epharm · das freie Tubulin deutlich abnimmt. In-vitro- Untersuchungen zeigten, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zer- stört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen

Ribodocel®

10mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ribo

seph

arm

Standardinformation fürKrankenhausapotheker

Definition

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik

Toxizität

Anwendungsgebiete

Nebenwirkungen und Gegenanzeigen

Wechselwirkungen

Anwendung in Schwangerschaft und Still zeit/ Empfängnisverhütende Maßnahmen

Physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffes

Angaben zur Arzneiform

Galenische Charakteristika der Darreichungsform

Richtlinien für die Anwendung

Freisetzung und Absorption

Hilfsstoffe

Physikalisch-chemische Eigenschaften der Arzneiform

Stabilität der Darreichungsform

Verpackung

Literatur

1

1 Definition

1.1 Bezeichnung des Fertigarzneimittels

1.2 Internationale Kurzbezeichnung (INN) des Wirkstoffs; weitere gebräuchliche Synonyme

1.3 INN der einzelnen Wirkstoffe bei Kombinationspräparaten

1.4 Chemischer Name und Strukturformel

1.5 Arzneimittelgruppe (nach Einteilung der Roten Liste)

1.6 Pharmazeutischer Unternehmer

1.7 Zulassung/Registrierung

1.1 Bezeichnung des Fertigarzneimittels Ribodocel® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Docetaxel

1.2 Internationale Kurzbezeichnung (INN) des Wirkstoffes; weitere gebräuchliche Synonyme Docetaxel

1.3 INN der einzelnen Wirkstoffe bei Kombinationspräparaten Entfällt.

1.4 Chemischer Name und Strukturformel (2R,3S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-hydroxy-3-phenyl--alanin-4-acetoxy-2-benzyloxy-

5,20-epoxy-1,7,10-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13-ylester

Strukturformel

Summenformel C43H53NO14

Molekulargewicht 807,89

1.5 Arzneimittelgruppe (nach Einteilung der Roten Liste) Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva, andere Zytostatika Verschreibungspflichtig.

1.6 Pharmazeutischer Unternehmer EBEWE Pharma GmbH Nfg.KG

Mondseestraße 11 · 4866 Unterach · Österreich Mitvertreiber: ribosepharm division Hikma Pharma GmbH Lochhamer Schlag 17 · 82166 Gräfelfing

1.7 Zulassung/Registrierung Ribodocel® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Zulassungsnummer 81788.00.00

22 Pharmakodynamik

2.1 Therapeutische Wirkung

2.2 Wirkungsmechanismus (Angriffspunkte)

2.3 Mikrobiologisches Wirkungsspektrum

2.1 Therapeutische Wirkung Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatika, Taxane

ATC-Code: L01CD02

2.2 Wirkungsmechanismus (Angriffspunkte) Die antineoplastische Wirkung von Docetaxel beruht auf einer gesteigerten Polymerisation von

Tubulin zu stabilen Mikrotubuli. Gleichzeitig hemmt Docetaxel die Depolymerisation, so dass das freie Tubulin deutlich abnimmt.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zer-stört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und der Interphasen essenziell ist.

2.3 Mikrobiologisches Wirkspektrum Entfällt.

3

3 Pharmakokinetik

3.1 Resorption und Verteilung

3.2 Eiweißbindung

3.3 Konzentration im Gewebe

3.4 Liquorgängigkeit

3.5 Plazentagängigkeit

3.6 Übergang in die Muttermilch

3.7 Biologische Halbwertszeit

3.8 Elimination

3.9 Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion

3.10 Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion

3.11 Dialysierbarkeit und Verhalten bei forcierter Diurese

3.12 Metabolismus

3.1 Resorption und Verteilung Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in Phase-I-Studien an Tumorpatienten mit Dosie-

rungen zwischen 20 und 115 mg/m² untersucht. Eine mit Docetaxel durchgeführte Analyse einer Population umfasste 577 Patienten. Die im Modell erzielten Schätzwerte kommen den Ergeb nissen der Phase-I-Studien sehr nahe.

Die Pharmakokinetik der Substanz wird durch das Alter und das Geschlecht des Patienten nicht beeinflusst.

Das kinetische Profil der Substanz ist dosisunabhängig und entspricht einem Drei-Komparti-ment-Modell. Die Halbwertszeiten der -, - und g-Phase sind jeweils 4 min, 36 min und 11,1 h. Die lange Halbwertszeit in der dritten Phase wird darauf zurückgeführt, dass Docetaxel das periphere Kompartiment relativ langsam verlässt.

Nach Infusion von 100 mg/m² über eine Stunde betrug die mittlere maximale Plasmakonzentra-tion 3,7 μg/ml, die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) lag bei 4,6 h?μg/ml.

3.2 Eiweißbindung Docetaxel wird zu mehr als 96 % an Plasmaproteine gebunden.

3.3 Konzentration im Gewebe Untersuchungen an Zelllinien zeigten hohe und anhaltende intrazelluläre Wirkstoffkonzentra-

tio nen.

Aufgrund der langen g-Halbwertszeit ist davon auszugehen, dass es zu einer peripheren Kom-partimentierung von Docetaxel kommt. Spezifische Daten zu Gewebekonzentration liegen jedoch nicht vor.

3.4 Liquorgängigkeit Taxane gelten als schwer liquorgängig.

3.5 Plazentagängigkeit Zur Plazentagängigkeit liegen keine Daten vor. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass Docetaxel

bei Kaninchen und Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt.

3.6 Übergang in die Muttermilch Docetaxel ist eine lipophile Substanz. Daten zum Übergang in die Muttermilch liegen jedoch

nicht vor. Während der Behandlung mit Docetaxel sollte abgestillt werden.

3.7 Biologische Halbwertszeit Als Mittelwerte für die Ganzkörperclearance und das Verteilungsvolumen im Steady-State wur-

den 21 l/h/m² und 113 l gefunden. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtclearance liegen bei etwa 50 %.

3.8 Elimination Untersuchungen mit 14C-markiertem Docetaxel an drei Tumorpatienten ergaben, dass nach der

CYP450-vermittelten oxidativen Metabolisierung der tertiären Butylestergruppe die Substanz innerhalb von sieben Tagen ausgeschieden wird. Dabei wurden 75 % der Radioaktivität im Stuhl und 6 % im Urin wiedergefunden. Etwa 80 % der im Stuhl gefundenen Radioaktivität wurde inner halb der ersten 48 Stunden nach der Infusion ausgeschieden.

3.9 Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Do-

cetaxel behandelt wurden. Untersuchungen mit 14C-Docetaxel ergaben, das Docetaxel nur zu etwa 6 % renal eliminiert wird.

3.10 Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion Bei 23 Patienten, bei denen anhand der Laborwerte eine leichte bis mittelschwere Einschrän-

kung der Leberfunktion angenommen wurde, war die Gesamtkörperclearance um im Mittel etwa 27 % verringert.

3.11 Dialysierbarkeit und Verhalten bei forcierter Diurese Zur Dialysierbarkeit und Verhalten bei forcierter Diurese liegen keine Daten in der Literatur

vor. Da Docetaxel nur zu etwa 6 % renal eliminiert wird, ist der Effekt einer forcierten Diurese vermutlich gering.

3.12 Metabolismus Die Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Docetaxel hatten ergeben, dass ein inaktiver

Hauptmetabolit und drei weitere ebenfalls inaktive Metaboliten ausgeschieden werden. Nur sehr geringe Mengen der Substanz werden unverändert ausgeschieden.

4

4 Toxizität

4.1 Akute Toxizität

4.2 Subchronische Toxizität

4.3 Mutagene und karzinogene Wirkung

4.4 Teratogene und reproduktionstoxische Wirkung

4.5 Hauptsymptome und allgemeine Zeichen einer Überdosierung

4.6 Therapie bei Überdosierung und Vergiftungserscheinungen

4.1 Akute Toxizität Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden an Ratten, Mäusen und Hunden durchgeführt.

Wirkstoff Spezies Applikation LD50/LDLo

Docetaxel Ratte Intravenös LDLo: 20 mg/kg Docetaxel Maus Intravenös LD50: 156 mg/kg Docetaxel Hund Intravenös LD50: 2.500 μg/kg

4.2 Subchronische Toxizität In der Literatur liegen keine Daten zur subchronischen Toxizität vor.

4.3 Mutagene und karzinogene Wirkung Der in-vitro-Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1-Zellen und der Mikro-

nukleustest der Maus in-vivo zeigte mutagene Effekte für Docetaxel. Im Ames-Test und im CHO/HGPRT-Genmutationsassay wurde dagegen keine Mutagenität beobachtet.

Das karzinogene Potenzial von Docetaxel wurde nicht untersucht. In Zusammenhang mit Docetaxel wurden sehr seltene Fälle von akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom berichtet, wenn es in Kombination mit anderen Chemotherapeutika und/oder mit Radiotherapie angewandt wurde.

4.4 Teratogene und reproduktionstoxische Wirkung Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt

werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden.

Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden unerwünschte Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.

Im Rahmen der Post-Marketing Experience wurden in sehr seltenen Fällen im Zusammenhang mit Docetaxel Fälle von akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom be-richtet, wenn es zusammen mit anderen Chemotherapeutika und/oder Strahlentherapie ange-wendet worden war.

4.5 Hauptsymptome und allgemeine Zeichen einer Überdosierung Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot für

Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung ist die Einweisung des Patienten in eine entsprechende Einrichtung sowie die engmaschige Kontrolle der vitalen Funktionen angezeigt. Bei Überdosierung kann eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen erwartet werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression, periphere Neurotoxizität und Mukositis. Patienten sollten nach einer festgestellten Überdosie-rung so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Je nach Bedarf sollten weitere geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

4.6 Therapie bei Überdosierung und Vergiftungserscheinungen Für Überdosierungen steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Patienten sollten je-

doch so rasch wie möglich mit G-CSF versorgt werden. Nach einer Überdosierung müssen die Vitalfunktionen des Patienten engmaschig überwacht und gegebenenfalls geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

5

5 Anwendungsgebiete

Ribodocel® ist angezeigt zur Behandlung des Mammakarzinoms, des nicht kleinzelligen Bron-chialkarzinoms, des Prostatakarzinoms, des Adenokarzinoms des Magens und der Kopf-Hals-Karzinome.

Brustkrebs

Ribodocel® ist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid für die adjuvante The-rapie von Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs angezeigt.

Ribodocel® ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie ange-zeigt.

Die Ribodocel®-Monotherapie ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die vorausge-gangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin oder Alkylanzien enthalten haben.

Ribodocel® ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Ribodocel® ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie ange-zeigt. Die frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Ribodocel® ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie angezeigt.

Ribodocel® ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht resezier-barem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Prostatakarzinom

Ribodocel® ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt.

Adenokarzinom des Magens

Ribodocel® ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasier-te Erkrankung erhalten haben.

Kopf-Hals-Karzinome

Ribodocel® ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich angezeigt.

6

6 Nebenwirkungen und Gegenanzeigen

6.1 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

6.2 Erkrankungen des Immunsystems

6.3 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

6.4 Erkrankungen des Nervensystems

6.5 Herzerkrankungen

6.6 Gefäßerkrankungen

6.7 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

6.8 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

6.9 Leber- und Gallenerkrankungen

6.10 Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

6.11 Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

6.12 Erkrankungen der Nieren und Harnwege

6.13 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

6.14 Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

6.15 Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

6.16 Nebenwirkungen bei Kombinationstherapien

6.17 Gegenanzeigen

Die Beschreibung der unter Docetaxel auftretenden Nebenwirkungen basieren auf der systema-tischen Dokumentation von

n 1433 Patienten, die Docetaxel als Monotherapie erhielten, davon 1312 in einer Dosierung von 100 mg/m² und 121 in einer Dosierung von 75 mg/m²

n 258 Patienten, die mit einer Kombination aus Docetaxel und Doxorubicin behandelt wurden

n 406 Patienten, die mit einer Kombination aus Docetaxel und Cisplatin behandelt wurden, und

n 332 Patienten, die mit Docetaxel und Prednison oder Prednisolon behandelt wurden,

sowie auf

n 744 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid er-hielten

n 300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Fälle in Phase-III und 79 Fälle in Phase-II der Studie), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten

n 174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinom, die Docetaxel in Kombination mit Cispla-tin und 5-Fluorouracil erhielten.

Dabei sind nur solche Nebenwirkungen genannt, die klinisch relevant waren und mit der Be-handlung in Zusammenhang stehen.

Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI Common Toxicity Kriterien (grade 3 = G3, grade 3 – 4 = G3/4, grade 4 = G4) und die COSTART Terminologie verwendet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100 – 1/10), gelegentlich ( 1/1.000 – 1/100), selten ( 1/10.000 – 1/1.000), sehr selten ( 1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der vorhandenen Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schwere-grad angegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine reversible, nicht kumulative Neutropenie, deren Nadir im Median an Tag 7 erreicht wurde. Die mediane Dauer einer

schweren Neutropenie mit weniger als 500 Zellen/mm3 beträgt 7 Tage. Zu den häufigsten Ne-benwirkungen zählen außerdem Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie.

Bei Kombinationen mit anderen Chemotherapeutika kann der Schweregrad der Nebenwirkun-gen erhöht sein.

Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten ( 5 %) mit der Behandlung im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie mit Patientinnen mit anthrazyklinresistentem Mammakarzinom berichtet wurden, angegeben.

6.1 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig kommt es unter allen in Abschnitt 5 genannten Behandlungsschemata zu einer Neu-

tropenie, die zu einem hohen Anteil Grad 4 erreichten (100 mg/m² mono: 76,4 %, 75 mg/m² mono: 54,2 %, Docetaxel + Doxorubicin: 91,7 %, Docetaxel + Cisplatin: 51,5 %, Docetaxel + Prednison/Prednisolon: 32 %). Febrile Neutropenien waren unter 100 mg/m² Monotherapie und in der Kombination mit Doxorubicin sehr häufig, und unter der 75 mg/m² Monotherapie sowie in Kombination mit Cisplatin und mit Prednison/Prednisolon häufig.

Unter Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (zur Behandlung von Adenokarzinomen des Magens) oder in Kombination mit Doxorubicin (bzw. Doxorubicin und Cylophosphamid) sind febrile Neutropenien bzw. neutropenische Infektionen häufig bis sehr häufig, werden aber bei prophylaktischer Gabe von G-CSF deutlich weniger.

Wird diese Chemotherapie mit anschließender Bestrahlung kombiniert (zur Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren), sind Neutropenien ebenfalls sehr häufig (und febrile Neutropenien bzw. neutropenische Infektionen häufig bis sehr häufig).

Sehr häufig waren unter allen genannten Behandlungsschemata Anämien, sie erreichten in bis zu 10 % der Fälle Grad 3 bis 4.

Ebenfalls sehr häufig waren unter der Monotherapie mit 75 mg/m² Thrombozytopenien und häufig traten diese unter Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel sowie in Kombination mit Prednison/Prednisolon auf.

Infektionen oder parasitäre Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Knochenmarkdepressi-on waren für alle beschriebenen Behandlungsschemata sehr häufig.

Berichtet wurden ebenfalls Fälle von disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC), oft in Zusam-menhang mit einer Sepsis oder mit Multiorganversagen.

6.2 Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen waren unter Monotherapie mit 75 mg/m² Docetaxel sowie in

Kombination mit Doxorubicin oder Prednison/Prednisolon häufig und unter einer Monothera-pie mit 100 mg/m² Docetaxel sowie in Kombination mit Cisplatin, mit Cisplatin plus 5-Fluo-rouracil oder mit Doxorubicin plus Cyclophosphamid sehr häufig. Bei der Kombination mit Cisplatin plus 5-Fluorouracil und anschließender Bestrahlung (Kopf-Hals-Tumoren) waren Überempfindlichkeitsreaktionen häufig.

Die Symptome traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich leicht bis mittelschwer. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Flush, Auschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Atemnot und Fieber oder Schüttelfrost.

Schwerere Reaktionen waren durch Blutdruckabfall und/oder Bronchospasmen oder generali-siertem Hautausschlag bzw. generalisiertem Erythem gekennzeichnet.

Die Patienten sollten vor allem während der ersten beiden Behandlungen mit Docetaxel auf Zeichen einer möglichen Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden. Sind Symptome wie Rötungen oder Hautreaktionen nur gering ausgeprägt, muss die Behandlung nicht unter-brochen werden. Kommt es jedoch zu stärkeren Reaktionen wie deutlichem Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierten Hauterscheinungen, so ist die Infusion sofort abzubrechen und geeignete Behandlungsmaßnahmen sind einzuleiten.

In einigen Fällen kam es zu einem anaphylaktischen Schock mit manchmal tödlichem Ausgang.

6.3 Ernährungsstörungen Anorexie wurde sowohl unter der Monotherapie mit Docetaxel in beiden Dosierungen als auch

unter Kombination mit Cisplatin oder Prednison/Prednisolon sehr häufig beobachtet. Unter Kombination von Docetaxel mit Doxorubicin war eine Anorexie häufig.

6.4 Erkrankungen des Nervensystems Typische Zeichen einer leichten bis mittelschweren Neurotoxizität sind Parästhesien, Sensibili-

tätsstörungen, oder Schmerzen von teilweise brennendem Charakter. Neuromotorische Stö-rungen äußern sich vorwiegend als Schwäche.

Die Entstehung schwerer peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosis-reduktion von 100 auf 75 bzw. von 75 auf 60 mg/m². Treten die Symptome unter 60 mg/m² Ribodocel® weiterhin auf, muss die Therapie abgebrochen werden.

Periphere sensorische Neuropathien waren sehr häufig unter einer Monotherapie mit Docetaxel (100 oder 75 mg/m²) sowie in allen hier genannten Kombinationen. Bei neun von 73 betrof-fenen Patientinnen dauerte die periphere Neuropathie nach der Kombination von Docetaxel (75 mg/m²) mit Doxorubicin und Cyclophosphamid am Ende der 55-monatigen Nachbeobach-tungszeit an.

Periphere motorische Neuropathien waren lediglich unter 100 mg/m² Docetaxel und unter Do-cetaxel plus Cisplatin sehr häufig, unter Monotherapie mit 75 mg/m² oder in Kombination mit Cisplatin bzw. Prednison/Prednisolon waren sie häufig.

Dysgeusie war unter der Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel und in der Kombination mit Prednison/Prednisolon sehr häufig, für alle anderen Behandlungsschemata ist diese Nebenwir-kung nicht beschrieben.

Unter Docetaxel-Gabe wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder vorübergehende Bewusstlosig-keit beobachtet. Die Reaktion tritt manchmal während der Infusion des Arzneimittels auf.

In sehr seltenen Fällen wurden vorübergehende Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) berichtet, die typischerweise während der Infusion des Arzneimittels und im Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auftraten. Sie bildeten sich nach Abbruch der Infusion zurück.

Selten (in der Kombination mit Prednison/Prednisolon häufig) kam es zu Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und zu übermäßigem Augentränen bei Verschluss des Tränenkanals.

In seltenen Fällen kam es zu Hörstörungen und/oder Verlust des Gehörs.

Neurotoxische Nebenwirkungen, die unter einer Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel auf-getreten waren, bildeten sich in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Ende der Behand-lung spontan zurück.

6.5 Herzerkrankungen Arrhythmien waren häufig unter Monotherapie mit 100 oder 75 mg/m² Docetaxel sowie in

Kombination mit Doxorubicin oder Cisplatin und sehr häufig in Kombination mit Prednison/Prednisolon. Arrhythmien G3/4 fanden sich lediglich in der Kombination mit Cisplatin (0,7 %).

Eine – möglicherweise auch dekompensierte – Herzinsuffizienz trat unter 100 mg/m² Docetaxel sowie in Kombination mit Cisplatin gelegentlich und in Kombination mit Doxorubicin häufig auf.

Ebenfalls häufig war unter der Kombination mit Prednison/Prednisolon eine Verringerung der linksventrikulären Leistung, die bei 0,3 % der Patienten Grad 3 bis 4 erreichte.

In seltenen Fällen kam es zu einem Myokardinfarkt.

6.6 Gefäßerkrankungen Hypotonie trat häufig auf unter Monotherapie Docetaxel und in Kombination mit Cisplatin,

letzeres zu 0,7 % Grad 3/4.

Ebenfalls häufig traten unter 100 mg/m² eine Hypertonie oder Blutungen auf.

Selten wurde über venöse Thromboembolien berichtet.

6.7 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoen waren unter 100 mg/m² Docetaxel sehr häufig, bei 2,7 % der Patienten wurde die

Symptomatik als schwer beschrieben. Unter der Kombination mit Prednison/Prednisolon waren Dyspnoen häufig und bei 0,6 % der betroffenen Patienten schwer (G3/4).

Ebenfalls häufig kam es unter der Kombination Docetaxel plus Prednison/Prednisolon zu Epi-staxis oder Husten.

Selten wurde ein akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie oder eine Lungenfibrose be-obachtet. Bei gleichzeitiger Strahlentherapie kam es in seltenen Fällen zu einer Strahlenpneumo-nitis.

6.8 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig kam es unter allen Behandlungsschemata zur Stomatitis, unter der Kombination mit

Prednison/Prednisolon auch zu Pharyngitis. Die Mukositis war unter Docetaxel + Doxorubin bei bis zu 7,8 % der Patienten schwer.

Ebenfalls sehr häufig waren Diarrhoen, die vor allem bei der höheren Dosierung (4 %) und in Kombination mit Cisplatin (6,4 %) oder Doxorubicin (6,2 %) auch schwer sein konnten.

Sehr häufig waren auch Übelkeit und/oder Erbrechen, bei bis zu 9,6 % (unter Docetaxel + Cisplatin) schwer.

Obstipation war häufig unter Monotherapie und in Kombination mit Cisplatin und sehr häufig in der Kombination mit Doxorubicin.

Häufig traten unter der Monotherapie mit 100 mg Docetaxel Obstipation, gastrointestinale Blu-tungen und abdominelle Schmerzen auf, gelegentlich kam es unter derselben Behandlung zu einer Ösophagitis.

Selten kam es im Zusammenhang mit gastrointestinalen Störungen zu einer Dehydratation, gas-trointestinaler Perforation, ischämischer Kolitis, Kolitis oder durch Neutropenie induzierte En-terokolitis.

Selten kam es zu mechanischem oder paralytischem Ileus.

6.9 Leber- und Gallenerkrankungen Häufig wurden unter beiden Dosierungen für die Monotherapie sowie den Kombinationen mit

Doxorubicin oder Cisplatin stark erhöhte Bilirubinwerte dokumentiert. Entsprechende Beo-bachtungen wurden nicht gemacht, wenn Docetaxel zusammen mit Prednison/Prednisolon ge-geben wurde.

Ebenfalls häufig kam es unter Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel zu einem ausgeprägten (G3/4) Anstieg der alkalischen Phosphatase sowie der Transaminasen ALT und AST.

In der Kombination mit Doxorubicin war der Anstieg der alkalischen Phosphatase ebenfalls häu-fig, ein Anstieg von ALT oder AST wurde nur gelegentlich beobachtet.

In der Kombination mit Cisplatin kam es häufig zum Anstieg der ALT und gelegentlich zu er-höhten Werten für die alkalischen Phosphatase oder AST.

In seltenen Fällen wurde von einer Hepatitis berichtet, die insbesondere bei Patienten mit vor-bestehender Lebererkrankung in manchen Fällen tödlich verlief.

6.10 Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Reversible, oft mit Juckreiz verbundene Hautreaktionen wurden beobachtet und im Allgemei-

nen als leicht bis mittelschwer betrachtet. Sie waren entweder weitgehend begrenzt auf Hände und Füße oder traten auch an den Armen, im Gesicht oder am Brustkorb auf.

Hautreaktionen traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach der Infusion von Docetaxel auf.

Schwerere Hautausschläge mit anschließenden Abschälungen waren weniger häufig und erfor-dern eine Dosisreduktion von 100 auf 75 bzw. von 75 auf 60 mg/m². Treten die Symptome un-ter 60 mg/m² Ribodocel® weiterhin auf, muss die Therapie abgebrochen werden. Unterbre-chung oder Abbruch der Behandlung war jedoch nur in seltenen Fällen erforderlich.

Schwere Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und Nagelablösungen einher.

Sehr häufig trat bei allen beschriebenen Behandlungsschemata eine Alopezie auf.

Ebenfalls sehr häufig waren Nagelanomalien in der Monotherapie mit 100 mg/m² sowie in allen hier genannten Kombinationen, häufig war dieses Symptom unter Monotherapie mit 75 mg/m².

Sehr häufig kam es zu Hautreaktionen.

Unter der Kombination mit Prednison/Prednisolon wurde ein exfoliativer Hautausschlag häufig beschrieben.

In sehr seltenen Fällen wurde über die Entwicklung eines kutanen Lupus erythematodes, über bullöse Exantheme wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder über eine toxische epidermale Nekrolyse unter Docetaxel berichtet. In einigen der Fälle könnten andere Faktoren zum Auftreten dieser Wirkungen beigetragen haben.

Für Docetaxel wurde von sklerodermieähnlichen Veränderungen bei normalerweise zuvor auf-getretenen peripheren Lymphödemen berichtet.

6.11 Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig kam es unter Monotherapie mit 100 mg/m² sowie unter der Kombination mit

Cisplatin zu Myalgien.

Häufig traten Myalgien unter 75 mg/m² und unter den Kombinationen mit Doxorubicin oder mit Prednison/Prednisolon auf.

Ebenfalls häufig waren Arthralgien unter 100 mg/m² und in der Kombination mit Prednison/Prednisolon.

6.12 Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nicht beschrieben.

6.13 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in

Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen.

Sehr häufig kam es bei allen hier genannten Behandlungsschemata zu einer Flüssigkeitsretention, einschließlich Begleiterscheinungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites und Gewichtszunahme. Die peripheren Ödeme zeigen sich normaler-weise zuerst an der unteren Extremität und können sich generalisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen.

Die Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxeldosis abhängig. Unter der Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel war sie bei 6,5 % der Patienten schwer. Die Flüssigkeitsretention war nicht von akuter Oligurie oder Hypotonie begleitet.

Sehr häufig war unter beiden Monotherapien und unter den Zytostatika-Kombinationen eine Asthenie, unter der Kombination mit Prednison/Prednisolon kam es sehr häufig zu Müdigkeit.

Sehr häufig unter beiden Monotherapien und in der Kombination mit Doxorubicin waren nicht näher spezifizierte Schmerzen, unter der Kombination mit Cisplatin kam es sehr häufig zu Fieber.

Häufig waren Reaktionen an der Punktionsstelle mit der 100 mg/m² Monotherapie sowie bei Kombination mit Cisplatin oder Doxorubicin.

Ebenfalls häufig war unter 100 mg/m² Monotherapie nicht kardialer Brustschmerz.

Ein Radiation-Recall-Phänomen wurde selten beobachtet.

Selten kam es zu Dehydratation oder einem Lungenödem.

6.14 Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten bestand eine Amenorrhoe bei

133 von 233 Patientinnen, die schon am Ende der Chemotherapie amenorrhoisch gewesen waren.

Nebenwirkungen unter Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel

Organklassen nach MedDRA-System

Sehr häufige Nebenwirkungen (≥ 1/10)

Häufige Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentl. Nebenwirkungen (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Untersuchungen G3/4 Bilirubin im Blut erhöht (< 5 %)G3/4 Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (< 4 %)G3/4 AST erhöht (< 3 %)G3/4 ALT erhöht (< 2 %)

Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: 0,7 %) Herzinsuffizienz

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4: 76,4 %)Anämie (G3/4: 8,9 %)Febrile Neutropenie

Thrombopenie (G4: 0,2 %)

Erkrankungen des Nerven-systems

Periphere, sensorische Neuropathie (G3: 4,1 %)Periphere, motorische Neuropathie (G3/4: 4 %)Dysgeusie (schwer: 0,07 %)

Erkrankungen der Atem-wege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe (schwer: 2,7 %)

Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts

Stomatitis (G3/4: 5,3 %)Diarrhö (G3/4: 4 %)Übelkeit (G3/4: 4 %)Erbrechen (G3/4: 3 %)

Obstipation (schwer: 0,2 %)Bauchschmerzen (schwer: 1 %)Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt (schwer: 0,3 %)

Ösophagitis (schwer: 0,4 %)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie Hautreaktionen (G3/4: 5,9 %)Anomalien der Nägel (schwer: 2,6 %)

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Myalgie (schwer: 1,4 %) Arthralgie

Stoffwechsel- und Ernäh-rungsstörungen

Anorexie

Infektionen und parasitäre Er-krankungen

Infektionen (G3/4: 5,7 %; einschließlich Sepsis und Pneumonie, tödlich in 1,7 %)

Infektion in Verbindung mit Neutropenie G4 (G3/4: 4,6 %)

Gefäßerkrankungen HypotonieHypertonieBlutungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Flüssigkeitsretention (schwer: 6,5 %)Asthenie (schwer: 11,2 %);Schmerzen

Reaktion am Verabreichungs-ortSchmerzen nicht kardialer Herkunft im Brustbereich (schwer: 0,4 %)

Erkrankungen des Immun-systems

Überempfindlichkeit (G3/4: 5,3 %)

Nebenwirkungen unter Monotherapie mit 75 mg/m² Docetaxel




Untersuchungen G3/4 Bilirubin im Blut erhöht (< 2 %)

Herzerkrankungen Arrhythmie (nicht schwer)


Neutropenie (G4: 54,2 %)Anämie (G3/4: 10,8 %)Thrombopenie (G4: 1,7 %)

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Nerven systems Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,8 %)

Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2,5 %)

Erkrankungen des Gastro intestinaltrakts Übelkeit (G3/4: 3,3 %)Stomatitis (G3/4: 1,7 %)Erbrechen (G3/4: 0,8 %)Diarrhö (G3/4: 1,7 %)

Obstipation

Erkrankungen der Haut und des Unter-hautzellgewebes

AlopezieHautreaktion (G3/4: 0,8 %)

Nagelveränderungen (schwer: 0,8 %)


Myalgie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektionen (G3/4: 5 %)

Gefäßerkrankungen Hypotonie


Asthenie (schwer: 12,4 %)Flüssigkeitsretention (schwer: 0,8 %)Schmerzen

Erkrankungen des Immun systems Überempfindlichkeit (nicht schwer)

6.15 Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Nicht beschrieben.

6.16 Nebenwirkungen bei Kombinationstherapien

Kombinationstherapie von Docetaxel 75 mg/m² mit Doxorubicin





Untersuchungen G3/4 Bilirubin im Blut erhöht (< 2,5 %)G3/4 alkalische Phosphatase im Blut erhöht (< 2,5 %)

G3/4 AST erhöht (< 1 %)G3/4 ALT erhöht (< 1 %)

Herzerkrankungen HerzinsuffizienzArrhythmie (nicht schwer)


Neutropenie (G4: 91,7 %)Anämie (G3/4: 9,4 %)Febrile NeutropenieThrombopenie (G4: 0,8 %)


Periphere, sensorische Neuropathie (G3: 0,4 %)

Periphere, motorische Neuropathie (G3/4: 0,4 %)


Übelkeit (G3/4: 5 %)Stomatitis (G3/4: 7,8 %)Diarrhö (G3/4: 6,2 %)Erbrechen (G3/4: 5 %)Obstipation


AlopezieNagelveränderungen (schwer: 0,4 %)Hautreaktionen (nicht schwer)


Myalgie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie


Infektion (G3/4: 7,8 %)

Gefäßerkrankungen Hypotonie


Asthenie (schwer: 8,1 %)Flüssigkeitsretention (schwer: 1,2 %)Schmerzen

Reaktionen am Verabrei-chungsort



Kombinationstherapie von Docetaxel 75 mg/m² mit Cisplatin





Untersuchungen G3/4 Bilirubin im Blut erhöht (2,1 %)G3/4 ALT erhöht (1,3 %)

G3/4 AST erhöht (0,5 %)G3/4 alkalische Phosphatase im Blut erhöht (0,3 %)

Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: 0,7 %) Herzinsuffizienz


Neutropenie (G4: 51,5 %)Anämie (G3/4: 6,9 %)Thrombopenie (G4: 0,5 %)

Febrile Neutropenie


Periphere, sensorische Neuropathie (G3: 3,7 %)Periphere, motorische Neuropathie (G3/4: 2 %)


Übelkeit (G3/4: 9,6 %)Erbrechen (G3/4: 7,6 %)Diarrhö (G3/4: 6,4 %)Stomatitis (G3/4: 2 %)

Obstipation


AlopezieNagelveränderungen (schwer: 0,7 %)Hautreaktion (G3/4: 0,2 %)


Myalgie (schwer: 0,5 %)


Anorexie


Infektion (G3/4: 5,7 %)

Gefäßerkrankungen Hypotonie (G3/4: 0,7 %)


Asthenie (schwer: 9,9 %)Flüssigkeitsretention (schwer: 0,7 %)Fieber (G3/4: 1,2 %)

Reaktion am VerabreichungsortSchmerzen



Kombinationstherapie von Docetaxel 75 mg/m² mit Capecitabin




Untersuchungen Körpergewichtsabnahme G3/4 Hyperbilirubinämie (9 %)


Neutropenie (G3/4: 63 %)Anämie (G3/4: 10 %)

Thrombozytopenie (G3/4: 3 %)

Erkrankungen des Nervensystems Geschmacksstörung (G3/4 < 1 %)Parästhesie (G3/4: < 1 %)

SchwindelKopfschmerzen (G3/4: < 1 %)Periphere Neuropathie

Augenerkrankungen Verstärkte Tränensekretion

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Schmerzen im Rachen- und Kehlkopfbereich (G3/4: 2 %)

Dyspnoe (G3/4: 1 %)Husten (G3/4: < 1 %)Epistaxis (G3/4: < 1 %)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Stomatitis (G3/4: 18 %)Diarrhoe (G3/4: 14 %)Übelkeit (G3/4: 6 %)Erbrechen (G3/4: 4 %)Obstipation (G3/4: 1 %)Bauchschmerzen (G3/4: 2 %)Dyspepsie

OberbauchbeschwerdenMundtrockenheit


Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24 %)Alopezie (G3/4: 6 %)Nagelveränderungen (G3/4: 2 %)

DermatitisErythematöser Ausschlag (G3/4: < 1 %)Verfärbung der NägelNagelablösung (G3/4: 1 %)

Skelettmuskulatur und Bindegewebs-erkrankungen

Myalgie (G3/4: 2 %)Arthralgie (G3/4: 1 %)

Schmerzen in den Extremitäten (G3/4: < 1 %)Rückenschmerzen (G3/4: 1 %)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie (G3/4: 1 %)Verminderter Appetit

Dehydratation (G3/4: 2 %)


Candidose der Mundschleimhaut (G3/4: < 1 %)


Asthenie (G3/4: 3 %)Pyrexie (G3/4: 1 %)Müdigkeit/Schwäche (G3/4: 5 %)Peripheres Ödem (G3/4: 1 %)

LethargieSchmerzen

Kombinationstherapie von Docetaxel 75 mg/m² mit Doxorubicin und Cyclophosphamid





Untersuchungen Zunahme oder Abnahme des Körpergewichts (G3/4: 0,3 %)

Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: 0,1 %)Dekompensierte Herz-insuffizienz


Anämie (G3/4: 4,3 %)Neutropenie (G3/4: 65,5 %)Thrombopenie (G3/4: 2,0 %)Febrile Neutropenie


Dysgeusie (G3/4: 0,7 %)Periphere, sensorische Neuropathie (G3/4: 0 %)

Periphere, motorische Neuropathie (G3/4: 0 %)Neurokortikal (G3/4: 0,3 %)Neurozerebellar (G3/4: 0,1 %)

Synkope (G3/4: 0 %)

Augenerkrankungen Störungen des Tränenflusses (G3/4: 0,1 %)Konjunktivitis (G3/4: 0,3 %)

Erkrankungen der Atem-wege, des Brustraums und Mediastinums

Husten (G3/4: 0 %)


Übelkeit (G3/4: 5,1 %)Stomatitis (G3/4: 7,1 %)Erbrechen (G3/4: 4,3 %)Diarrhö (G3/4: 3,2 %)Obstipation (G3/4: 0,4 %)

Bauchschmerzen (G3/4: 0,5 %)

Kolitis/Enteritis/Dickdarm-perforation


AlopezieHauttoxizität (G3/4: 0,7 %)Nagelveränderungen (G3/4: 0,4 %)


Myalgie (G3/4: 0,8 %)Arthralgie (G3/4: 0,4 %)


Anorexie (G3/4: 2,2 %)


Infektion (G3/4: 3,2 %)Neutropenieinduzierte InfektionKein Exitus durch Sepsis


Asthenie (G3/4: 11 %)Fieber (G3/4: 1,2 %)Peripheres Ödem (G3/4: 0,4 %)



Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Amenorrhö

Kombinationstherapie von Docetaxel 75 mg/m² mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (Adenokarzinom des Magens)




Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: 1,0 %)


Anämie (G3/4: 20,9 %)Neutropenie (G3/4: 83,2 %)Thrombozytopenie (G3/4: 8,8 %)Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Nervensystems Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 8,7 %)

Schwindel (G3/4: 2,3 %)Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 1,3 %)

Augenerkrankungen Verstärkte Tränensekretion (G3/4: 0 %)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Beeinträchtigtes Hörvermögen (G3/4: 0 %)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö (G3/4: 19,7 %)Übelkeit (G3/4: 16 %)Stomatitis (G3/4: 23,7 %)Erbrechen (G3/4: 14,3 %)

Obstipation (G3/4: 1,0 %)Magen-Darm-Schmerzen (G3/4: 1,0 %)Ösophagitis/Dysphagie/Schluck-beschwerden (G3/4: 0,7 %)

Erkrankungen der Haut und des Unter-hautzellgewebes

Alopezie (G3/4: 4,0 %) Mit Juckreiz verbundener Ausschlag (G3/4: 0,7 %)Nagelveränderungen (G3/4: 0,7 %)Abschälung der Haut (G3/4: 0 %)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie (G3/4: 11,7 %)


Neutropenieinduzierte Infektion (G3/4: 11,7 %)


Lethargie (G3/4: 19,0 %)Fieber (G3/4: 2,3 %)Flüssigkeitsretention (schwer/lebensbedrohlich: 1 %)

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit (G3/4: 1,7 %)

Induktionschemotherapie mit Docetaxel 75 mg/m² mit Cisplatin und 5-Fluorouracil und anschließender Strahlenbehandlung bei Kopf-Hals-Karzinomen (TAX 323)





Untersuchungen Gewichtszunahme

Herzerkrankungen Myocardiale Ischämie (G3/4: 1,7 %)

Arrhythmie (G3/4: 0,6 %)


Neutropenie (G3/4: 76,3 %)Anämie (G3/4: 9,2 %)Thrombopenie (G3/4: 5,2 %)

Febrile Neutropenie


Dysgeusie/ParosomiePeriphere, sensorische Neuropathie (G3/4: 0,6 %)

Schwindel

Augenerkrankungen Verstärkte TränensekretionKonjunktivitis


Beeinträchtigtes Hörvermögen


Übelkeit (G3/4: 0,6 %)Stomatitis (G3/4: 4,0 %)Diarrhö (G3/4: 2,9 %)Erbrechen (G3/4: 0,6 %)

ObstipationÖsophagitis/Dysphagie/ Schluckbeschwerden (G3/4: 0,6 %)BauchschmerzenDyspepsieBlutungen aus dem Magen-Darm-Trakt (G3/4: 0,6 %)


Alopezie (G3/4: 10,9 %) Mit Juckreiz verbundener AusschlagHauttrockenheitHautabschälung (G3/4: 0,6 %)

Skelettmuskulatur- und Binde gewebserkrankungen

Myalgie (G3/4: 0,6 %)

Stoffwechsel- und Ernäh-rungsstörungen

Anorexie (G3/4: 0,6 %)


Infektion (G3/4: 6,3 %)Neutropenieinduzierte Infektion

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Karzinomschmerzen (G3/4: 0,6 %)

Gefäßerkrankungen Venenbeschwerden (G3/4: 0,6 %)


Lethargie (G3/4: 3,4 %)Fieber (G3/4: 0,6 %)FlüssigkeitsretentionÖdem


Überempfindlichkeit (nicht schwer)

Induktionschemotherapie mit Docetaxel 75 mg/m² mit Cisplatin und 5-Fluorouracil und anschließender Strahlenbehandlung bei Kopf-Hals-Karzinomen (TAX 324)





Untersuchungen Gewichtsabnahme Gewichtszunahme

Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: 2,0 %) Myokardiale Ischämie


Neutropenie (G3/4: 83,5 %)Anämie (G3/4: 12,4 %)Thrombozytopenie (G3/4: 4,0 %)Febrile Neutropenie

Febrile Neutropenie


Dysgeusie/Parosmie (G3/4: 0,4 %)Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 1,2 %)

Schwindel (G3/4: 2,0 %)Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0,4 %)

Augenerkrankungen Verstärkte Tränensekretion Konjunktivitis


Beeinträchtigtes Hörvermögen (G3/4: 1,2 %)


Übelkeit (G3/4: 13,9 %)Stomatitis (G3/4: 20,7 %)Erbrechen (G3/4: 8,4 %)Diarrhö (G3/4: 6,8 %)Oesophagitis/Dysphagie/Odynophagie (G3/4: 12,0 %)Obstipation (G3/4: 0,4 %)

Dyspepsie (G3/4: 0,8 %)Magen-Darm-Schmerzen (G3/4: 1,2 %)Magen-Darm-Blutungen (G3/4: 0,4 %)


Alopezie (G3/4: 4,0 %)Mit Juckreiz verbundener Hautausschlag

HauttrockenheitSchuppung der Haut


Myalgie (G3/4: 0,4 %)


Anorexie (G3/4: 12,0 %)


Infektion (G3/4: 3,6 %) Neutropenieinduzierte Infektion

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Karzinomschmerz (G3/4: 1,2 %)

Gefäßerkrankungen Venenbeschwerden


Lethargie (G3/4: 4,0 %)Pyrexie (G3/4: 3,6 %)Flüssigkeitsretention (G3/4: 1,2 %)Ödem (G3/4: 1,2 %)


Überempfindlichkeit

Kombinationstherapie von Docetaxel 75 mg/m² mit Prednison/Prednisolon




Herzerkrankungen Verminderte Leistung der linken Herz-kammer (G3/4: 0,3 %)


Neutropenie (G3/4: 32 %)Anämie (G3/4: 4,9 %)

Thrombopenie (G3/4: 0,6 %)Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Nervensystems Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 1,2 %)Dysgeusie (G3/4: 0 %)

Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0 %)

Augenerkrankungen Verstärkte Tränensekretion (G3/4: 0,6 %)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis (G3/4: 0 %)Dyspnoe (G3/4: 0,6 %)Husten (G3/4: 0 %)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (G3/4: 2,4 %)Diarrhö (G3/4: 1,2 %)Stomatitis/Pharyngitis (G3/4: 0,9 %)Erbrechen (G3/4: 1,2 %)


AlopezieNagelveränderungen (nicht schwer)

Exfoliativer Ausschlag (G3/4: 0,3 %)

Skelettmuskulatur- und Bindegewebs-erkrankungen

Arthralgie (G3/4: 0,3 %)Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion (G3/4: 3,3 %)


Müdigkeit (G3/4: 3,9 %)Flüssigkeitsretention (schwer: 0,6 %)

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit (G3/4: 0,6 %)

6.17 Gegenanzeigen Ribodocel® darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder

einen der sonstigen Bestandteile.

Ribodocel® darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl unter 1500 Zellen/mm3.

Ribodocel® darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen.

Die für andere Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die Kombinati-onen dieser Arzneimittel mit Ribodocel®.

7

7 Wechselwirkungen

7.1 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen

7.2 Beeinflussung von Labortests

7.3 Färbung von Harn und/oder Faeces

7.1 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige

Gabe von Substanzen, die Cytochrom P450-3A induzieren, inhibieren oder von ihm metaboli-siert werden (dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), modifiziert werden kann. Zu diesen Substanzen gehören z. B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketoconazol, Erythromycin und Tro-leandomycin. Daraus ergibt sich, dass bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten können.

Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate ( 95 %). Obwohl mögliche in-vivo- Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht wurden, zeigen jedoch in-vitro-Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Protein-bindung, wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studie wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombina-tion mit Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50 % höher als in früheren Berichten für die Carboplatin-Monotherapie.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit metas tasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert, und von Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signi-fikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Docetaxel sollte bei Patienten, die gleichzeitig einen starken CYP3A4-Inhibitor erhalten (z. B. Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Azol-Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol), mit Vorsicht angewendet werden. Eine Wechselwirkungsstudie, die an Patienten durchgeführt wur-de, die Ketoconazol und Docetaxel erhielten, zeigte, dass die Docetaxel-Clearance durch Keto-conazol um die Hälfte reduziert wurde. Dies könnte daran liegen, dass Docetaxel hauptsächlich (einzig) über den CYP3A4-Stoffwechselweg metabolisiert wird. Dadurch könnte es auch bei geringeren Dosen zu einer verminderten Toleranz gegenüber Docetaxel kommen.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden.

7.2 Beeinflussung von Labortests Bislang nicht bekannt.

7.3 Färbung von Harn und/oder Faeces Bislang nicht bekannt.

8

8 Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit/Empfängnisverhütende Maßnahmen

8.1 Anwendung in der Schwangerschaft

8.2 Anwendung in der Stillzeit

8.3 Empfängnisverhütende Maßnahmen

8.1 Anwendung in der Schwangerschaft Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt

werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahin gehend belehrt werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.

Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

8.2 Anwendung in der Stillzeit Docetaxel ist eine lipophile Substanz; es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch über-

geht. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.

8.3 Empfängnisverhütende Maßnahmen Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahin gehend belehrt werden, dass

sie nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten. Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungs methode angewendet werden.

Präklinische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Ferti-lität verändern kann. Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzu-weisen, dass sie während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zeugen und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten lassen sollten.

9

9 Physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffes

9.1 Aussehen

9.2 Schmelzpunkt

9.3 Löslichkeit

9.1 Aussehen Klare, farblose bis schwach gelbe Lösung.

9.2 Schmelzpunkt Schmelzpunkt des Feststoffs 232 °C.

9.3 Löslichkeit Löslich in Alkohol, praktisch unlöslich in Wasser.

10

10 Angaben zur Arzneiform

10.1 Darreichungsform

10.2 Art und Menge des Wirkstoffs

10.3 Sonstige Bestandteile

10.4 Packungsgrößen

10.1 Darreichungsform Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

10.2 Art und Menge des Wirkstoffes Konzentrat mit 10 mg/ml;

20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml

10.3 Sonstige Bestandteile Citronensäure

Macrogol 300 Polysorbat 80 Ethanol 96 %

10.4 Packungsgrößen 1 Durchstechflasche, 5 Durchstechflaschen oder 10 Durchstechflaschen mit je 2 ml enthalten

20 mg Docetaxel (10 mg/ml).

1 Durchstechflasche, 5 Durchstechflaschen oder 10 Durchstechflaschen mit je 8 ml enthalten 80 mg Docetaxel (10 mg/ml).

1 Durchstechflasche, 5 Durchstechflaschen oder 10 Durchstechflaschen mit je 16 ml enthalten 160 mg Docetaxel (10 mg/ml).

11

11 Galenische Charakteristika und Darreichungsform

11.1 Art der Überzüge

11.2 Angaben des Retardierungsprinzips

11.3 Zur Auflösung von Trockenpräparaten beigepacktes Lösungsmittel

11.4 Disperses System

11.1 Art der Überzüge Entfällt.

11.2 Angaben des Retardierungsprinzips Entfällt.

11.3 Zur Auflösung von Trockenpräparaten beigepacktes Lösungsmittel Entfällt.

11.4 Disperses System Entfällt.

12

12 Richtlinien für die Anwendung

12.1 Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

12.2 Art der Anwendung

12.3 Zusatzhinweise für das Personal

12.4 Dauer der Anwendung

12.5 Paravasale Fehlinjektion

12.6 Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

12.7 Physikalische und chemische Unverträglichkeiten, z. B. mit Basisinfusionslösungen, soweit bekannt

12.8 Entsorgung

12.1 Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben Soweit nicht kontraindiziert, kann zur Behandlung des Mammakarzinoms und des nicht klein-

zelligen Bronchialkarzinoms eine Begleitmedikation, bestehend aus einem oralen Kortikoste roid wie z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, verabreicht werden. G-CSF kann prophylaktisch gege-ben werden, um die hämatologische Toxizität herabzusetzen.

Zur Therapie des Prostatakarzinoms ist bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4). Docetaxel wird als einstündige Infusion alle 3 Wochen gegeben.

Mammakarzinom

Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom beträgt die empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m2. Zur Therapie nicht vor-behandelter Patientinnen werden 75 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m2) gegeben.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzi-nom beträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m2 Docetaxel, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin über 30 – 60 Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen, platin-haltigen Chemotherapie wird die Gabe von 75 mg/m2 als Monotherapie empfohlen.

Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2. Als Begleitmedikation werden zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben.

Bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon ist das empfohlene Regime für die Prä-medikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4). Docetaxel wird als einstündige Infusion alle 3 Wo-chen gegeben.

Allgemeines

Docetaxel sollte nur angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens ≥ 1500 Zellen/mm3 beträgt. Gegebenenfalls muss das Intervall zwischen zwei Behandlungszyklen entsprechend verlängert werden.

Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer Neutropenie mit Fie-ber litten, länger als eine Woche Neutrophilenzahlen von < 500 Zellen/mm3 aufwiesen, an schweren oder kumulativen Hautveränderungen oder an einer schweren peripheren Neuro-pathie litten, sollte die Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m2 auf 75 mg/m2 und/oder von 75 auf 60 mg/m2 verringert werden. Zeigt der Patient bei 60 mg/m2 weiterhin die beschrie-benen Symptome, muss die Behandlung abgebrochen werden.

In Kombination mit Cisplatin

Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und deren niedrigste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei weniger als 25000 Zellen/mm3 lag, bei Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten, nicht hämatologischen Toxizitätserscheinungen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m2 verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Zusam-menfassung der Merkmale des Arzneimittels.

12.2 Art der Anwendung Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von

zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onko logen erfolgen.

Ribodocel® 10 mg/ml Konzentrat wird verdünnt und intravenös infundiert. Das erforderliche Volu-men kann direkt aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder in eine 250-ml-Infusionsflasche mit Natriumchlorid 0,9 % oder Glucose 5 % gespritzt werden.

Zur Herstellung der für einen Patienten erforderlichen Dosis kann mehr als eine Durchstechflasche benötigt werden. Das der erforderlichen Dosis entsprechende Volumen sollte dann mit einer gra-duierten Spritze aus der jeweiligen Anzahl Durchstechflaschen aufgezogen werden. Dabei entspricht 1 ml Konzentrat jeweils 10 mg Wirkstoff. Zum Mischen wird der Infusionsbeutel bzw. die Infu-sionsflasche hin- und hergekippt.

Falls Einzeldosen über 200 mg Docetaxel verwendet werden müssen, sollte man ein größeres Infu-sionsvolumen wählen, so dass die Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird.

Ribodocel®-Konzentrat sollte nicht mit den zur Zubereitung von Infusionslösungen verwendeten, weichmacherhaltigen Infusionsbestecken oder Geräten aus PVC in Berührung kommen. Um die Exposition des Patienten mit dem Weichmacher DEHP (Di-2-ethylhexylphthalat), der aus dem Infusions beutel oder dem Infusionsbesteck entweichen kann, auf ein Mindestmaß zu beschränken, ist verdünntes Ribodocel® in Flaschen aus Glas oder Polypropylen oder in Kunststoffbeuteln aus Polypropylen oder Polyolefin aufzubewahren und mit einem Infusionsbesteck mit Polyethylen-beschichtung zu verabreichen.

Zur Infusionsdauer siehe Dosierungsempfehlungen für die einzelnen Indikationen.

12.3 Zusatzhinweise für das Personal Die Handhabung zytotoxischer Präparate durch schwangere Mitarbeiterinnen ist nicht zulässig.

Die Verdünnung sollte durch geschultes Personal in einem dafür vorgesehenen Arbeitsbereich vor-genommen werden. Die Arbeitsfläche ist mit Einmal-Saugpapier mit Kunststoffrücken abzu decken.

Die Mitarbeiter müssen Schutzhandschuhe, Gesichtsmasken und Schutzkleidung tragen. Zur Ver-meidung von Augenkontakt sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Im Falle eines Augenkontakts sind die Augen sofort gründlich mit reichlich Wasser zu spülen.

Alle Spritzen und Infusionsgeräte sind mit Luer-Lock-Anschlüssen zu versehen. Zur Druckmini-mierung und Vermeidung einer eventuellen Aerosolbildung empfiehlt sich die Verwendung groß-kalibriger Nadeln. Aerosolbildung lässt sich auch durch Verwendung belüfteter Nadeln reduzieren.

Nicht aufgebrauchtes Präparat ist zu entsorgen. Bei der Entsorgung der zur Verdünnung von Ribodocel® verwendeten Gegenstände sind Sorgfalt und Vorsicht geboten. Nicht aufgebrauchtes Produkt oder kontaminierte Materialien sind in speziellen Abfallsäcken für Hochrisikoprodukte zu entsorgen. Scharfe Gegenstände (Nadeln, Spritzen, Durchstechflaschen usw.) gibt man in einen geeig neten festen Behälter.

Die mit dem Aufsammeln und der Beseitigung solcher Abfälle beauftragten Mitarbeiter sind über die damit verbundenen Gefahren zu informieren. Nicht aufgebrauchte Produkte oder Abfallmate-rialien sind entsprechend den üblichen Verfahren für zytotoxische Substanzen zu entsorgen. Über-schüssige Arzneimittellösungen sind mit reichlich Wasser direkt in einen Abfluss zu spülen.

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt.

12.4 Dauer der Anwendung Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll. Limitierend kann auch

das Auftreten unerwünschter Wirkungen sein.

12.5 Paravasale Fehlinjektion Wenn es zu einem Extravasat kommt, muss im Allgemeinen die Infusion sofort gestoppt und in

einem anderen Blutgefäß neu begonnen werden.

12.6 Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung Soweit nicht kontraindiziert, kann man mit einer oralen Kortikoid-Prämedikation Häufigkeit

und Schweregrad von Flüssigkeitsretention und Überempfindlichkeitsreaktionen reduzieren.

Bei der Behandlung des Mammakarzinoms oder des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms kann z. B. Dexamethason in einer Dosierung von 2 x 8 mg pro Tag über drei Tage, beginnend am Tag vor der Docetaxel-Infusion, gegeben werden.

Bei der Therapie des Prostatakarzinoms gibt man als Prämedikation oral 8 mg Dexamethason, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel.

Blutbildkontrollen

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im Median nach sieben Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehan-delten Patienten verkürzt sein. Bei allen Patienten sollte daher während der Behandlung mit Docetaxel das Blutbild engmaschig kontrolliert werden. Ein neuer Zyklus mit Docetaxel sollte erst dann begonnen werden, wenn die Neutrophilenzahl sich auf mindestens 1500 Zellen/mm³ erholt hat.

Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm3 über mindestens 7 Tage) während eines Docetaxel-Behandlungszyklus wird für die anschließenden Therapie-zyklen eine Dosisreduktion oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Die Patienten sollten vor allem während der ersten beiden Infusionen mit Docetaxel auf mög-liche Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden. Diese Symptome kön-nen wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion eintreten. Die Möglichkeit, einen Blutdruckabfall oder Bronchospasmen zu behandeln, muss gegeben sein.

Schwache Symptome wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unter-brechung der Behandlung. Treten jedoch schwere Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.

Hautreaktionen

Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), verbunden mit Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symptome wie Exantheme, gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behand-lung mit Docetaxel führten, wurde berichtet.

Flüssigkeitsretention

Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Ascites sollten streng überwacht werden.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Wenn die Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5-fache der oberen Normal-werte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5-fache des oberen Normalwertes erhöht sind, besteht unter der Monotherapie mit 100 mg/m2 Docetaxel ein erhöhtes Risiko für schwe-re Nebenwirkungen wie Sepsis, gastrointestinale Blutungen mit möglichem letalen Ausgang, Neutropenie mit Fieber, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie.

Unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie wird daher für Patienten mit erhöhten Leber funktionswerten eine Dosis von 75 mg/m2 Docetaxel empfohlen; zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden. Ribodocel® sollte nicht oder nur bei strengster Indikationsstellung angewendet werden, wenn

n der Serumbilirubinwert über dem oberen Normalwert liegt

n die Transaminasenwerte (ALT und AST) über dem 3,5-fachen der oberen Normalwerte liegen

n und/oder der Wert für die alkalische Phosphatase über dem 6-fachen der oberen Normalwerte liegt.

In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adeno-karzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) 1,5-fache der oberen Normalwerte und mit alkalischen oberen Normalwerte und Bili rubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosis-reduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indi-kationsstellung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Doce-taxel behandelt wurden.

Nervensystem

Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion.

Sonstiges

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung kontrazeptive Maßnahmen tref-fen, Männer mindestens bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie.

Ältere Patienten

Von 333 Patienten, die im Rahmen einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 209 mindestens 65 und 68 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung traten bei Patienten über 65 Jah-re ≥ 10 % häufiger auf als bei den jüngeren Patienten.

Fieber, Diarrhö, Anorexie und periphere Ödeme im Zusammenhang mit der Behandlung waren in der Gruppe der über 75-Jährigen ≥ 10 % häufiger als bei den unter 65-Jährigen.

Besondere Warnhinweise

Dieses Arzneimittel enthält 27 Vol. % Ethanol, d. h. eine mittlere Dosis Ribodocel® von 160 mg enthält 4,1 g Alkohol und damit weniger als 100 ml Bier (angenommener Alkoholgehalt 6 %) oder 33 ml Wein (angenommener Alkoholgehalt 12 %).

Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit orga nischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

12.7 Physikalische und chemische Unverträglichkeiten, z. B. mit Basisinfusionslösungen, soweit bekannt

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 12.2 aufgeführten, nicht mit anderen Arznei-mitteln gemischt werden.

12.8 Entsorgung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

13

13 Freisetzung und Absorption

13.1 Freisetzungsgeschwindigkeit in-vitro

13.2 In-vitro-/in-vivo-Korrelation

13.1 Freisetzungsgeschwindigkeit in-vitro Entfällt.

13.2 In-vitro-/in-vivo-Korrelation Entfällt.

14

14 Hilfsstoffe

14.1 Pharmakologisch relevante Hilfsstoffe

14.2 Sonstige Hilfsstoffe

14.3 Antimikrobielle Zusätze

14.4 Lösungsmittel

14.5 Verdauliche Kohlenhydrate

14.1 Pharmakologisch relevante Hilfsstoffe Keine. Allerdings kann die Wirkung anderer Arzneimittel durch den Alkohol in diesem Arznei-

mittel verändert werden.

14.2 Sonstige Hilfsstoffe Ethanol 96 %, Citronensäure, Macrogol 300, Polysorbat 80

14.3 Antimikrobielle Zusätze Keine.

14.4 Lösungsmittel Ethanol 96 %

14.5 Verdauliche Kohlenhydrate Keine.

15

15 Physikalisch-chemische Eigenschaften der Arzneiform

15.1 Kennzeichen, Identifizierungsmerkmale

15.2 pH-Wert

15.3 Dichte

15.4 Sterilität

15.1 Kennzeichen, Identifizierungsmerkmale Klare, farblose bis blass gelbliche Lösung.

15.2 pH-Wert Konzentrat: 3,0 – 4,5

0,3 mg/ml in 5 % Glucose: ca. 3,6 0,74 mg/ml in 0,9 % NaCl: ca. 3,3 – 3,6

15.3 Dichte Konzentrat: 1,014 – 1,027 g/ml

Osmolalität: 0,3 mg/ml in Glucose 5 %: 517 mOsm/kg 0,74 mg/ml in NaCl 0,9 %: 849 mOsm/kg

15.4 Sterilität Steril entsprechend gültiger Arzneibuchmethode.

16

16 Stabilität der Darreichungsform

16.1 Aufbewahrungsbedingungen, maximale Aufbewahrungsdauer, ggf. Verfalldatum

16.2 Chargenschlüssel

16.3 Stabilität in Infusionslösung

16.4 Veränderungen während der Aufbewahrung, die für die Wirkung nicht von Bedeutung sind

16.1 Aufbewahrungsbedingungen, maximale Aufbewahrungsdauer, ggf. Verfalldatum Das Konzentrat ist in einer nicht angebrochenen Durchstechflasche 24 Monate stabil. Es sollte nicht

bei Temperaturen oberhalb 25 °C und nicht im Kühlschrank gelagert oder eingefroren werden.

Um den Inhalt vor Licht zu schützen, sollten die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahrt werden.

16.2 Chargenschlüssel Entfällt, da das Verfalldatum offen deklariert ist.

16.3 Stabilität in Infusionslösung In Glucose 5 % oder Natriumchlorid 0,9 % (0,30 bzw. 0,74 mg/ml) wurde die chemische und

physikalische Haltbarkeit bei 2 – 8 °C (vor Licht geschützt) und bei Temperaturen unter 25 °C (ohne Lichtschutz) für 4 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Andernfalls ist der Anwender für die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung verantwortlich.

16.4 Veränderungen während der Aufbewahrung, die für die Wirkung nicht von Bedeutung sind Keine.

17

17 Verpackung

17.1 Abfüllung unter Schutzgas

17.2 Zusatz eines Trockenmittels

17.3 Weitere Charakteristika

17.1 Abfüllung unter Schutzgas Die Durchstechflaschen werden unter einer Stickstoffatmosphäre abgefüllt.

17.2 Zusatz eines Trockenmittels Entfällt.

17.3 Weitere Charakteristika Durchstechflasche aus Klarglas vom Typ I mit Gummistopfen und Kronkorken aus Aluminium

mit oder ohne Kunststoffumhüllung (NeoSafe).

18

18 Literatur

18.1 Standardliteratur

18.2 Weitere Literatur

18.1 Standardliteratur Gebrauchsinformation, Fachinformation

18.2 Weitere Literatur Wird auf Anfrage zur Verfügung gestellt.

Stand: März 2011

Notizen

Notizen

ribosepharm divisionHikma Pharma GmbHLochhamer Schlag 17 82166 GräfelfingTelefon (089) 45450-0 Telefax (089) 45450-566

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epharm · das freie Tubulin deutlich abnimmt. In-vitro- Untersuchungen zeigten, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zer- stört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen