Mundhöhlenkarzinome entwickelnsich zu einer mehr und mehr bedeuten-den Krebserkrankung mit hoher Sterb-lichkeit. Vor allem fortgeschrittene Tu-morstadien (III und IV) werden immerhäufiger beobachtet. Wenngleich Chir-urgie und Strahlentherapie nach wievor die klassischen Behandlungskon-zepte bei Plattenepithelkarzinomen derMundhöhle repräsentieren, hat sich inden letzten Jahrzehnten auch die Che-motherapie zunehmend etabliert.Außerhalb der palliativen Intention ge-winnen Chemotherapeutika eine ver-mehrte Bedeutung im Rahmen adju-vanter und neoadjuvanter Therapie-ansätze, v. a. in den fortgeschrittenenTumorstadien. Taxane, insbesondereDocetaxel (Taxotere®), stellen schließ-lich eine vielversprechende Weiterent-wicklung auf dem Gebiet der antineo-plastischen Wirkstoffe dar. Sie sindnatürlichen pflanzlichen Ursprungsund leiten sich entsprechend ihrer Na-mensgebung allesamt von Taxusarten(Eiben) ab. Während Paclitaxel (Ta-xol®) als erstes klinisch verfügbaresSubstrat innerhalb dieser Wirkstoff-gruppe noch aus der Rinde von Taxusbrevifolia extrahiert wurde [16], wirdDocetaxel (Taxotere®) semisynthe-tisch aus einer im Laub von Taxus bac-cata enthaltenen inaktiven Wirkstoff-

vorstufe (10-Deacetylbaccatin III) ab-geleitet [11]. Vorteile von Docetaxel(Taxotere®) sind das geringfügig ver-besserte Löslichkeitsverhalten und ei-ne deutlich gesteigerte antineoplasti-sche Effektivität in vitro und in vivomit einem breiten Wirkungsspektrumgegen unterschiedliche Neoplasien [1,2] u. a. auch gegen Plattenepithelkarzi-nome der Mundhöhle [5]. Wie Vin-caalkaloide sind Taxane Spindelgifte,jedoch mit einem prinzipiell anderenWirkungsmechanismus. Während diebekannten Vincaalkaloide primär po-lymerisationshemmend auf die Mikro-tubulinmoleküle wirken, wird der zy-tostatische Effekt der Taxane durch ei-ne beschleunigte Polymerisation derTubulinmoleküle und eine Inhibitionder Depolymerisation der Mikrotubu-line hervorgerufen, die für die Kon-traktilität des Spindelapparats Voraus-setzung ist [14].

Unter den verschiedenen präklini-schen In-vitro- und In-vivo-Testver-fahren zur Wirksamkeit antineoplasti-scher Substanzen hat sich das Nackt-mausmodell mit xenotransplantiertenTumoren bewährt, auch zur Untersu-chung des Mundhöhlenkarzinoms [4,9]. Vorteile gegenüber den bekanntenIn-vitro-Methoden wie Zellkulturen istdas Wachstum im soliden Zellverbund.Im Gegensatz zu anderen für dasMundhöhlenkarzinom relevanten Tier-modellen, wie z.B. chemisch induzier-ten Tumoren bei Hamstern, Ratten undmittlerweile auch Nacktmäusen, han-delt es sich hier um humanes Tumor-

Mund Kiefer GesichtsChir (1999) 3 :257–262 © Springer-Verlag 1999

Experimentelle Chemotherapie eines xenotransplantierten oralen Plattenepithelkarzinoms: Wirksamkeit von Docetaxel (Taxotere®) im NacktmausmodellC. Hüttmann1, A. Eckardt1, K. Fokas1, J. Haindl2

1 Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (Prof. Dr. Dr. J. E. Hausamen)2 Abteilung für Nuklearmedizin und spezielle Biophysik (Prof. Dr. Knapp), Medizinische Hochschule Hannover

Dr. C. Hüttmann, Klinik und Poliklinik fürMund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Medizi-nische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Straße 1, D-30625 Hannovere-mail: Huettmann.Chr@t-online.de

257

Zusammenfassung

Taxane, insbesondere Docetaxel (Ta-xotere®), stellen eine vielversprechen-de Weiterentwicklung pflanzlichen Ursprungs auf dem Gebiet der anti-neoplastischen Wirkstoffe dar. Nebender palliativen Intention gewinnen sieauch bei adjuvanten und neoadjuvan-ten Behandlungskonzepten des Mund-höhlenkarzinoms an Bedeutung. Mitdem hier vorgestellten Nacktmaustu-mormodell kann die Wirksamkeit che-motherapeutischer Behandlungskon-zepte auf den repräsentativen Vertretereines humanen Plattenepithelkarzi-noms der Mundhöhle untersucht wer-den (Zellinie HNSCC 001). Typischetumorbiologische Eigenschaften wiedie Expression von Tumormarkernkönnen beobachtet und mögliche the-rapieinduzierte Veränderungen erfaßtwerden. Durch die intraperitonealeApplikation von Docetaxel in Einzel-dosen von 30 mg/kg KG wurde dasweitere Tumorwachstum signifikantgehemmt (P < 0,001), ohne allerdingskomplette Remissionen zu erzielen.Die mittlere relative Tumorvolumen-entwicklung 24 Tage nach Therapie-beginn lag in den behandelten Kollek-tiven zwischen 95 und 131% im Ver-gleich zur unbehandelten Kontroll-gruppe, die eine mittlere Größenzu-nahme von 311% aufwies. Eine häufi-gere Applikation als 1mal wöchentlichergab jedoch keine signifikante Wir-kungssteigerung. Insofern konnte die-se Studie keinen Anlaß liefern, die inden Protokollen der klinischen Phase-II-Studien übliche Anwendung vonDocetaxel in mindestens wöchentli-chen Abständen kritisch zu überden-ken. Mit Ausnahme von SCC, dessenSerumkonzentration einerseits gut mitdem Tumorvolumen korrelierte (r =0,85 bei unbehandelten bzw. r = 0,87bei behandelten Tieren), andererseitsjedoch nach Behandlung mit Doceta-xel deutlich abfiel, erwiesen sich diegetesteten Tumormarker TPS und TPAbei der Therapie- und Verlaufskon-trolle im Tierexperiment als nicht rele-vant.

Schlüsselwörter

Docetaxel (Taxotere®) · Nacktmaus ·Experimentelle Chemotherapie · Ora-les Plattenepithelkarzinom · Tumor-marker

O R I G I N A L I E N

gewebe im Sinn einer lebenden Meta-stase mit konstanten tumorbiologi-schen Eigenschaften, lediglich Gefäßeund Bindegewebe der transplantiertenKarzinome sind dabei muriner Her-kunft [9]. So können die wesentlichenEigenschaften der menschlichen Kar-zinome auch im Tierexperiment erhal-ten werden. Durch die heterotope, sub-kutane Lokalisation ist die Tumor-größe gut meßbar, jedoch fehlen in derRegel das tumortypische infiltrativeWachstum sowie die Metastasierung[13]. In der hier vorliegenden tierexpe-rimentellen Studie wurde die antineo-plastische Wirksamkeit von Docetaxel(Taxotere®) auf ein im Nacktmausmo-dell etabliertes humanes Mundhöhlen-karzinom (Zellinie HNSCC 001) un-tersucht. In Analogie zum klinischenPrinzip der Dosisintensivierung wurdeinsbesondere überprüft, ob sich im

Tiermodell die Dosissteigerung vonDocetaxel (Taxotere®) durch kürzereApplikationsintervalle als eine mögli-cherweise erfolgversprechende Strate-gie bei der chemotherapeutischen Be-handlung des Mundhöhlenkarzinomsabzeichnet. Begleitend wurden die Se-rumkonzentrationen der TumormarkerSCC, TPA und TPS in Abhängigkeitvon Therapie und Tumorgröße unter-sucht.

Material und Methode

Herkunft der Zellinie HNSCC 001

Ursprungsgewebe der in diesem Tierexperiment(genehmigter Tierversuchsantrag, AZ.: 509i-42502-98/74, Bezirksregierung Hannover) aus-schließlich verwendeten Zellinie HNSCC 001war das rezidivierte Zungenkarzinom eines 69Jahre alten männlichen Patienten, der 1993 inder Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschir-

urgie der Medizinischen Hochschule Hannoverreseziert wurde. Histologisch handelte es sichdabei um ein mäßig differenziertes, verhornen-des Plattenepithelkarzinom, dessen Zellen nachder Resektion in Antibiotika kultiviert und tief-gefroren wurden [10].

Die subkutane Injektion dieser Tumorzellenin einer Konzentration von 1 × 106 Zellen/mm3

über den Schulterblättern einiger 6–8 Wochenalter thymusaplastischer (nu/nu) Nacktmäusedes BALB/c-Stamms führte zum Wachstum so-lider Karzinome, die sich histologisch schließ-lich nicht vom Ursprungstumor unterschieden[10]. Die so gewonnene Zellinie HNSCC 001 istseit 1994 in der Klinik für Mund-, Kiefer- undGesichtschirurgie der Medizinischen Hoch-schule Hannover etabliert und wird seitdemdurch direkte Transplantation auf andere Nackt-mäuse (NMRI-Stamm) mit einer Erfolgsratevon annähernd 80% ohne Änderung in der hi-stomorphologischen Differenzierung weiterpassagiert.

Versuchstiere und Tumortransplantation

Für die hier beschriebenen Versuche wurdenausschließlich homozygote (nu/nu) thymusa-plastische Nacktmäuse des NMRI-Stamms ver-wendet (n = 67). Weibliche und männliche Tie-re waren im gleichen Verhältnis vertreten, dasAlter der Tiere betrug 8 ± 1 Wochen. Das für dieTransplantation vorgesehene Tumorgewebe ent-stammte der 2. bis 4. Tierpassage. Die tumor-tragenden Spendertiere wurden zunächst mitChloroform getötet, das vorhandene Tumorge-webe unter aseptischen Bedingungen entnom-men und in physiologischer Kochsalzlösungaufbewahrt. Vor der Transplantation wurde derTumor zerkleinert und jeweils eine repräsenta-tive Probe für die histologische Untersuchung inFormalin fixiert. In Äthernarkose erfolgte danndie Übertragung der etwa 2 mm × 2 mm großenTumorstücke auf die Empfängertiere in die Sub-kutis über den Schulterblättern.

Experimentelle Chemotherapie und Behandlungsschema

Je nach Transplantationserfolg wurden die Tie-re bei makroskopisch sicher erkennbarem Tu-morwachstum und einem Mindestdurchmesservon 8 mm in annähernd gleich große Gruppenaufgeteilt. Gruppe 1 blieb als Kontrollgruppeohne Behandlung, Gruppe 2 erhielt am Tag 1und 7, Gruppe 3 an den Tagen 1, 4 und 7 sowieGruppe 4 an den Tagen 1, 4, 7 und 11 jeweils 30mg Docetaxel/kg KG. Nach Zubereitung undVerdünnung entsprechend der Herstellervor-schriften wurde die nach Gewichtsbestimmungindividuell berechnete Dosis Docetaxel mit ei-ner Insulinspritze intraperitoneal appliziert. AlsBeobachtungszeitraum wurden 24 Tage ab The-rapiebeginn festgelegt.

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Mund Kiefer GesichtsChir (1999) 3 :257–262 © Springer-Verlag 1999

Experimental chemotherapy of xenotransplantated oral squamous cell carcinoma: efficacy of docetaxel (Tacotere) in a nude mouse model

C. Hüttmann, A. Eckardt, K. Fokas, J. Haindl

Summary

Originating from plants, the taxoids,in particular docetaxel (Taxotere),represent progress in antitumoralchemotherapy. In addition to theiruse as palliative treatment they havealso proved to be increasingly im-portant for adjuvant and neoadjuvanttreatment of oral squamous cell car-cinoma (SCC). In the present nudemouse model the efficacy of chemo-therapeutic agents against exemplaryoral SCC were examined using cellline HNSCC 001. Typical biologicalproperties such as expression of se-rum tumor markers and treatment-re-lated alteration were reviewed. Intra-peritoneal administration of 30 mgdocetaxel per kilogram body weightat a time resulted in significant gro-wth inhibition (P < 0.001), howeverwithout complete remission. Meanvalues of relative tumor volume ran-ged from 95% to 131% in the treated

groups as compared to 311% in ani-mals without treatment. Applicationmore frequently than weekly did notresult in a significant increase in an-titumor activity. From the present ex-perimental study no final conclusioncan be drawn regarding weekly do-cetaxel administration mostly usedin clinical phase II trials. Except forSCC, for which values correlatedwell with tumor volume (r = 0.85without treatment and r = 0.87 withtreatment), on the one hand, and a di-stinct treatment-related decrease, onthe other, the tested tumor markersTPA and TPS proved to be less va-luable for screening of treatment andfollow-up in this murine model.

Key words

Docetaxel (Taxotere) · Nude mouse ·Experimental chemotherapy · Oralsquamous cell carcinoma · Tumormarker

Messung des Tumorvolumens und Bestimmung des Wachstumsverlaufs

Die Tumorgröße wurde mit einer Schieblehreund einer Meßgenauigkeit von 0,5 mm durchMessung des größten und des dazu senkrechtstehenden Durchmessers parallel zur Körper-oberfläche in Abhängigkeit vom Therapiezyklusin 3- bis 4tägigen Abständen bestimmt. Gleich-zeitig wurden die Versuchstiere gewogen. InAnlehnung an die geometrische Idealform einesellipsoiden Körpers wurde das mutmaßliche Tu-morvolumen aus 3 Durchmessern berechnet. Dadie direkte Messung des Tumordurchmesserssenkrecht zur Körperoberfläche nicht ohne wei-teres möglich ist, geht dieser Wert als Mittelwertder beiden anderen Messungen in die Formelzur Berechnung des Tumorvolumens ein.

[ , d1: größter Durchmesser

des Tumors parallel zur Körperoberfläche, d2:dazu senkrechter Durchmesser parallel zur Kör-peroberfläche].

Um einen interindividuellen Vergleich des Tu-morwachstums zu ermöglichen, wurden die Ab-solutwerte der so ermittelten Tumorvoluminaschließlich in Prozent umgerechnet. Dazu wur-de das Volumen jedes Tumors bei Therapiebe-ginn auf 100% festgesetzt und alle weiterenWerte in Relation zu diesem Ausgangwert an-gegeben,

[ , RTV: relatives Tu-

morvolumen].

Beurteilung und Vergleich des Therapieerfolgs

Über den gesamten Beobachtungszeitraum wur-de die relative Tumorvolumenentwicklung inden Gruppen unterschiedlicher Therapieinten-sität untereinander und mit der unbehandeltenKontrollgruppe verglichen. Für jeden einzelnenMeßzyklus wurden die Gruppenmittelwerte desrelativen Tumorvolumens sowie der Standard-fehler des Mittelwerts berechnet. Die statisti-sche Auswertung erfolgte durch eine einfaktori-elle Varianzanalyse der am Ende des Beobach-tungszeitraums bestimmten relativen Tumor-größen (SPSS 7.5 für Windows).

Bestimmung der Tumormarkerserumkonzentrationen

Zur weiteren Auswertung wurden sämtliche un-tersuchten Tiere am Ende des Beobachtungs-zeitraums getötet. Unmittelbar zuvor erfolgte inAllgemeinnarkose mit Chloroform die Blutent-nahme zur Tumormarkerserumkonzentrations-bestimmung. Dazu wurde bei noch intakterKreislauffunktion die V. jugularis über einenkollaren Halsschnitt dargestellt und eröffnet.Das dadurch erhaltene venöse Blut wurde an-schließend über 5 min bei 4000 U/min zentrifu-

giert. Danach wurde durch einen Radioimmun-assay (RIA) in der Abteilung für Nuklearmedi-zin und spezielle Biophysik (Leiter: Prof. Dr.Knapp) die Serumkonzentration der Tumormar-ker SCC, TPS und TPA bestimt.

Histologische Untersuchung

Am Ende des Beobachtungszeitraums wurdenbei allen im Anschluß an die Blutentnahmegetöteten Tieren die Tumoren entnommen, inFormaldehyd fixiert und nach HE-Färbung hi-stopathologisch untersucht. Sämtliche Präpara-te wurden von 2 unabhängigen Untersuchern in100- und 250facher Vergrößerung lichtmikro-skopisch unter standardisierten Bedingungen hi-stomorphologisch orientierend beurteilt. DieSchnitte wurden sowohl mit dem Ursprungstu-mor als auch mit dem aus der vorhergehendenTierpassage gewonnenen Gewebe verglichen.Daneben wurden die unterschiedlich behandel-ten Tumorpräparate miteinander und mit der un-behandelten Kontrollgruppe verglichen.

Ergebnisse

Die Angehrate der transplantierten Tu-moren betrug 75%. An akuten peri-und postoperativen Komplikationenverstarben 3 Tiere. 7 Tiere (2 aus derKontrollgruppe, 5 aus den behandeltenKollektiven) verstarben nach Untersu-chungsbeginn noch im Beobachtungs-zeitraum bzw. mußten wegen fortge-schrittener Kachexie eingeschläfertwerden. Weitere 5 Tiere erfüllten dieEinschlußkriterien nicht (Tumoreneingeblutet, ulzeriert oder zystisch deformiert). Ausgewertet wurdenschließlich insgesamt 79 Tumoren bei52 Nacktmäusen. Die Behandlung er-folgte vom 34. bis 66. Tag nach Trans-plantation bei einem Tumordurchmes-ser von ≥ 8 mm. Die Auswertung derunbehandelten Kontrollgruppe erfolg-te unter analogen Bedingungen. In die-sem Zeitraum ist die Größenzunahme

der Geschwülste durch eine exponenti-elle Wachstumsphase gekennzeichnet,was den statistischen Vergleich der re-lativen Volumenveränderung erlaubt.

Das Körpergewicht der Tiere lagbei Behandlungsbeginn zwischen 21und 36 g mit einem Mittelwert von28,9 g.

Während am Ende des Beobach-tungszeitraums die unbehandelten Tu-moren im Mittel auf 311% ihres Aus-gangsvolumens angewachsen waren,lag das Volumen der behandelten Tu-moren zwischen 95 und 131% (Zu-sammenfassung der gruppenspezifi-schen Parameter in Tabelle 1). Die inAbb. 1 dargestellte Wachstumskurvezeigt die Mittelwerte der relativen Tu-morvolumina in den einzelnen Grup-pen im Beobachtungszeitraum, dazujeweil zusätzlich den Standardfehlerdes Mittelwerts. Ein deutlicher Unter-schied der Tumorvolumenentwicklungbei den unbehandelten und behandel-ten Kollektiven ist erkennbar.

Die statistische Auswertung der relativen Tumorvolumenentwicklungam Ende des Beobachtungszeitraumsdurch eine einfaktorielle Varianzanaly-se ergab eine hochsignifikante Hem-mung des weiteren Tumorwachstumsbei den behandelten Tieren mit P <0,001 im Vergleich zur unbehandeltenKontrollgruppe. Nach Therapie mitDocetaxel (Taxotere®) wurde keinewesentliche Größenzunahme der Tu-moren mehr beobachtet. Eine deutli-che Verkleinerung der Geschwülste imSinn von partiellen Remissionen wur-de dagegen vereinzelt v. a. in Gruppe 4mit der höchsten Behandlungsinten-sität gefunden. Dennoch bestand keinstatistisch signifikanter Unterschiedzwischen den einzelnen Behandlungs-

RTVV TagX

V Tag= ( )

( )×

0100%

V d d= ×( )π6

1 232

259

Tabelle 1Behandlungsschema, Gruppengrößen und Therapieverlauf

Gruppe Docetaxel Tumor Mittelwerte nach 24 Tagen:[30 mg/kg KG] Anzahl

Gewicht Tumorvolumen[g] [%]

1 Unbehandelt 20 31,9 3112 Tag 1, 7 21 32,3 1243 Tag 1, 4, 7 21 31,3 1314 Tag 1, 4, 7, 11 17 29,9 95

Gesamt 79

gruppen (P > 0,05). Auch das Gewichtder Tiere bei Behandlungsende wieskeine signifikanten Gruppenunter-schiede auf.

Sowohl bei unbehandelten als auchbei behandelten Tieren führte das vor-handene Tumorgewebe regelmäßig zueiner Expression der TumormarkerSCC, TPA und TPS. Jedoch nur beimTumormarker SCC war eine Korrelati-on der Serumkonzentration mit der Tu-morgröße erkennbar. Dieser Zusam-

menhang veränderte sich auch durchdie Behandlung grundsätzlich nicht,obwohl sich die gemessenen Werte ins-gesamt deutlich verringerten. Abb. 2zeigt die Serumkonzentrationen vonSCC in Abhängigkeit vom Tumorvolu-men bei unbehandelten Tieren, Abb.3bei behandelten Tieren. Die Regressi-onsgeraden sind jeweils mit darge-stellt. Der Korrelationskoeffizient be-trägt 0,85 bei den unbehandelten und0.87 bei den behandelten Tieren.

Eine signifikante therapiebeding-te Serumkonzentrationsveränderungzeigte sich ebenfalls nur beim Tumor-marker SCC. Im Vergleich zu unbe-handelten Tieren fiel hier nach Anwen-dung von Docetaxel (Taxotere®) diedurchschnittliche relative Serumkon-zentration von SCC auf 1/20 ab. Eineähnliche Reaktion war dagegen bei TPAund TPS nicht zu beobachten (Abb.4).Wegen der schwierigen Verhältnissebei der Blutentnahme konnte jedochnicht von allen untersuchten Tierenausreichend Serum für die Tumormar-kerbestimmung gewonnen werden.

Die histomorphologische Differen-zierung der Präparate aus der unbehan-delten Kontrollgruppe stimmte sowohlmit der des Ursprungstumors als auchmit denen aus der vorhergehendenTierpassage überein. Im Vergleich zuunbehandelten Tumoren wurden nebenAnzeichen einer Höherdifferenzierungund Ausreifung teilweise deutliche Vi-talitätsstörungen und begleitende ent-zündliche Gewebeveränderungen ge-funden. Die behandelten Tumorenzeigten generell eine zunehmende Ver-hornungstendenz, daneben warenAreale mit unreifen Zellformen nurnoch selten auszumachen. Vor allemim Tumorzentrum nahm die Anzahl vi-taler Zellen deutlich ab. In der Umge-bung massiver Verhornungen befandensich vielfach nekrotisch veränderte Be-reiche, oft assoziiert mit der Anwesen-heit zahlreicher Entzündungszellen.

Diskussion

Die hier verwendete Zellinie HNSCC001 ermöglicht die Xenotrans-plantation humaner Tumoren aufthymusaplastische Nacktmäuse unddamit die Überprüfung neuer chemo-therapeutischer Behandlungskonzeptevon Plattenepithelkarzinomen derMundhöhle. Weitere wichtige Kenn-zeichen für die klinische Relevanz die-ses Tiermodells sind die mit dem Aus-gangsgewebe übereinstimmende Hi-stologie und die Erhaltung typischertumorbiologischer Eigenschaften, wiees der Nachweis von SCC, TPS undTPA im Serum dokumentiert.

Im Nacktmausmodell hat sich Do-cetaxel (Taxotere®) bereits als sehr ef-fektiv gegen eine Vielzahl unterschied-licher Tumoren erwiesen. Deutliche

260

O R I G I N A L I E N

Abb.1. Wachstumskurven der auf Nacktmäuse heterotransplantierten Tumoren der Zellinie HN-SCC 001 – Vergleich der durchschnittlichen relativen Volumenentwicklung unter den verschiede-nen Therapieschemen

050

rela

tive

s Tu

mo

rvo

lum

enM

itte

lwer

t +

/- S

tan

dar

dfe

hle

r

Tage nach Therapiebeginn

100

150

200

250

300

350

5 10 15 20 25

unbehandeltTag 1, 7Tag 1, 4, 7Tag 1, 4, 7, 11

Docetaxel i.p.30 mg/kg KG

Abb.2. SCC-Serumkonzentrationen unbehandelter Tiere in Relation zum gemessenen Tumorvo-lumen

00

Seru

mko

nze

ntr

atio

n [

µg

/ml]

Tumorvolumen [mm3]

50

100

150

200

250

2000 4000 6000 8000 10000 12000

R = 0,85

Wachstumsverzögerungen waren u. a.bei Kolon- und Lungenkarzinomzelli-nien nachweisbar. Bei Tumorzellinien,die von Mamma- und Ovarialkarzino-men sowie von malignen Melanomenabgeleitet waren, wurden sogar Kom-plettremissionen mit Langzeitüberle-bensdauer beobachtet, z.T. auch nachfortgeschrittenem Wachstum [8, 12].Auch bei Plattenepithelkarzinomen derMundhöhle hat sich Docetaxel (Taxo-tere®) bereits als wirksam erwiesen [5].Gebräuchlich war in der experimentel-len Chemotherapie dabei bisher die2malige Gabe im Abstand von 7 Ta-gen. In der Literatur ist als übliche Do-sierung eine Einzelgabe von im Mittel

20 mg Docetaxel (Taxotere®)/kg KGbeschrieben, als maximal tolerabel gel-ten im Nacktmausmodell 33–35 mg/kgKG [2, 5, 8]. Das in dieser Studie er-probte Anwendungsprotokoll ist daherdurchaus in Analogie zum klinischenPrinzip der Dosisintensivierung zu in-terpretieren.

Auch bei dem in diesem tierexperi-mentellen Tumormodell als Xeno-transplantat verwendeten Plattenepi-thelkarzinom der Mundhöhle zeigteDocetaxel (Taxotere®) schließlich ei-nen deutlichen therapeutischen Effekt.Dieser zeichnete sich v. a. durch einesignifikante Hemmung des weiterenTumorwachstums nach Therapiebe-

ginn aus. Partielle Remissionen wur-den jedoch nur vereinzelt beobachtet,v. a. in der Gruppe mit der höchsten Be-handlungsintensität. Komplette Re-missionen waren bei den Karzinomenfortgeschrittener Größe durch keinesder Therapieschemen zu erzielen. Dertherapeutische Effekt entspricht damitim wesentlichen einem Wachstums-stopp, die beobachteten Unterschiedezwischen den einzelnen Behandlungs-gruppen waren statistisch nicht signifi-kant. Somit zeichnet sich in der vorlie-genden Untersuchung ab, daß eine Do-sisintensivierung durch kürzere Appli-kationsintervalle den Therapieerfolgnicht wesentlich verbessert. Dagegenist eine wiederholte wöchentliche Ga-be im Nacktmaustumormodell bereitsausreichend, um eine anhaltende Tu-morwachstumsinhibition zu bewirken.Auch in den Protokollen der bisherigenklinischen Phase-II-Studien wurde Do-cetaxel (Taxotere®) üblicherweise inmindestens wöchentlichen Abständengegeben, mittlerweile hat sich die in-termittierende Gabe von 100 mg/m2 al-le 3 Wochen etabliert [6, 7]. Die hiervorgestellte Studie gibt also keinen An-laß, die derzeitig in vivo praktiziertenDosierungsschemen kritisch zu über-denken. Vielmehr werden der bisheri-ge und künftige Einsatz dieses vielver-sprechenden antineoplastischen Wirk-stoffs durch die vorliegenden Ergeb-nisse nachhaltig unterstützt. Die routi-nemäßige histologische Untersuchungder behandelten Tumoren offenbartetypische regressive Gewebsverände-rungen, die für eine chemotherapiein-duzierte Gewebeschädung kennzeich-nend sind [3]. Zusätzlich zum rein vo-lumetrisch bestimmten Tumorwachs-tum wird somit auch durch die beob-achteten histopathologischen Verände-rungen die antineoplastische Wirksam-keit von Docetaxel (Taxotere®) gut be-legt.

Im Tierversuch zeigte sich eine guteVerträglichkeit von Docetaxel (Taxote-re®), die wenigen beobachteten vorzei-tigen Ausfälle waren in den Behand-lungs- und Kontrollgruppen annäherndgleich verteilt und bei den behandeltenTieren in keinem Fall offenkundig the-rapieinduziert. Bemerkenswert war,daß sich das Gewicht der unbehandel-ten Tiere trotz des deutlich stärkerenTumorwachstums im Vergleich zu den

261

Abb.3. SCC-Serumkonzentrationen behandelter Tiere in Relation zum gemessenen Tumorvolu-men

00

Seru

mko

nze

ntr

atio

n [

µg

/ml]

Tumorvolumen [mm3]

7

2000 4000 6000 8000 10000 12000

R = 0,87

1

2

3

4

5

6

Abb. 4. Vergleich der relativen Serumkonzentrationen (bezogen auf 1 ml Tumorvolumen) vonSCC, TPA und TPs

[µg

/ml]

behandelten Kollektiven nicht nen-nenswert erhöhte. Das höhere Tumor-volumen bzw. -gewicht der unbehan-delten Tiere könnten einerseits durcheine vom Aspekt her stärkere Abnahmedes Körpergewichts im Sinn einer Tumorkachexie ausgeglichen wordensein. Andererseits ist es möglicherwei-se bei den behandelten Tieren durchdie Anwendung von Docetaxel (Taxo-tere®) zu einer bei der i.v. Therapie be-reits bekannten Flüssigkeitsretentionund damit zu einer Gewichtzunahmegekommen, auch wenn die klinischeManifestation – etwa in Form vonÖdemen – im Mausmodell kaum nach-zuweisen ist.

Tumormarker haben sich bisher inder Diagnostik, Therapie- und Ver-laufskontrolle des Mundhöhlenkarzi-noms nicht fest etablieren können, ih-re mögliche klinische Relevanz bleibtweiterhin fragwürdig [15, 17]. Einwichtiger Grund dafür ist sicherlich,daß das Plattenepithelkarzinom derMundhöhle trotz gleichartiger Mor-phologie keine einheitliche Krankheits-entität darstellt, sondern interindividu-ell teilweise große Unterschiede im tu-morbiologischen Verhalten aufweist.Im Rahmen des hier vorgestellten Tu-mormodells können dagegen charakte-ristische Eigenschaften einer einheitli-chen Tumorentität in vivo bestimmtwerden, da alle untersuchten Gewebevom gleichen Ursprungstumor ab-stammen. Bei sämtlichen untersuchtenxenotransplantierten Tieren waren imSerum die Tumormarker SCC, TPSund TPA nachweisbar, was für dieKonstanz typischer tumorbiologischerEigenschaften spricht. Allerdings nurbeim Tumormarker SCC war eine Kor-relation der Serumkonzentration mitder Tumorgröße erkennbar, und zwarsowohl bei den unbehandelten als auchden behandelten Mäusen. Eine deutli-che therapiebedingte Serumkonzentra-tionsveränderung zeigte sich ebenfallsnur beim Tumormarker SCC, dessen

durchschnittliche relative Serumkon-zentration sich um den Faktor 20 ver-ringerte. Dagegen wurde die Expressi-on der Tumormarker TPS und TPAdurch die Therapie nicht maßgeblichbeeinflußt, so daß diese für eine Über-prüfung des Therapieerfolgs in diesemTierexperiment ungeeignet waren. Obdie gezeigte lineare Abhängigkeit derSCC-Serumkonzentration von der Tu-morgröße möglicherweise auch außer-halb tierexperimenteller Bedingungeneine klinische Relevanz für die Dia-gnostik und Verlaufskontrolle besitzt,ist noch zu zeigen, ebenso das Anspre-chen von SCC auf andere antineopla-stische Wirkstoffe.

Danksagung. Die Autoren danken der Fa. Rhô-ne-Poulenc-Rorer GmbH, Köln, für die freund-liche Bereitstellung von Docetaxel.

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