapieallergene Arz-neimittel. Nach Artikel 6 dieser europäischen Richtlinie darf ein Arzneimittel in einem Mitgliedstaat erst dann in den Verkehr ge-bracht werden, wenn die zuständige Behör-de dieses Mitgliedstaats eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt hat. Es gibt jedoch verschiedene Ausnahmen von dieser Zulassungspflicht: So kann nach Artikel 5 Richtlinie 2001/83/EG ein Mitgliedstaat ge-mäß den geltenden Rechtsbestimmungen in besonderen Bedarfsfällen Arzneimittel von

den Bestimmungen der vorliegenden Richt-linie ausnehmen, die [….] nach den Angaben eines zugelassenen Angehörigen der Ge-sundheitsberufe hergestellt werden und zur Verabreichung an einen bestimmten Patien-ten unter seiner unmittelbaren persönlichen Verantwortung bestimmt sind (Individualre-zepturen).

In Deutschland ist der Anwendungsbe-reich der Richtlinie 2001/83/EG vollständig im Arzneimittelgesetz (AMG) umgesetzt. Gemäß § 21 Abs. 1 AMG dürfen Arzneimit-tel in Deutschland nur in Verkehr gebracht werden, wenn sie von der zuständigen Bun-desoberbehörde – diese ist für Test- und Therapieallergene das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) – zugelassen worden sind. Für die Zulassung muss nach dem jeweils aktuellen Stand des Wissens belegt werden, dass die Arzneimittel eine angemessene Qualität be-sitzen sowie wirksam und sicher sind. Auch im AMG gibt es nach § 21 (2) eine Ausnah-meregelung: Einer Zulassung bedarf es nicht für Arzneimittel, die […] 1g: als Therapieal-lergene für einzelne Patienten aufgrund einer Rezeptur hergestellt werden.

Diese Ausnahmeregelung (§ 21 Abs. 2 AMG) der Individualrezepturen ist sinnvoll und wichtig für die Verfügbarkeit von aller-genspezifischen Immuntherapien für Aller­gien auf seltene Allergenquellen, auf die Patienten nur vereinzelt allergisch reagieren. Eine Überprüfung eines sogenannten positi-ven Nutzen-Risiko-Verhältnisses an größe-ren Patientenkollektiven erfolgt bei diesen nicht.

Ziel der TAV, die am 14. November 2008 in Kraft trat, ist die Sicherstellung, dass für häufige Therapieallergene – auf die viele

Mahler 154

Patienten allergisch sind und prinzipiell die Rekrutierung für entsprechende klinische Studien möglich ist – die Qualität, Wirksam-keit und Sicherheit belegt und in einem Zu-lassungsverfahren überprüft wird. Die TAV gilt daher für alle bestehenden individuellen Rezepturen zur Behandlung dieser häufigs-ten Allergien in Deutschland (auf Süßgräser ohne Mais, Birke, Erle, Hasel, Hausstaub-milben, Bienengift, Wespengift). Alle The-rapieprodukte, die eine oder mehrere dieser Aller genquellen enthielten, waren bis zum 14. Mai 2009 anzuzeigen und sofern eine Zu-lassung geplant war, musste der entsprechen-de Zulassungsantrag bis spätestens 30. No-vember 2010 beim PEI eingereicht werden. Produkte, für die keine Zulassung angestrebt wurde, waren noch bis 14. November 2011 verkehrsfähig, danach nicht mehr, da zu die-sem Zeitpunkt die Übergangsfrist für das In-verkehrbringen endete.

Bis zum 1. Dezember 2010 waren 123 Zulassungsanträge für TAV-Produkte im Paul-Ehrlich-Institut eingereicht worden. Aktuell sind davon noch 76 aktiv. Die Be-wertung von Qualität und Klinik ist ein zwei-stufiger Prozess mit konsekutivem Versand der Mängelschreiben. Gemäß der Therapie-allergene-Verordnung ist abweichend von § 25 Abs. 4 Satz 2 des AMG dem Antragsteller Gelegenheit zu geben, Mängeln der vorge-legten Zulassungsunterlagen innerhalb eines Jahres abzuhelfen. Gemäß der Verordnung kann die Frist von der zuständigen Bun-desoberbehörde um bis zu 7 Jahre verlängert werden, wenn dies zur Abhilfe mangelhaf-ter klinischer Daten wegen der Eigenart der Therapieallergene erforderlich ist. Wird den Mängeln nicht innerhalb der genannten Fris-ten abgeholfen, ist die Zulassung zu versa-gen.

Da die Übergangsfristen nur schrittweise für die verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung gewährt werden, bedeutet das konkret, dass die Verkehrsfähigkeit eines TAV-Produktes bereits erlischt, wenn sich beispielsweise aus den Ergebnissen von Phase II- oder Phase III-Studien keinerlei Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit ergeben. Gleiches gilt für das Vorliegen von Hinweisen auf mangelnde Produktsicherheit: Das PEI veranlasst in diesen Fällen bereits zum gegenwärtigen Zeitpunkt entsprechende Maßnahmen und gibt entsprechende Produk-

te bereits vor Versagung der Zulassung nicht mehr in der Chargenprüfung frei.

Prof. Dr. Vera Mahler Paul-Ehrlich-Institut Abteilung Allergologie Paul­Ehrlich­Straße 51­59 63225 Langen Vera.mahler@pei.de

Allergologie, Jahrgang 41, Nr. 4/2018, S. 155-156

© 2018 Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN 0344-5062DOI 10.5414/ALX2011

Extended AbstractErweiterter Abstract

SchlüsselwörterAnaphylaxie – Notfallbe-handlung – Adrenalin – Autoinjektor

Key wordsadrenaline – adrenaline auto-injector – anaphy-laxis – allergic reaction – emergency medicines – emergency treatment – educational program

Anaphylaxie: Auslöser, Diagnostik, TherapieM. Worm

Allergologie und Immunologie, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité-Universitätsmedizin, Berlin

Als Anaphylaxie bezeichnet man eine akute schwere Überempfindlichkeitsreakti-on mit potentiell tödlichem Verlauf. Sie tritt im Rahmen der allergischen Sofortreaktion (Typ I, IgE-vermittelt) auf, kann mehrere Or-gane gleichzeitig erfassen und sich auf den gesamten Organismus ausweiten. Es sind aber auch nicht IgE-vermittelte Anaphyla-xien bekannt.

Die häufigen Auslöser einer Anaphylaxie im Kindesalter sind zu über 50% der Fälle Nahrungsmittel und Insektengifte [1], wäh-rend im Erwachsenenalter vorrangig Insek-tengifte und Medikamente zu nennen sind.

Die Therapie der Anaphylaxie erfordert unmittelbares Handeln und erfolgt in erster Linie symptomorientiert. Für Deutschland existiert eine Leitlinie zur Akutbehandlung der Anaphylaxie [2], die derzeit aktualisiert wird.

Epidemiologische Untersuchungen wei-sen darauf hin, dass die Häufigkeit anaphy-laktischer Reaktionen in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat [3, 4]. Dabei sind vor allem schwere Anaphylaxien durch Nahrungsmittel und Medikamente häufiger geworden. In einer Studie zur Inzidenz der Anaphylaxie im Berliner Raum [5] wird die Inzidenz schwerer anaphylaktischer Reakti-onen für das Jahr 2008 mit 4,5/100.000 Ein-wohnern angegeben. Die tatsächlichen Zah-len liegen wahrscheinlich deutlich höher, da von einer hohen Dunkelziffer auszugehen ist aufgrund nicht gemeldeter Fälle oder unein-heitlicher ICD-10-Kodierungen [6].

Die Auswertung der Daten des deutsch-sprachigen Anaphylaxie-Registers zwischen den Jahren 2006 und 2013 [6] ergab, dass im Kindesalter (0 – 17 Jahre) überwiegend Nahrungsmittel Auslöser von Anaphylaxien waren, darunter vor allem Hühnerei, Kuh-milch und Baum- bzw. Erdnüsse [1]. Bei Erwachsenen standen die Nahrungsmittel als

Auslöser an dritter Stelle nach Insektengiften und Medikamenten, wobei hier die Auslö-ser überwiegend Weizen, Sellerie, Soja und Krusten- bzw. Schalentiere waren [6]. Insek-tengifte waren bei Kindern am zweithäufigs-ten, wobei Anaphylaxien durch Wespengift häufiger waren als durch Bienengift.

Unter den Medikamenten waren die häu-figsten Auslöser NSAID und im Besonderen Diclofenac, ASS und Ibuprofen, darüber hinaus β-Lactam-Antibiotika (Penicilline und Cephalosporine) [6]. Auch AIT-Präpa-rate, Chemotherapeutika, Kontrastmittel und Blutprodukte gehören zu den häufigeren Anaphylaxie-Auslösern.

Die Akuttherapie der anaphylaktischen Reaktion orientiert sich an der klinischen Symptomatik. Sie umfasst neben Basismaß-nahmen der Ersten Hilfe die Anwendung spezieller notfallmedizinischer Präparate.

Entscheidend für eine erfolgreiche Be-handlung sind das frühzeitige Erkennen der Symptome und ein umgehendes Ergreifen therapeutischer Maßnahmen. In klinischen Einrichtungen kann eine adäquate Vorge-hensweise nur durch regelmäßige Notfall-schulungen aller Mitarbeiter gewährleistet werden.

Adrenalin (Epinephrin)

Schwere systemische allergische Reak-tionen erfordern die zügige Gabe von Adre-nalin [2]. Bei vielen anaphylaktischen Re-aktionen ab Grad 2 ist die intramuskuläre Applikation die Therapie der Wahl [2]: einerseits ist eine i.m.-Applikation einfach in der Anwendung, andererseits ist das Risiko schwerer kardialer Nebenwirkungen im Ver-gleich zur i.v.-Gabe deutlich geringer. Darü-ber hinaus wirkt intramuskulär verabreichtes

Worm 156

Adrenalin – im Gegensatz zur subkutanen Applikation – ohne zeitliche Verzögerung. Aktuelle Daten zeigen, dass die Anwendung von Adrenalin vor allem in Deutschland, aber auch europaweit nach wie vor zu selten erfolgt [1].

Fazit für die Praxis

– Wichtig für den Behandlungserfolg bei Anaphylaxie ist ein frühzeitiges Erken-nen der Situation und eine adäquate Be-handlung inklusive der Gabe von Adre-nalin bei systemischen Reaktionen ab Grad II.

– Die intramuskulärer Verabreichung von Adrenalin (vorzugsweise mittels Auto-injektor) ist unter ambulanten Bedingun-gen Goldstandard bei der Behandlung einer Anaphylaxie.

– Ein Notfallset für Anaphylaxiepatienten enthält einen Adrenalinautoinjektor, ein Antihistaminikum und ein Glukokortiko-steroid sowie ggf. zusätzlich ein ß-Sym-pathomimetikum.

– Eine Ursachenabklärung nach durchge-machter Anaphylaxie ist unbedingt not-wendig.

– Eine Schulung von Patienten und Ange-hörigen, insbesondere bei Minderjähri-gen, ist ein wichtiger Beitrag zur Ana-phylaxie-Prävention.

Literatur[1] Grabenhenrich LB, Dölle S, Ruëff F, Renaudin

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Univ.-Prof. Dr. med. Margitta Worm Allergologie und Immunologie Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Charité Campus Mitte, Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1 10117 Berlin margitta.worm@charite.de

Allergologie, Jahrgang 41, Nr. 4/2018, S. 157

© 2018 Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN 0344-5062DOI 10.5414/ALX2010

Extended AbstractErweiterter Abstract

SchlüsselwörterInsektenstiche – Insek-tenbisse – Insekten-giftallergie

Key wordsInsect stings – insect bites – insect venom allergy

Was kriecht und fliegt denn da? – Allergien auf Insekten sind mehr als Bienen und WespenR. Brehler

Ambulanz für Allergologie, Berufsdermatologie und Umweltmedizin, Klinik für Hautkrankheiten Universitätsklinikum Münster

Während Hymenopterenstiche – hier ins-besondere Stiche von Bienen und Wespen – in Deutschland für schwere allergische Re-aktionen verantwortlich sind, können auch Bisse und Stiche anderer Insekten, aber auch der Hautkontakt mit Insektenbestandteilen, zu toxischen und gelegentlich auch allergi-schen Reaktionen führen.

Lokale Reaktionen durch Stiche von Mücken und Bremsen sind ausgesprochen häufig, anaphylaktische Reaktionen sind bei Patienten mit Urticaria pigmentosa (Mas-tozytose) beschrieben. Wanzen sind auch in Deutschland ein zunehmendes Problem. Stichreaktionen können verzögert auftreten, gelegentlich werden auch systemische all-ergische Reaktionen beobachtet. Lästig sind Bisse von Läusen und Flöhen. Raupen, hier in Deutschland insbesondere Eichenprozes-sionsspinner, können Wehrhaare und Borsten tragen, die nicht nur Hautreaktionen, son-dern auch Atemwegsreaktionen mit Asth-maanfällen verursachen können. In Amerika und Australien kommen für anaphylaktische Reaktionen auch Ameisengifte infrage. Der Kontakt mit Käfern (Paederus), die weltweit verbreitet sind, kann zu einer Paederus-Der-matitis mit Blasenbildung führen. Erwähnt werden sollen auch Zeckenbisse, die ins-besondere im Rahmen der Induktion einer Sensibilisierung gegen Galactose-α-1,3-galactose (α-Gal) und damit assoziierter ver-zögerte allergische Reaktionen durch „rotes“ Fleisch eine zunehmende allergologische Bedeutung erfahren haben.

Neben lokalen toxischen oder aller-gischen und systemischen Reaktionen ist insbesondere bei blutsaugenden Insekten die Übertragung von Infektionskrankheiten möglich. In Deutschland übertragen Zecken

Borrelien und FSME-Viren, insbesondere in tropischen Ländern werden durch unter-schiedliche Stechmücken Arten verschiede-ne Viruserkrankungen wie beispielsweise Malaria, Gelbfieber, Denguefieber übertra-gen.

Prof. Dr. med. Randolf Brehler Universitätsklinikum Münster Ambulanz für Allergologie, Berufsdermatologie und Umweltmedizin Von-Esmarch-Straße 58 48149 Münster r.brehler@uni-muenster.de

Allergologie, Jahrgang 41, Nr. 4/2018, S. 158-159

© 2018 Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN 0344-5062DOI 10.5414/ALX2006

Extended AbstractErweiterter Abstract

SchlüsselwörterNahrungsmittelallergie – Diagnostik – Kompo-nenten – Provokation

Key wordsfood allergy – diagnostic workup – components – challenge testing

Was hilft wirklich in der Diagnostik einer Nahrungsmittelallergie?B. Ballmer-Weber

Klinik für Dermatologie und Allergologie, Kantonsspital St. Gallen, Schweiz

Jeder sechste Erwachsene in Europa ist gegen mindestens ein Lebensmittel sensibili-siert [3]. Die Nahrungsmittelallergie betrifft mindestens 1 – 3% der Allgemeinbevölke-rung. Kleinkinder sind wahrschleich häufiger – je nach Literaturangabe in bis zu 8% – be-troffen. Bei Erwachsenen wird die Prävalenz gerade in den birkenpollenexponierten Regi-onen unterschätzt, da in diesen Gegenden bis zu 8 – 12% unter einer Birkenpollenallergie leiden und bis zu 80% der Birkenpollenall-ergiker eine assoziierte Nahrungsmittelaller-gie entwickeln. Trotz allem sind es nur ca. 25 – 50% der auf Nahrungsmittel sensibili-sierten Population, die eine klinisch relevan-te Allergie entwickeln. Entsprechend ist ein ungezieltes Nahrungsmittelallergie-Scree-ning mittels Hauttesten oder auf IgE-Anti-körper-Nachweis basierten In-vitro-Testen unsinnig. Diese Testverfahren sollen erst bei Vorliegen einer suggestiven Anamnese einer Nahrungsmittelallergie veranlasst werden [8]. Die Verwendung von wissenschaftlich nicht validierten Testmethoden zur Diagnose einer Nahrungsmittelunverträglichkeit oder Allergie ist strikt abzulehnen, denn sie führt häufig zu nicht indizierten und damit unsin-nigen Diäten [6]. Häufig kann die definitive Klärung der Relevanz einer Sensibilisierung gegen Lebensmittel erst durch die orale Pro-vokationstestung erbracht werden [1]. Die sogenannte komponentenspezifische Diag-nostik, bei welcher nach IgE-Antikörpern gegen Einzelallergene gesucht wird, hilft bei gewissen Nahrungsmitteln eine Risikobe-wertung der Sensibilisierung vorzunehmen.

Der Vorteil der molekularen Allergiedi-agnostik spiegelt sich jedoch hauptsächlich in einem verbesserten Nachweis und einer verbesserten Diskriminierung der Sensibili-

sierung gegen eine Allergenquelle und ihrer Komponenten wider. Gerade bei Allergenen, die im Nahrungsmittelextrakt unterrepräsen-tiert sind, kann die zusätzliche Bestimmung von sIgE gegen diese fehlenden Komponen-ten zu einem deutlichen Anstieg der diag-nostischen Sensitivität führen. In einer kürz-lich publizierten Arbeit zur Walnussallergie zeigte sich z.B., dass die Testsensitivität des sIgE-Nachweises bei Patienten mit einer bir-kenpollenassoziierten Nahrungsmittelaller-gie nur gerade 40% beträgt, während die Sensitivität bei Verwendung des zu Bet v 1 homologen Walnussallergens, rJug r 5, zu ei-ner Steigerung der Sensitivität auf 93% führt [7]. Ähnliche Beispiele finden sich gehäuft in der Literatur. Ebenso haben wir haupt-sächlich bei Allergien gegen Baumnüsse und Erdnüsse gelernt, dass ein Nachweis gegen Panallergene wie Profiline, Lipidtransfer-proteine oder Bet v 1 homologe Proteine mit einer hohen Rate an klinisch stummer Sen-sibilisierung assoziiert ist und damit keinen Vorhersagewert bezüglich dem Vorliegen oder dem Schweregrad einer Aller gie hat. Andere Komponenten wie z.B. die 2S-Albu-mine aus Nüssen (rJug r 1 aus Walnuss, rCor a 14 aus Haselnuss) oder der Erdnuss (rAra h 2), aber auch weitere Allergene können hinweisend sein für das Vorliegen einer rele-vanten Sensibilisierung und wahrscheinlich auch einer schwereren klinischen Manifesta-tion [4]. Der Nachweis einer Sensibilisierung gegen solche „Risikomoleküle“ erlaubt uns aber leider nicht eine 100%ige Identifikation des Nahrungsmittelallergikers. Er liefert uns lediglich eine Risikobewertung des Patienten mit einer entsprechenden Sensibilisierung. Damit haftet der molekularen Diagnositk nach wie vor eine Limitation an, wenn es

Was hilft wirklich in der Diagnostik einer Nahrungsmittelallergie? 159

um die Vorhersage der klinischen Reaktion geht [5]. Auch in der Ära der komponenten-spezifischen Diagnostik wird die klinische Relevanz der allergischen Sensibilisierung durch den Allergologen unter Einbeziehung der Anamnese, der In-vitro-Resultate und der oralen Provokation festgelegt. Die orale Provokation liefert uns nicht nur die Bestäti-gung der klinischen Relevanz einer Sensibi-lisierung gegen ein Nahrungsmittel, sondern weitere Informationen, die für das Manage-ment eines Nahrungsmittelallergikers wich-tig sind, wie die Bestimmung der Schwellen-dosis [2].

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Prof. Dr. Barbara Ballmer-Weber Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Kantonsspital St. Gallen KSSG Rorschacherstrasse 95 9007 St. Gallen Schweiz barbara.ballmer-weber@kssg.ch

Allergologie, Jahrgang 41, Nr. 4/2018, S. 160-162

© 2018 Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN 0344-5062DOI 10.5414/ALX2005

Extended AbstractErweiterter Abstract

SchlüsselwörterInnenraumallergene – Milben – Schimmelpilze

Key wordsindoor allergens – mites – moulds

Schimmelpilze, Milben und Co.: wann und wo sind sie medizinisch bedeutsam?M. Raulf

Institut für Prävention und Arbeitsmedizin der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung, Institut der Ruhr-Universität Bochum (IPA)

Der überwiegende Aufenthalt in Innen-räumen gehört zum so genannten „Western Lifestyle“, d.h. Arbeits-, Lebens- und Wohn-bedingungen, die mit der Zunahme allergi-scher Erkrankungen assoziiert werden. Zu den häufigsten Allergenquellen in Innen-räumen, die ursächlich für die Reaktionen an den oberen und tieferen Atemwegen ver-antwortlich sind, gehören in Europa Haus-staubmilben sowie Katzen und Hunde. Deut-lich seltener ist eine Sensibilisierung gegen Schimmelpilze [1]. In einer bevölkerungsbe-zogenen Untersuchung in Deutschland zur Prävalenz von Sensibilisierung gegen Inha-lations- und Nahrungsmittelallergene unter Erwachsenen (18- bis 79-Jährige) konnte mittels spezifischer IgE-Bestimmung eine Sensibilisierungsprävalenz von 15,9% ge-gen die Hausstaubmilbe Dermatophagoides pteronyssinus und gegen Hundeschuppen bzw. Katzenepithelien von jeweils 7% nach-gewiesen werden. Gegen die Schimmelpilze Aspergillus fumigatus und Cladosporium herbarum wiesen 2,3% bzw. 1,3% der 7.025 getesteten Seren spezifische IgE-Antikörper auf [2]. Damit belegt auch diese Untersu-chung die bedeutende Rolle der Hausstaub-milben als Innenraumallergenquelle.

Dass die Inhalation von Hausstaub Asth-ma und Rhinitis auslösen kann, ist seit min-destens dem 17. Jahrhundert bekannt. Aber erst 1964 bewies R. Voorhorst gemeinsam mit dem Ehepaar Spieksma/Spieksma-Boeze man, dass die Anwesenheit von Haus-staubmilben (HSM) in Staubproben aus Wohnungen zu asthmatischen Symptomen führen [3]. Letztendlich sind die an Staub-partikel gebundenen Milbenproteine, die aus dem Milbenkot stammen oder durch das Zer-setzen der Milbenkörper entstehen, ursäch-lich für die Sensibilisierung bzw. Symptoma-

tik verantwortlich. Milben (Acari) gehören zu den Arthropoden (Gliedertiere) – und hier zur Klasse der Spinnentiere (Arachnida). Ne-ben den Hausstaubmilben der Superfamilie Pyroglyphoidea (mit Dermatophagoides pte-ronyssinus, Dermatophagoides farinae und Euroglyphus maynei) führen auch Vorrats-milben aus den Familien Acaroidae und Gly-cyphagidae zu Allergien. Alle Milbenarten, die in Häusern oder Wohnungen auftreten und IgE-vermittelte Sensibilisierungen aus-lösen können, werden als „Domestic mites“ bezeichnet. Die Vermehrung und Entwick-lung der Milben wird entscheidend durch das Mikroklima des Hauses beeinflusst. Eine Raumfeuchtigkeit von 75% rel. Feuchte bei 15 °C ist für ihre Entwicklung optimal [3]. Um eine Milbenallergenbelastung zu quanti-fizieren, gibt es immunologische Nachweis-verfahren, die auf Antikörpern basieren und einzelne oder zahlreiche Milbenallergene erkennen [4]. Da zwar Immunoassays, die auf monoklonalen Antiköpern basieren, in der Regel recht spezifisch einzelne Allerge-ne bzw. Epi tope erkennen, sind Nachweis-verfahren auf Basis polyklonaler Antiköper vorteilhaft, da sie zwar nicht immer zwi-schen homologen Proteinen verschiedener Milbenspezies unterscheiden können, aber durch die gleichzeitige Erkennung mehrerer Einzelallergene eine höhere Detektionsrate aufweisen. Diese polyklonalen Nachweis-verfahren eignen sich auch zur Bestimmung von Allergenkonzen tra tionen in Luftstaub-proben [5] und konnten erfolgreich zur Quantifizierung von Milbenallergenen, z.B. mittels Passivstaubsammlern in Räumen von Kindertageseinrichtungen (Kita) und parallel dazu in Wohnungen der Kinder und Erzie-her, eingesetzt werden [6]. Die Ergebnisse zeigen, dass die Milben aller genbelastung in

Schimmelpilze, Milben und Co.: wann und wo sind sie medizinisch bedeutsam? 161

Kitas höher sein kann als in den parallel un-tersuchten Haushalten und zudem abhängig von der Jahreszeit ist. Ein deutlicher Eintrag von Katzen- und Hunde aller genen in die Kitas hinein konnte nachgewiesen werden. Obwohl Milben, Hunde und Katzen zu den häufigsten und gut charakterisierten Aller-genen gehören, sollten bei unklaren aller-gischen Beschwerden in Innenräumen auch seltene Allergenquellen wie Papier- und Silberfischchen, Stubenfliegen, Schaben, Fliegen, ausgewählte Spinnentiere, Wanzen und Flöhe und/oder diverse Vorratsschäd-linge als Allergenquelle in Betracht gezogen werden [7]. Klimabedingungen in Innenräu-men, die zu einer Milbenvermehrung führen, sind auch für das Wachstum von Schimmel-pilzen geeignet. Schimmelpilze vermehren sich überwiegend durch ungeschlechtliche Sporen und benötigen zum Wachstum eine Luftfeuchtigkeit von > 70%. Für die Aller-gologen stellen Schimmelpilzallergien eine Herausforderung dar [8], da zum einen ak-tuell mehr als 110.000 Schimmelpilzarten bekannt sind und 400 Arten davon als poten-ziell sensibilisierend gelten und zum anderen nur eine sehr eingeschränkte Auswahl von Schimmelpilz-Testextrakten zur Verfügung steht. Ein weiteres Problem ist die Heteroge-nität der Schimmelpilz-Allergentestlösungen basierend auf unterschiedlichen Ausgangs-materialien, dadurch bedingt, dass je nach Wachstumsphase und Umweltbedingungen die Schimmelpilze unterschiedliche Proteine und damit potenzielle Allergene exprimie-ren können [9]. Aufgrund der Ergebnisse des „QuaSchi-Projektes“ [10, 11] kann für den Nachweis einer Schimmelpilzsensibi-lisierung Folgendes empfohlen werden: Da der Haut-Prick-Test sensitiver als die spe-zifische IgE-Bestimmung ist, sollte zuerst eine Hauttestung durchführt werden und zwar mit Hauttestlösungen mit hohem An-tigengehalt und in Doppelbestimmung an beiden Armen an verschiedenen Positionen. Als Screeningtool zur sIgE-Bestimmung ist die Schimmelpilzmischung mx1 bestehend aus Alternaria alternata-, Aspergillus fumi-gatus-, Penicillium chrysogenum- und Cla-dosporium herbarum-Extrakten, geeignet. Eine Kombination von Hauttestungen mit Extrakten der vier genannten Schimmelpilze und eine spezifische IgE-Bestimmung gegen mx1 bietet sich als erster Schritt an. Obwohl

unsere Einatemluft mehrere tausend Schim-melpilzsporen enthält, besitzen Schimmel-pilze im Vergleich zu anderen Allergenen ein relativ schwaches Sensibilisierungspo-tenzial. Auffällig ist, dass die Anzahl der Sensibilisierungen auf Schimmelpilzsporen bei den Atopikern deutlich höher ist als bei der Gesamtbevölkerung. Am höchsten sind die Schimmelpilz-Sensibilisierungsraten bei Asthmatikern. Zudem belegen Studien, dass der Schweregrad des Asthmas bei Schim-melpilzallergien zunimmt bzw. dass bei den schweren Asthmatikern der Anteil der auf Schimmelpilz sensibilisierten Patienten hö-her ist – ein Phänomen, das im Hinblick auf Pollen- und Hausstaubmilbenallergien nicht zu beobachten ist [12].

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Prof. Dr. Monika Raulf Institut für Prävention und Arbeits-medizin der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung, Institut der Ruhr-Universität Bochum (IPA) Allergologie/Immunologie Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 44789 Bochum raulf@ipa-dguv.de

Allergologie, Jahrgang 41, Nr. 4/2018, S. 163

© 2018 Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN 0344-5062DOI 10.5414/ALX2013

Extended AbstractErweiterter Abstract

SchlüsselwörterMedikamentenentwick-lung – Tierarzneimittel – Allergien bei Tieren

Key wordsdrug development – veterinary drugs – aller-gies in animals

Tierisch gute Allergiebehandlung: Was können wir fur unsere Patienten lernen?Th. Kundig

Dermatologische Poliklinik, Labor & Forschung, Dermatologische Klinik, Universitäts-Spital Zürich

Vor langer Zeit, da war es so, dass sich die medizinische Forschung zwar diverser Tiermodelle bediente, aber immer mit dem Ziel, die Krankheiten des Menschen besser zu verstehen und dafür neue Therapien und Medikamente zu entwickeln. Nachdem die Medikamente für den Menschen entwickelt waren, konnten sie dann auch bei zahlrei-chen Krankheiten unserer Nutz- und Haus-tiere eingesetzt werden. In den letzten Jahr-zehnten ist die Medikamentenentwicklung für den Menschen aber so komplex, lang-wierig und extrem teuer geworden, dass viele Medikamente Jahrzehnte in Entwick-lung sind, bevor sie auf den Markt kommen und unseren Patienten zur Verfügung ste-hen. Hingegen sind die Anforderungen und Entwicklungszeiten für Tierarzneimittel wesentlich geringer. Zum einem wegen un-serem zunehmendem Wohlstand und zum anderen wegen der verbesserten Stellung des Tieres in unserer Gesellschaft lassen wir uns die medizinische Behandlung unserer Haustiere immer mehr kosten. Bezüglich Diagnostik steht uns die Veterinärmedizin kaum mehr nach, und bezüglich therapeu-tischer Möglichkeiten ist uns die Veterinär-medizin in manchen Bereichen gar voraus, da die neuesten Therapieverfahren und Me-dikamentenklassen bereits eingesetzt wer-den können, während sie für den Menschen noch Jahre vom Markteintritt entfernt sind. Längst gibt es auch Veterinär-Allergologen und Veterinär-Dermatologen. Diese haben es zum Teil mit den gleichen Krankheiten wie wir Humanmediziner zu tun, z.B. mit der atopischen Dermatitis des Hundes oder dem Sommer ekzem und Asthma des Pfer-des. Und während die Humanmediziner auf Kongressen noch über die Rolle von IL-31 beim atopischen Ekzem diskutie-

ren, wird das atopische Ekzem des Hundes bereits mit caninen anti-IL-31-Biologika behandelt, als auch mit JAK-Inhibitoren oder durch intralymphatische Allergen-Im-muntherapie. Die veterinärmedizinischen Kollegen sind uns bezüglich Behandlungs-optionen also mittlerweile voraus, und wir können einiges für unsere humanen Patien-ten lernen. Allerdings muss einschränkend klar gemacht werden, dass sich die The-rapieerfolge bei Tieren nicht eins zu eins auf den Menschen übertragen lassen. So scheint die anti-IL-31-Behandlung beim Hund sowohl den Juckreiz als auch das Ekzem zu verbessern, wogegen sich beim Menschen nur eine Reduktion des Juck-reizes ohne genügende Besserung des Ek-zems zeigte. Hängen Juckreiz und Ekzem beim Hund deswegen stärker zusammen, weil sich der Hund aggressiver kratzt als der Mensch? Ähnliche Fragen gilt es auch beim Sommer ekzem des Pferdes zu disku-tieren. Hierbei handelt es sich um eine In-sektengiftallergie, welche sich aber als Ek-zem äußert. Im Gegensatz zum atopischen Ekzem des Menschen spricht das Pferd aber auf eine Blockade von IL-5 mittels Biologika an. Der Vergleich der Ekzeme von Hund, Pferd und Mensch in Bezug auf die Allergenabhängigkeit und auf das the-rapeutische Ansprechen wirft interessantes neues Licht auf die atopische Dermatitis. Diese und andere Fragen werden diskutiert.

Prof. Dr. med. Thomas Kündig Dermatologische Poliklinik Labor & Forschung Dermatologische Klinik UniversitätsSpital Zürich Gloriastraße 31 8091 Zürich, Schweiz thomas.kuendig@usz.ch

Allergologie, Jahrgang 41, Nr. 4/2018, S. 164

© 2018 Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN 0344-5062DOI 10.5414/ALX2007

Extended AbstractErweiterter Abstract

SchlüsselwörterImmuntoleranz – Aller-gieprävention – mikro-bielle Diversität

Key wordsimmune tolerance – allergy prevention – microbial diversity

Atopische Dermatitis und andere Atopien: Immunregulation im Dornröschenschlaf? Welcher Prinz eignet sich zum Wachküssen?T. Biedermann

Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Technischen Universität München

Die Oberflächenorgane Haut, Gastroin-testinaltrakt und Atemwege sind in beson-derer Weise immunkompetente Organe. Sie haben sich evolutionär so entwickelt, dass sie eine gute Abwehr von Krankheitserre-gern und schädlichen Einflüssen organisie-ren und eine immunologische Toleranz und stabile Homöostase gegenüber nicht schäd-lichen Einflüssen oder unserem Mikrobiom entfalten können. Zu diesem Zweck haben sich bestens aufeinander abgestimmte Unter-einheiten entwickelt, um eine gut regulierte und funktionierende Barrierefunktion, ein stabiles Mikrobiom sowie ein flexibel re-agierendes Immunsystem auszubilden. Die Entwicklung von Allergien wird über diese Oberflächenorgane eingeleitet und ihr kli-nischer Phänotyp wird an diesen Organen ausgelöst. In diesen Fällen funktioniert die Immunreaktion hin zur Toleranz und zur Er-haltung der Homöostase nicht. Offensichtlich kann das „Toleranzsystem“ gegenüber aero-genen Allergenen besonders gut in einer Um-gebung traditioneller Bauernhöfe trainiert werden, denn ein Aufwachsen dort reduziert das Risiko, an allergischen Erkrankungen der Luftwege zu leiden, signifikant. Je diver-ser die mikrobielle Vielfalt der Umgebung und der Oberflächenorgane, umso stabiler ist das Toleranzsystem und die Homöostase der Oberflächenorgane. Dabei scheint insbe-sondere das Zytokin Interleukin-10 für die Vermittlung der immunologischen Toleranz und Verträglichkeit von großer Bedeutung zu sein. Zudem sind Toleranz und Verträglich-keit auf der einen und allergische Reaktionen auf der anderen Seite kompartimentalisierte immunologische Phänomene. Toleranzent-wicklung gegenüber Nahrungsmitteln voll-zieht sich natürlicherweise im Darm. Der Verlust der Toleranz und die Ausbildung

einer Allergie kann dagegen über die Haut erworben werden. Patienten, die genetisch oder erworben eine reduzierte Barrierefunk-tion der Haut aufweisen (Filaggrinmuta tion oder an atopischer Dermatitis erkrankt), haben ein deutlich erhöhtes Risiko zur Ent-wicklung von Nahrungsmittelaller gien. In-teressanterweise kann durch die fokussierte langanhaltende orale Exposition mit einem Modellnahrungsmittel, z.B. der Erdnuss, eine orale Toleranzinduktion erhalten bzw. sogar ausgebildet werden. Die Erfolge der aller-genspezifischen Immuntherapie (subkutan oder sublingual) basieren ebenfalls zu wich-tigen Teilen auf der Induktion einer immu-nologischen Toleranz. Geht diese verloren, z.B. bei der atopischen Dermatitis durch den Verlust von Interleukin-10, bedingt durch die T-dominante Entzündung in der Haut, wird auch gegenüber kutanen Bakterien eine Abwehrreaktion eingeleitet, verstärkt durch die mikrobielle Dysbiose und Dominanz von Staphylococcus aureus. Ansätze gegen dieses Ungleichgewicht beispielsweise durch Blo-ckade von Interleukin-4 und Interleukin-13 oder durch Supplementierung/Induktion von Interleukin-10 sind die wichtigsten therapeu-tischen Strategien, ein Ungleichgewicht in ein Gleichgewicht zu überführen. Neben der Einführung von spezifischen Biologika, die den Pathway der Th2-Zellen unterbrechen, werden derzeit weitere Therapeutika für die Zulassung entwickelt.

Univ. Prof. Dr. med. Tilo Biedermann Klinik und Poliklinik für Dermatolo-gie und Allergologie am Biederstein Technische Universität München Biedersteiner Straße 29 80802 München tilo.biedermann@tum.de

Allergologie, Jahrgang 41, Nr. 4/2018, S. 165-168

© 2018 Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN 0344-5062DOI 10.5414/ALX2009

Extended AbstractErweiterter Abstract

SchlüsselwörterPolyposis nasi – Endoty-pisierung – Mukosa-Im-munologie – chronische RhinoSinusitis

Key wordsNasal Polyps – Endo-typing – mucosal im-munology – chronic RhinoSinusitis

Die Endotyp-Klassifizierung bei chronischer Sinusitis und Polyposis-nasi: was bringt sie wirklich?L. Klimek

Zentrum für Rhinologie und Allergologie, Wiesbaden

Die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) – eine immunologische Erkrankung

Die chronische Rhinosinusitis (CRS) be-trifft ca. 5 – 15% der europäischen und ame-rikanischen Bevölkerung und stellt damit ein verbreitetes Gesundheitsproblem mit erheb-lichen Kosten für die Gesundheitssysteme und Volkswirtschaften dar [1, 2].

Klinisch wird die CRS traditionell diag-nostiziert, wenn entweder mindestens 2 der Hauptsymptome Gesichts-/Kopfdruck, na-sale Obstruktion, Hyposmie/Anosmie oder eitrige Nasensekretion, oder ein Hauptsym-ptom und mindestens 2 der Nebensympto-me Kopfschmerz, Fieber, Halitosis, Husten, Zahnschmerzen, Abgeschlagenheit und Ohr-druck über einen Zeitraum von mehr als 12 Wochen bestehen. Internationale Leitlinien fordern zudem einen endoskopischen und/oder radiologischen Nachweis von entzünd-lichem Gewebe zusätzlich zu 2 Hauptkrite-rien [1, 2].

Aktuell mehren sich Hinweise, dass nicht ein einzelner Endotyp der CRS existiert, sondern zahlreiche verschiedene Formen der CRS mit unterschiedlichen Pathophy-siologien und verschiedenen Formen chroni-scher Entzündungen der Nasenschleimhaut zu einem vergleichbaren Phänotyp führen können [1]. Basierend auf endoskopischen Untersuchungen der Nasenhöhle oder bild-gebenden Verfahren lässt sich die CRS in die chronische Rhinosinusitis mit nasalen Poly-pen (CRSwNP) und in die chronische Rhi-nosinusitis ohne nasale Polypen (CRSsNP) einteilen.

Die CRSwNP betrifft ca. 1 – 4% der All-gemeinbevölkerung. Histologisch betrachtet sind nasale Polypen blass-graue, ödematöse, manchmal auch fibröse, gestielte Ausstül-pungen aus dem mittleren Nasengang, dem Siebbein und von der mittleren Nasenmu-schel [3]. Aus bislang noch unbekannten Gründen neigt die untere Nasenmuschel nicht zu Polypenbildung [4, 5, 6, 7]. Studi-en unter anderem von Hellquist und Mitar-beitern [8], Davidsson und Mitarbeitern [9] sowie Couto und Mitarbeitern [10] legen nahe, dass nasale Polypen in mindestens vier Gruppen eingeteilt werden können. Mit einer Häufigkeit von 65 – 90% ist der ödematöse, eosinophile Polyp die am weitesten verbrei-tete Form nasaler Polypen [7, 10]. Weitere Differenzierungen der CRSwNP-Phänoty-pen könnten gegebenenfalls helfen, neue und auf die jeweilige Klassifizierung abgestimm-te Therapiestrategien zu entwickeln [10, 11].

Unterschiedliche Phänotypen der CRS

Schon seit geraumer Zeit wird die CRS in unterschiedliche Entitäten eingeteilt.

Auf endoskopischen oder rhinoskopi-schen Befunden basiert die wohl einfachste Einteilung in eine chronische Rhinosinusitis ohne und mit Nasenpolypen (CRSsNP und CRSwNP).

Eine weitere traditionelle Unterteilung basiert auf der Assoziation mit anderen Er-krankungen, beispielsweise eine CRSwNP bei zystischer Fibrose (CF) oder Mukovis-zidose, einem Aspirinintoleranz-Syndrom oder Aspirin-Exacerbated Respiratory Di-

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sease (AERD), Inhalationsallergien, Immun-defektsyndromen, einer allergischen Pilzsi-nusitis (AFS), Morbus Wegener oder einem Asthma bronchiale [1].

Die Prävalenz eines AERD unter Patien-ten mit CRSwNP liegt bei ca. 16%, umge-kehrt weisen bis zu 96% der AERD Patienten eine Polyposis nasi auf [1, 7], eine direkte pathophysiologische Verbindung zwischen AERD und nasalen Polypen wird daher seit geraumer Zeit diskutiert.

Immundefekte auf humoraler und zellu-lärer Ebene wurden ebenfalls mit CRSsNP und CRSwNP assoziiert. Defekte in der Pro-duktion oder Funktion von Immunglobulinen vom Typ IgA und IgG, zelluläre Effekte auf der Ebene von B-Zellen, T-Zellen, Neutro-philen/Monozyten und Komplementdefekte spielen hierbei eine wichtige Rolle.

Desweiteren wurden spezifische CRS- Formen bei Sarkoidose oder einer Wegener Granulomatose und angeborenen oder er-worbenen Störungen der mukoziliären Clea-rance und/oder der Zilienaktivität beschrie-ben.

Endotypgesteuerte Therapie der Polyposis nasi

Therapien gegen Typ-2-Entzündungen

Die CRS ist eine heterogene Gruppe ent-zündlicher Erkrankungen der Schleimhäute von Nase und Nasennebenhöhlen.

Die unterschiedlichen Pathomechanis-men der CRSwNP-Polypen führen zur Ein-teilung verschiedener Endotypen aufgrund differierender Signalwege vom Prozess der Entzündungsauslösung, -aufrechterhaltung, -chronifizierung bis zur Gewebsverände-rung. Neben dem „klassischen“ CRSwNP-Endotyp einer Th2-basierten und eosinophil-dominierten Entzündung existieren weitere Endotypen, die unterschiedliche therapeuti-sche Ansätze nahelegen, beispielsweise den Einsatz von Biologika wie Dupilumab (an-ti-IL-4/13), Mepolizumab (anti-IL-5) oder Omalizumab (anti-IgE).

Diese endotypbasierten Behandlungsan-sätze zielen auf einen spezifischen patho-physiologischen Signalweg und basieren

somit auf einer sorgfältigen Selektion der Patientenpopulation. Unter diesen Voraus-setzungen konnte für die oben genannten monoklonalen Antikörper gegen IgE, IL-5 und IL-4/13 ein positiver Behandlungserfolg bei CRSwNP gezeigt werden.

Für mögliche Anwendungen in der Rou-tinetherapie von CRS-Patienten ist unbe-dingt zu beachten, dass es bislang keine zu-gelassenen Präparate für die Indikation CRS oder CRSwNP gibt. Bisherige Behandlungen außerhalb von klinischen Studien erfolgten daher meist bei denjenigen Patienten, die Substanzen aufgrund anderer Indikationen erhielten, oder als individuelle Therapiever-suche im Sinne einer off label-Therapie.

Gegen IgE-gerichtete Biologika

Omalizumab ist ein rekombinanter hu-manisierter monoklonaler Anti-IgE-Anti-körper (mAb), der zirkulierendes IgE an sei-nem hochaffinen Rezeptor (FceRI) bindet, welches auf Effektorzellen wie Mastzellen, Basophilen, dendritischen Zellen und Eosi-nophilen exprimiert wird. Anschließend re-duziert sich die Expression von FceRI auf die Effektorzellen [12, 13, 14].

Omalizumab ist zugelassen in Europa und den USA für die Behandlung des schwe-ren allergischen Asthma bronchiale. Omali-zumab ist sicher und gut verträglich.

Bei IgE-vermittelten allergischen Er-krankungen ist die Kombinationstherapie aus Omalizumab und einer allergenspezifi-schen Immuntherapie (SIT) vor allem in der Behandlung von polysensibilisierten Patien-ten einer alleinigen SIT hinsichtlich uner-wünschter Ereignisse überlegen, so dass eine Rush-Immuntherapie mit höherer Dosierung und kürzerem Behandlungsverlauf durchge-führt werden kann.

Bei CRSwNP und komorbidem Asthma konnte Omalizumab eine Symptomverbesse-rung sowohl der oberen als auch der unteren Atemwege erreichen. Bei der CRSwNP be-deutete dies auch eine Reduktion endosko-pischer Polypenscores und eine reduzierte Notwendigkeit von Rezidivoperationen.

Neuere vielversprechende Biologika, die auf IgE abzielen, werden mit dem Ziel entwickelt, Anti-IgE-Behandlungen noch effektiver zu machen. Ligelizumab ist ein

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Anti-IgE-mAb mit höherer Affinität zu IgE, verglichen mit Omalizumab.

Quilizumab, ist ein anti-IgE-mAb, der auf das M1-Epitop gerichtet ist und sich derzeit noch in frühen Phasen der klinischen Entwicklung befindet.

IL5-gerichtete Biologika

Interleukin-5 (IL-5) ist ein Schlüsselme-diator bei der eosinophilen Entzündung vom Typ 2. Es ist verantwortlich für das Überle-ben, die Reifung und Aktivierung von Eosi-nophilen im Knochenmark und im Entzün-dungsgeschehen.

Biologische Substanzen, die auf IL-5 oder seinen Rezeptor IL-5R abzielen, sind Mepolizumab und Reslizumab, beides hu-manisierte Anti-IL5 mAb.

Beide Biologicals sind bereits von den europäischen Behörden und der US-ameri-kanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen worden zur Behandlung des schweren eosinophilen Asthma bronchi-ale.

Reslizumab konnte in einer Phase-II-Studie in einer Dosis von 19 mg/kg bei einer einzigen intravenösen Injektion signifikant die Blut-Eosinophilen-Zahl und die nasalen IL-5-Spiegel bei Patienten mit CRSwNP reduzieren. Eine post-hoc-Analyse konn-te eine Subpopulation von besonders guten Respondern identifizieren, die durch erhöhte IL-5-Spiegel im Nasensekret (> 40 pg/ml) charakterisiert waren.

Mepolizumab zeigte ähnlich wie Res-lizumab in einer Phase-II-Studie eine Re-duktion der Eosinophilenzahl im Blut und verringerte IL-5-Spiegel im Serum und Na-sensekret bei Patienten mit CRSwNP.

Eine anhaltende Wirkung für bis zu 36 Wochen nach der Behandlung mit Mepoli-zumab wurde in der Responder-Gruppe ge-zeigt. Reslizumab und Mepolizumab sind bei Patienten mit CRSwNP sicher und gut verträglich.

IL-4/IL-13 -gerichtete Biologika

IL-4 und IL-13 können als Geschwister-zytokine bezeichnet werden, da sie sich am Rezeptor IL-4R eine Untereinheit teilen, um ein voll funktionsfähiges IL-4 zu bilden. Sie

haben eine wichtige Rolle in der Typ-2-Ent-zündung.

Dupilumab ist ein vollständig humaner Anti-IL4Rα-mAk, der in der Behandlung von atopischer Dermatitis und Asthma bron-chiale die Typ-2-Entzündung effektiv blo-ckieren kann.

In einer Phase-II-Studie zur Behand-lung einer unkontrollierten CRSwNP wurde Dupilumab subkutan einmal in der Woche additiv zur intranasalen Glukokortikoste-roidbehandlung eingesetzt und verbesserte den endoskopischen Polypen-Scor (den CT-Score gemäß Lund-Mackay-Scoring-Sys-tem), die Lebensqualität und die Hauptsym-ptom Riechstörung, nasale Obstruktion und nächtliches Erwachen. Dieser Effekt blieb bis zu 16 Wochen nach Beendigung der Be-handlung bestehen.

Fazit

Die CRSwNP ist eine heterogene Gruppe entzündlicher Erkrankungen, die aufgrund der multifaktoriellen Ursache und der unter-schiedlichen Signalwege eingeteilt wird in verschiedene Endotypen. Aufgrund dieser Diversität konnte bis heute keine einheitliche Behandlung entwickelt werden. Somit sollte auf der Basis einer Endotyp-Klassifizierung die Behandlung optimiert werden.

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Prof. Dr. med. Ludger Klimek Zentrum für Rhinologie und Allergologie An den Quellen 10 65183 Wiesbaden Ludger.Klimek@Allergiezentrum.org