Zg. s2, I~e~t ~5/46 W. SO~VLZE: Un~ersuehungen tiber die Wirkung gef~Berweiternder Sympa~hicomime~iea. 1073 1. Dezember t95~

fiberlassen bleiben, festzustellen, inwieweit dadureh zus~tzliche seh~digende Einflfisse verursacht werden kSImen.

Die vofliegende Bearbeitung stellg sieh lediglieh zur Aufgabe, derartige immunbiologisehe Zusammen- h~nge und ihre mSgliehen Auswirkungen am Beispiel der Nasugi-Nephritis der Ra~te zu demonstrieren und daher vor einer tmkritisehen Indikationsstellung zur Zetltherapie auch tinter klinisehen Bedingtmgen zu warnen.

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EXPERINENTELLE UNTERSUCHU2~GEN ~BER DIE WIRKUNG GEF~SSERWEITERNDER SYMPATIHCOtHIIIIETICi ~IIT KRITISCItEN BETRACHTUNGEN ZUR NEDIKA3IENT(iSEN

THERAPIE DES NORBUS RAYNAUD. ~rOn

W. SCHU~Z~. Aus der Universi t~s-Hautkl inik Restock (Direk~or: Prof. Dr. reed., Dr. Inf . W. SCH[r:aZE)

und tier Universtt£ts-Hautklinik Freiburg (Direktor: Prof, Dr, _4. S ~ t ~ E R ) .

Dutch die Einfiihrung der gefi~Berweiternden Sym- pathieomimetiea ist das Problem der medikamentSsen Behandlung peripherer Durehblutungsst6rungen yon einer neuartigen Seite angegangen worden. War man bisher bemiiht, auf die StSrungen der peripheren Durehblutung in erster Linie dutch die Anwendung sympa~hieolytiseh wirkender Medikamente Einfluit zu gewinnen, um mit deren Hilfe schgdliehe nervale und humorate gefi~Bcons~rictorisehe Reize auszusehal- ten bzw. abzuschw~chen, so ging man bei den neuen Substanzen aus der Reihe der Sympathieomimetiea yon dem Gedanken aus, eine Verbessertmg der peri- pheren Durehblutung fiber die den ICreislauf regu- lierenden Meehanismen zu erreichen.

Zwei Substanzen, die die gewfinsehten EigenschaL ton besitzen - - Mehrleistung des Herzens dutch Ver- grSBenmg des ScMagvolumens und Senku~g des peri- pheren Widers~andes bei gleiehbteibendem oder nur goring erhShtem mitt leren Blutdruek - - sind das yon K~LZ und S c l ~ l ~ m y ~ entwiekelte Driatol (Phenyl- Isobutyl-Suprffen) und das dureh die Arbeiten yon Uz~-I~a und DUES~t~G eingef/ihrte Vascular (Butyl- Sympatol).

Von grundlegender Bedeutung is~ die Feststellung, dab die gef~Berweiternde Wirkung dieser Substanzen sieh vorzugsweise auf die Muskulatur ers~reckt und nur in geringem 3'Iai]e der Hau t zugute kommt. Sie kSnnte zu der Annahme fiihren, daI~ die organischen, insbesondere die mi~ Ctaudieatio intermittens einher- gehenden Gefi~gerkranktmgen auf diese Mi~tel am besten anspreehen, w~hrend bei don angiospastisehen Formen der peripheren Durehblutungsst6rungen, wie sie der Morbus l~aynaud und das Kr&nkheitsbild des Digitus mortuus darstellen, weniger gute Effolge zu erwarten w~ren.

Wenn man yon diesem Gesiehtspunkte aus die lVIitteilm~gen fiber die klinisehen Effolge bei der Be- handlung der peripheren Durehblu~ungsstSrm~gen mit gefal~erweiternden Sympathicomime~idis betrachtet , stel/t man lest, dag eine einheitliehe Beur~eilung nich~ besteht.

Eine Reihe yon Autoren maeh~ hinsiehtlich der In- dikation der gef~13erweiternden Sympathieomimetica

flit die einzelnen Formen der peripheren Durehblu- tungss~6rungen keinen Unterschied. N~ZEl~ schreibt, dag er Vascular mit Vermeil zur Behandlung peripherer DurchblutungsstSrungen jeder Art verwendet hat. KtJ~z und Sc~s~ID~l~ berichten fiber beachtliohe Er- fotge mit Dflatol sowohl bei funktionell Ms aueh bei anatormseh bedingten Durehblu~ungsstSrungen. Nach B u ~ eignen sieh fiir die Dflatotbehandtung am besten die Endangiitis und die Altersangiosen leiehten und mittleren Grades, namen~lich aber die arteriosklero- tisehen Durehblutungsst5rungen, w~ihrend Angiolo- pathien ~md Angioneuropathien ganz untersehiedlieh anspreehen.

] ~ I s s ~ und M ~ v ~ heben ebenfalls hervor, dag sie ihre besten Erfolge mi~ Driatol bei arteriosklero- tisehen Dm'ehblutungsstSrungen sahen, darunter aueh solehen mi t Diabetes, w~hrend bei - - Mlerdings nur drei, jedoeh sehr sorgd/iltig untersuehten Kranken mit Morbus R~ymuud in keinem Fall ein positiver Effekt mit Dflatol erzielt werden konnte. Die Ergeb- nisse bei Endangfitis obliterans waren sehr unbe- friedigend.

E. OSSWALD behandelte 72 F~lle mit spastisehen Augioneurosen (Digitus mortuus) mit Dilatol, yon denen 66 eine einwandfreie Besserung des I~rankheits- brides zeigten, wobei or allerdiDgs eine weitgehende Einsehr~nkung maeht, wenn er bemerkt , dab ein ganzliehes Ausbleiben der ~eils geriugen Erseheinungen nie beobaehte~ wurde. Deutlieher sei die EinflufL nahme auf das RAY~AUDsehe tf, rankheit.sbfld gewesen. t t ier waren jedoeh hohe Dosierungen fiber Monate hinaus erforderlich. Bei guter Vertr~g]iehkeit wurden yon OSTW~J~D bis zu 6ma] 2 T&bletten (yon 10 rag) oder Injektionen yon 1 em 3 (5 rag) alle 3 S~d gegeben.

RATSCHOW aul~er~ hinsichtlieh der Wirkung yon Vaseula~ und Dilatol beim 3/Iorbus Raynaud, dal~ es I~ 'anke gibe, die auf diese Mittel anspreehen, dab zu- weilen aber ~uch eine Verschleehterung efl~tritt. N~eh seiner Erfahrung gewahren die gefi~Berweiternden sympathicomimetischen MitteI schon in ldelnen Dosen yon 3mal taglieh 1--I/2 T~blette eine gute Wirkm~g.

Demgegenfiber fordert Nm:zER ffir Vascular hohe Dosen (25--50 rag) alle 2 bis hSchstens alle 3 Std.

1074 W. Scnv~zE: Untersuehungen fiber die Wirkung gef~Berweitemder Symp~thicomimetiea. Klinische Wochenschrift

Eine Medikation in lgngeren Zeitabst~tnden sei wir- kungslos. Es dfirfe aber aueh die vertr~gliehe Einzel- dosis nieht fibersehritten werden, weft dadureh eine Versehleehterung der Zirkulation eintreten k5nne, die yon ihm nieht auf eine direkte GefiiBverengerung dutch das Medikament zuriiekgeffihrt, sondern in 1Jbereinstimmung mit den Untersuehungen yon EL- ~I~ und CooP~ in einer Sehleehterstellung des rain- der durehbluteten Bezirkes gegenfiber anderen Be- zirken mit funktionstiiehtigem Gef~13apparat gesehen wird.

Wenn man bei diesen Urteilen, denen man noeh weitere hinzufiigen k5nnte, noeh berfieksiehtigt, dug erfahrungsgem~l~ die Anf/~lle beim Morbus Raynaud aueh yon selber ausbleiben k6nnen, dann dfirfte daraus hervorgehen, dab hinsiehtlieh der medikamen- tSsen Therapie des Morbus Raynaud noeh eine grebe Unsieherheit besteht. Ja, es wird das Problem der Behandlung des Morbus Raynaud geradezu als ein ,,Desaster" bezeiehnet.

Noch komplizierter werden aber die Verh~ltnisse dutch die neueren VerSffentliehungen yon B ~ E z - ZtTI und TAGLIAFERI~O und R()SSING und GRUBER, in denen berichtet wird, dug aueh Nor-Adrenalin bzw. Nor-Sympatol mit gutem Erfolg beim Morbus Ray- naud angewandt werden kSnnen.

Das mug fiberraschen und scheint weder mit den Erfahrungen fiber die therapeutisehe Wirksamkeit der Sympathieolytiea noeh mit den Uberlegungen, die der Ausgangspunkt ftir die Entwieklung der gefi~gerwei- ternden Sympathicomimetiea waren, vereinbar zu sein.

Das Nor-Adrenalin besitzt ja eine ausgesproehen gef~gconstrietorische Wirkung und hut aus diesem Grunde aueh die Bezeiehnung ,,overall-vasoconstric- tor" erhMten. Es ist diejenige Substanz, deren naeh- teilige Gefggwirkung man bei der Suehe naeh braueh- baren sympathieomimetisehen Medikamenten ftir die Behandlung peripherer DurehblutungsstSrungen ge- rade beseitigen wollte, undes ist die gleiche Substanz, die neben Adrenalin als Test gew~hlt wird, um an der Aufhebung bzw. Absehw~ehung ihrer Wirknng die therapeutisehe Brauehbarkeit sympathieolytiseher Ge- f~gmittel zu prikien.

Ein grundsi~tzlieher Untersehied gegenfiber den gefi~Berweiternden sympathieomimetisehen Mitteln be- steht j a darin, dab beim Nor-AdrenMin die MehrMstung des tterzens nicht mit einer Abnahme, sondern mit einer ErhShung des peripheren Widerstandes einher- geht. Theoretisch k6nnte zwar trotz Erh6hung des peripheren Gesamtwiderstandes in einzelnen Gef~- gebieten start einer Gef£Beonstrietion eine Gef£B- dilatation eintreten. Ffir die tIautgef~Be steht aber die eonstrietorisehe Wirkung des Nor-Adrenalins auBer Zweifel und es w~re nieht reeht einzusehen, warum es beim Morbus Raynaud, dem die krankhafte Bereit- sehaft zu Gef~Beonstrietionen auf sympathisehe und adrenergisehe Reize zugrunde liegt, anders sein sollte.

Wenn es tatsgchlieh zutrifft, dab der Morbus Raynaud auf Nor-Adrenalin gut ansprieht, dann mfiBten die theoretisehen ~berlegungen, dab die Aus- sehMtung der peripheren gef~Beonstrietorisehen Wir- kung eine nnerlgBliche Voraussetzung ffir die Ver- wendbarkeit sympathicomimetischer Substanzen zur Behandlung der peripheren DurehblutungsstSrungen ist, nicht zutreffend gewesen sein.

Hatte man bisher geglaubt, dab das Nor-Adrenalin (wie das AdrenMin) Ms Ubertr~gersubstanz sym- pathiseher Reize ffir den Morbus Raynaud mit seiner Neigung zu Angiospasmen eine absolute Kontraindi- kation bedeutet, so w~tre naeh den VerSffentliehungen yon B•TTEZZATI und TAGLIAFERRO und R6SSlXG und Gac~E~ das Gegenteil der Full.

Daraus wiirde sieh eine grundlegende Revision bzw. Erweiterung unserer Auffassungen fiber das Wesen des Morbus Raynaud als einer vorwiegend dureh das krankhafte Verhalten lokaler Gef~Bmeehanismen gekennzeiehneten peripheren Durchblutungsst6rung ergeben. Dieses krankhafte VerhMten der peripheren Vasomotorik, dessen letzte Ursaehe vielleieht in den sympathisehen Ganglien, vielleieht aueh in den Steuerungszentren des Zwisehenhirns (RATsc~ow) zu suehen ist, kommt ja sehr sinnf~llig darin zum Aus- druek, dab es einerseits gelingt, unter den Bedingungen einer allgemeinen Abkfihlung einen AnfM1 zu ver- hindern, wenn man dafiir sorgt, dab die It~nde warm gehalten werden und dab andererseits dureh lokale An- wendung yon K~lte (Abkfihlung der H~nde) ein Gef~B- krampf aueh dann noch ausgelSst werden kann, wenn der Kranke sieh in der Hotbox befindet und damit Bedingungen ausgesetzt ist, die eine zentrale Diimlofung des Vasomotorentonus bewirken (I~ATSC~OW).

]~ATTEZZATI und TAGLIAFERI~O, allS deren Feder die Beriehte fiber die gfinstigen Erfolge bei sieben mit Nor-Sympatol behandelten Raynaud-Kranken stammen, sind der Ansieht, dug der periphere GefiiB- spasmus beim Morbus Raynaud nut eine Komponente sei. Gleiehzeitig bestiinde noch eine Atonie der groBen GefiiBe in Verbindung mit Blutdruekhypotonie, ova- riellen St6rungen und asthenisehem I-Iabitus.

Die gleiche Auffassnng vertreten ROssI~G und G~c~E~, die auger beim Morbus Raynaud auch bei anderen peripheren Durchblutungsst6rungen fiber- rasehende Erfolge mit Nor-Adrenalin feststellten und dabei eine erstaunlieh lange Wirkungsdauer der in 2--8tggigen Abstiinden subeutan verabfolgten Nor- AdrenMindosen yon 0,25--0,4 mg beobachteten. Sie diskutieren ferner noeh die Mgglichkeit einer dilatato- risehen Wirkung kleiner Nor-AdrenMindosen auf die MuskelgefgBe, eine Verengerung der arterio-ven6sen Anastomosen und eine direkte oder indirekte Einwir- kung am pr~terminMen Retieulum und damit die Durehbreehung eines Circulus vitiosus am Capillar- gebiet und an den vorgeschalteten Gef~gen.

Das hieBe also, dab es m6glieh sein mfigte, den Morbus Raynaud sowohl dureh Sympathieolytica als aueh dureh den Gegenspieler Nor-AdrenMin und sehlieBlich aueh dureh die gefi~l~erweiternden Sym- pathieomimetiea erfo]greieh zu behandeln.

Es ist klar, dab es mehrere, weml auch nieht immer gleieh erfolgreiehe therapeutisehe MSglieh- keiten gibt, auf einen Krankheitsprozeg einzuwirken, und gerade ein so komplizierter Meehanismus wie der I~eislauf und die peril)here Vasomotorik mit ihren ineinandergreifenden Regulationen bietet den Medi- kamenten die verschiedensten Angriffspunkte.

Die Tonisierung der vorgesehMteten gTSBeren Ge- f~ge, die als Erkl~rung ffir die gfinstige Wirkung des Nor-Adrenalins beim Morbus t%aynaud herangezogen wird, kSnnte nach den bisherigen Kenntnissen fiber die Gefiigwirkung des Nor-Adrenalins aber doch wohl nur bei einer gleiehzeitigen Constriction der Arteriolen

Jg. 32, ttef~ 45/46 W. SCHVLZE: Untersuchungen tiber die Wirkung gefi~flerweiternder Sympathicomimetica. 1075 1. Dezember 1954

im Hautgebiet vor sich gehen und SOlnit auf Kosten der peripheren Blutversorgung.

Die giinstige Beeinflussung des Morbus Raynaud durch eine Tonisierung der grol3en Gef/iBe wfirde durch die unmittelbar konstringierende Wirkung des Nor- Adrenalins auf die Digitalarterien abgeschw~cht bzw. aufgehoben. Wenn man sich eine fSrdernde Wirkung auf die Blutversorgung der acralen Bezirke dureh Nor-Adrenalin fiberhaupt vorstellen kann, dann doch wohl nur so, dab - - etwa in Abh/ingigkeit yon der Dosis - - der eine Faktor, die Gef/~Bconstrietion, durch den st/~rkeren Einflul~ des anderen, die Tonisierung der grogen Gef/~Be, fiberkompensiert wird. Optimale Wirkungen w/iren abet dann kaum zu erwarten.

Ein besonderer Umstand, dureh den alle diese ErSrterungen mit einer erheblichen Unsicherheit be- lastet werden, ist darin zu erb]icken, dal3 diese Sub- stanzen eine ausgesprochene Tendenz zu tachyphy- lak~ischen Erseheinungen zeigen, also zu einer Wir- kungsabsehwi~ehung oder aueh zu einer Wirkungs- umkehr, die yon der Dosis und der tt/iufigkeit der Verabfolgung abh/ingig ist. Das ist yon Adrenalin bckannt (Rm?¢, WEZLEn), dessen Wirkung sich bei wiederholter Gabe umkehren kann. Nifirzlich erkl~rte auch ScgX~n, dab alle yon ihm untersuchten Ad- renalinabkSmmlinge in sehr kleiner Dosis ganz anders wirken als in grSgeren und dementspreehend ver- whTende, yon Pr/iparat zu Pr/~parat mit der Dosis schwankende Ergebnisse unvermeidlich seien.

So w/~re es vielleicht auch denkbar, dab abwei- chende Urteile fiber den therapeutischen Wert der vasoaktiven Substanzen auf die Unterschiede in der angewandten Dosis und der zeitlichen Verabfolgung zurfickzuffihren sin&

Es bleibt zun/~chst abzuwarten, ob sieh die Beob- achtungen fiber die gfinstige Wirkung des Nor- Adrenalins beim Morbus Raynaud und aueh bei den anderen peripheren DurehblutungsstSrungen bestK- tigen ~erden.

Selbstverstgndlich ist und bleibt das Entscheidende der therapeutisehe Erfolg am Kranken. Bei der fast nie auszusch]iegenden Mitwirkung zus~tzlicher Fak- toren bedarf aber im Einze]fall die Frage, ob der tIei- lungsprozeB allein auf die vermutete Ursache, das an- gewandte 1Vfedikament, zurfickzuffihren ist: einer ge- naueren Prfifung. Es gibt t(rankheiten, bei denen diese t~rage durch objektive Kriterien ganz eindeutig zu beantworten ist, wie z.B. dutch das Blutzueker- verhalten behn Diabetes nach Insulin; es gibt aber auch Krankheiten, bei denen es welt schwieriger ist, fiber den unmittelbaren Zusammenhang zwischen Therapieerfolg und Medikament ein sicheres Ur~eil zu gewinnen.

Das dfirfte mehr oder weniger ffir periphere Durch- blutungsstSrungen zutreffen, denn die untersehied- lichen Behandhngsergebnisse beim Morbus Raynaud mit den gef-~gerweiternden Medikamen~en, die gegen- s£tzliehen Ansichten fiber die ffir den Behandlungs- erfolg ben6tigten Dosen sind nicht gerade geeignet, die Beurteilung des klinisehen Verlaufes als ein sehr zuverliissiges Krigerium ffir den Wert des angewandten Medikamen~es zu be~raehten.

Die bestehenden UnMarheiten lassen es als berech- tigt erseheinen, auch das Experiment zur ]~eurteilung mit heranzuziehen, denn bei Anlegung eines strengen MaBsgabes werden die klinischen Ergebnisse medi-

kamentSser Therapie nur dann als sieher fundiert an- gesehen werden kSrmen, wenn sic mit den Vorstellungen fiber die Wirkungsweise dieser Mittel und mit den experimentellen Ergebnissen in Einldang stehen.

Das Schrifttum fiber die Wirkungsweise der gef~13- erweiternden Sympathicomimetica nmfagt neben kli- niseh-gherapeutischen Arbeiten vorzugsweise solehe fiber die kreislaufdynamisehen Eigensehaften dieser Substanzen. Gerade bei den peripheren Durehblu- tungsstSrungen ist abet die I{autdurehblutung ein wiehtiges/4_riterium.

Soweit die experimentellen Untersuehungen an Gesunden vorgenommen werden, kSnnen sie natfirlieh nieht ohne Einsehrgnkung auf die Verh~ltnisse am Kranken fibertragen werden. Was aber im IIinblick auf die peripheren DurchblutungsstSrungen, ins- besondere des Morbus gaynaud dutch den iViodellver- such geprfift werden kann, ist die Einwirkung des Medikamentes auI ein Gef/~l?system, das dutch lokale Ki~lteanwendung kfinstlieh auf einen erh6hten Tonus eingestellt ist. Dieses Prinzip liegt aueh den weiter unten wiedergegebenen experimentellen Un~ersu- ehungen zugrunde.

Die M6gliehkeiten einer solehen~Prfifung im Mo- dellversueh erstrecken sieh abet nicht nut auf die medi- kamentSse Beeinflui3barkeit funktioneller Eigenschaf- ten der peripheren Gefgl3e yon Gesunden, sondern das Verhalten der peripheren gefgge gegenfiber gefgg- aktiven Substanzon kann unter gleiehen Bedingungen auch bei I(~-anken mit peripheren Durehblutungs- st6rungen geprfift werden. Dabei diirfte es sieh emp- fehlen, yon einfachen und fibersichtliehen Verhglt- nissen auszugehen and unter den zum Versuch heran- gezogenen Kranken eine Auswahl in dem Shine zu treffen, dag - - soweit dies m6glieh ist - - ,,reine" Krankheitsformen berticksichtigt werden, also z.B. beim Morbus Raynaud nut die Fr/ihstadien, solange das Funktionelle das Krankheitsbild beherrscht und organische Gefgl3vergnderungen noch fehlen. Bei or- ganisehen GefgBerkrankungen werden die VerMlt- nisse unfibersiehtlieh. Liegen die gefgl3vergnderungen proximal, so tritt Ms neue Variable der Kollateral- lcreislauf hinzu, der gar nicht selten trotz sehwerster Gefgl3sehaden so leistungsfghig sein kann, dab die ]£unktionspriifung an den Hgnden bzw. FfiBen noch normal ausfgllt. I%ATSCHOW hat solehe Fglle unter- sueht, und auch eigene Beobachtungen spreehen daffir.

Die Prfifung der gef~iBerweiternden Medikamen~e an leichten Formen der peripheren Durehblutungsst6- rungen kSnnte noeh den Vorteil haben, dag bei diesen mit einer kr~ftigeren Wirkung des Medikamentes zu reehnen ist als bei GefgBerkrankungen in spgteren Stadien.

F/it die vorliegenden unter Mitarbeit yon It. WE- ~EE durehgeffihrten Untersuchungen wurden neben Gesunden solehe Kranke herangezogen, bei denen Neigung zu spas~ischen Gef/il3reaktionen bestand mit Klagen fiber kalte tt~nde und Ffil3e (auch iln Sommer). AuBerdem wurden die gef/il3erwei~ernden Sympathico- mimetiea an Kranken untersucht, bei denen als vor- wiegend lokale St6rung der Vasomotorik eine Aka'o- eyanose vorlag.

Die ffir diese Un~ersuehungen angewandte Methode ist die gleiehe wie sic veto Verfasser sehon zur Prfifung anderer gefgl~erweiternder Mittel (Nicotinsiiurepri~pa- rate, Priseol u.a.) benutzt wurde: das Verfahren der

1076 W. SeaULzE: UnLersuehungen tiber die Wirkung gefgl~erweiternder Sympathicomimetica. Klinische Wochenschrift

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Dauerabl~i~hlung (2-Fingerversueh) in Verbinclung m i t e i~em indirekten Wgrraereiz, das an anderer Stelle ngher besehrieben ist.

Es besteh~ d~rin, dab die Haut~empera~ar thermee]ek- triseh an einem Finger gemessen wird, der sich w~hrend der ganzen Versuehszeit in einem Wasserbad yon 200 C befindet. Aul~erdem wird such die Temperatur ~n einem frefliegenden

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90 100 770 720 ~ ~ lqOmin Abb. 1. Dilatolwirkung auf die Fingerdurchblutung bei 2 gesunden 3rersuchs - personen. Bei tier 1. Yersuchsperson (oberes Kurveapaar ) nut flfich~iger Tem- pera~uranstieg des im Wasserbad (200 C) befindlichen Fingers, bei der 2. Ver- suchsperson (untere Kurve, 150 C) hglt der Temperatnranstieg etwa 15 m~n

an. Zum Yergleich die Wirkung des tIeil~ge~rgnkes.

Finger der gleichen oder der anderen tt~nd mitgemessen. Als Stand~rdtesL auf den die gefgl~erweiternde Wirkung des zu prfifenden Medikamentes bezogen wird, dient ein Heil~- getrgnk, das in Form yon 500 cm ~ leich~ gezuckertem Wasser yon 650 C verabreieht wird.

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1o 20 30 zlo 50 80 70 80 ,,oo 700 71o 12o l~om[n Abb. 2. Fehlen der gefi~l~erweiterndell Wirkung nach iutramuskulgrer In- jek~ion yon 5 mg ni la tol (oberes Kurvenpaar) und 50 rag Vascular (unteres K ~ v e n p a a r ) bei einer Versuchsperson mit ~eigung zu Gefg~spasmen,

aber gutes Anspreehen auf indirekten Wgrraereiz (KeiBgetrgnk).

:Die Abb. 1 gibb yon zwei gesunden Versuehsper- sonen die Temperaturhurven wieder, die nach intra- muskularer Injektion yon 1 em ~ Dilatol und Verab- fo]gung des HeiBgetrankes erhalten wurden.

:Die obere Kurve zeigt den Temperaturverlauf am freitiegenden Finger. Unmittelbar nach der intra- muskul~ren Injektion sinkt die Temperatur um einige Grade ab, steigt aber bald dar~uf wieder an. Dieser Tem peraturabiall ist als Sehmerzreaktion auf die

intramusknl~re Injektion aufzufassen. Eine gefgB- erweiternde Wirkung des Dilatols lgBt sieh an dieser Xurve nieh~ naehweisen, weil die Ausgangstempera- turen mit 34--350 C sehon maximal hoeh tiegen und nieht mehr ansteigen kSnnen.

Sofern eine Mehrdurchblutung nach Dfla~olzufuhr eintritt, mul3 sie aber am Xurvenverlauf des im Wasser-

bad abgekiihlten Fingers zum Ausdruck kommen, wie es ~ueh naeh dem I-Ieil3getr~nk, das 1 Std spgter gegeben wurde, der Fall ist.

Beim Dflatol is~ der Tempera~uranstieg nur eben angedeutet. Er t r i t t verzSgert auf und hglt nur kurze Zeit an.

Bei der 2. Versuehsperson, im unteren Tefl der Abb. 1, ist nut der Xurvenver]auf des im Wasserbad befindlichen Fingers wiedergegeben. Bei dieser Versuchsperson ist die Dflatolwirkung st~Lrker ausgeprggt, sie bleibt abet aueh bier noch erheblieh hinter der des Heiggetrgnkes zurfiek.

In anderen Fgllen kann abet die gefggerwei- ternde Wirkung aueh ganz fehlen, wie dies aus der Abb. 2 hervorgeht.

Hier handelt es sich nm eine Versuchsperson, die im Winter and Sommer an kalten H~nden und Fiit~en leiden. Die Ausgangstemperaturen lagen demen~spreehend niedrig. ~Veder Dilatol noeh Vascular, das am folgenden Tag gew~if~ wurde, 15ste eine Gefg~erweiterung ans, wghrend das Hei~- getrgnk in der Lage war, die Gefgl~constrietion vorfibergehend aufzuheben.

Eine Zusammenstellung der Versuohe mit Dilatol bringt die Tabelle 1.

Tabelle 1. Ergebnisse der Versuc]~ mit Dilatol.

Angewandtes Hit te l , e s t e r - ! Durchblu~ungs- herab- } unver- t ~ ' 1~ ~ ] zunalm~e

a) an 16 gesunden VersuchspersoneI1

Dil~tol 3 I 5 mg intramuskuIgr I 1 7 5 50% d. Vp. I-IeiBgetri~nk [ . 5 . 11 100% d. Yp.

b) an 10 Versuehspersonen mi~ DurchblutungsstSrungen

DilatoL ] 1 I 5 mg intramuskular[ 2 10% d. Vp. I-IeiBge~rgnk ] 71 17 1 1 90%d.V]?.

8 yon 16 Versuchspersonen, also 50% der Versuchs- personen, zeigten auf Dilatol eine Durchblutungs- sCeigerung gegeniiber 100% beim Heil~geCrgnk, wobei noch zu berfieksiehtigen ist, dab die GefgBreaktionen beim I-Ieil~getrgnk sehr viel krgftiger ausgeprggt waren als beim I)ilatol.

Bei den I0 Versuehspersonen mit peripheren Durchblutungss~Srungen waren aber die Ergebnisse nieht besser, sondern schlechter. Nut bei einer der 10 Versuehspersonen ham es zu einer allerdings auch nur sehr geringftigigen GefgBerweitermlg.

Beim Vascular (Tabelle 2) fiel das Ergebnis ganz ~hnlich aus.

Es lieg~ nahe, den Versueh zu machen, dutch K o m b i n a t i o n yon Med ikamen ten oder yon Medikamen- ten mit anderen die periphere Durchbtutnng beein- flussenden Mal]nahmen ira Sinne einer synergistischen

J'g. 82. tteft 45/46 W. Se~,s~z~: Untersuchungen fiber die Wirkung gef/~$erweiternder Symiaathicomime~ica. 1077 1. Dezember 1954

Wirkung eine S~eigerung der peripheren Durchblutung zu erzielen.

Sehon J ~ s c ~ ha~ auf diesen Weg hingewiesen und elne kombinierte Therapie emiafohlen, wobei or folgende MSglich- keiten in Erw~gung zi¢h~:

1. Zentral wirkende Stoffe kSnnen die Wirkung Iaeriiaher angreifender unterstiitzen ~md ffir diese, wenn sie voraus- geschickt werden, den Weg bahnen.

2. Zwei oder mehrere periiaher a ngreifende Mittel, zusammen verabreieh~, kSnnen einen tiber- additiven Effek~ ausfiben, wenn ihre AngriSfs- punkte an der Gef~t~war~d verschieden sind. Dabei kSnnen sinngema$ aueh physikalisehe Verf~hren eingesehoben werden. 3g

Diese MSgliehkeiten lieBen sieh im ttirtblick auf die Behandlung der Iaeriiaheren DurchblutungsstS- 2s rungen noch erweitern, wenn man fiber die Dureh- blutungsf5rderung hinaus den Kr&nkheitsiaroze$ m aueh yore Gewebe her zu beeinflusser~ such~, indem man Substanzen, welehe die Oz-Ausnfitzmlg fSrdern, in die Xombina.t.ionstherapie mi¢einbezieht.

KitLz und S c g ~ ' ~ D ~ f~nden dutch Hyd- ergin nut eine geringffigige ]3eeinftussmag der Kreislaufwirkung des Dilatols.

Nach Untersuchungen yon B t r ~ 1~1~ sich die Wirkung des Dilatols dureh Zwi- schenschaltung eiuer Grenzstrangblockade verstgrkem

Eigene Versuche mit dem Ziel, durch gleichzeitige Anwendung yon Dil@gl und Hei[g- getrgnk eine Vers~grkung der EinzelwJrkung zu erreichen, ~iihrten zu keinem eindeutigen Ergebnis.

Abb. 3 zeigt bei gleichzeitiger Verabfolgung yon I-IeiBgetr~nk und Dila~ol eine deutliche Zunahme der durchblutungssteigernden Wirkung des .~eiSgetr~nkes gegen~ber dem Vorversuch, bei dem I-teiSge~/~nk u~d Dila~ol jewefls alleia gegeben wurden, und zwar le~z- teres ohne jede gef~fterweiternde W'~k~mg.

Tabelle 2. Ergebnisse clef Versuche rait Vascular.

] D u r c h b l u . t u n g [

I - - I [~e-e~,oi .... I Durohbluf0m;gs- Jngewand~es ~ i t t e l I herab- I unver- I ~ "~ ~'" [ zunahme

I I ,c ,}I I "'1

e.) ~n 12 gesundeu Versuchspersonen

50nagin~ramuskulgr I 3 5 33% d. Vp. Heil~getr~nk I 2 : 3 7 100% d. Vp.

b) an 12 Versuchspersonen mit DurchblutungsstSrungen

Vaseula~ I lo 1 I s% d. 50mg in~ramuskul~r[ 1 Vp. I-IeiBge~r~nk I ~ . 5 4 2 t 92% d. Vla.

Es kalm aber auch das Gegenteil eintreten - - eine Absehwachung der Wirkung des Heii~getrgnkes durch Dilatol, wie es aus der Abb. 4 hervorgeht.

])as unterschiedliche Verhal~en scheint dafiir zu sprechen, dab gerade bei der Anwendung dieser auf den Kreislauf einwlrkenden Medikamenbe die vege- tative Ausgangs]age eine wesentliche Rolle spielt und Riehtung und StKrke der Gef~i3reak~ion ma$gebtich beeinflui~t.

Gegen die Prfifung der gefgSerweiternden Wirkung eines Medikamentes im Einzelversueh wird eingewen- de~, da$ das Ergebnis solcher Untersuehungen noch ~icht ohne weiteres dazu berechtige, Riickschlfisse auf den ~herapeu~isehen Wer~ dieses ~edikamentes bei Daueranwendung am Xranken zu ziehen.

Dem ka.nn dureha.us beigepftieh~et werden, denn es wgre grundfalseh, yon einem Einzelversueh mehr zu erwargen, als er zu leisten vermag, zumal dann niehg, wenn, wie bei den gef~Berweiternden sympathico- mime~isehen Mi~teln, Hinweise dafiir vorhanden sind, dab bei wiederholter Vera.bfo]gung Wirkungsgnde-

I/p. ?bh.A ~3 3 Rf. 2 : °C ~:1~"of 8#0crn3 HZ 0

oC Idra 3 z:,~. 8,¢s~

Fin~e~ s'm /,Vasse~d

I Dila/ot

P/nger [

25 ~i :~hgee i'm ~esserb~'d

70 ~0 30 40 50 ~0 70 30 #0 100 710 /20 1<70 1~o l<~Omfs Jbb . 3. Oberes Kurvenpaar: Dilat•l allein gegeben ruff im vorliegenden Fall keine Tem13era~arsSeigerung hervor. Un~eres Kurv¢~paar: Verst~rkung der durchblutungs- fOrdernden Wirkung des Heil~geSrgnkes bei gleichzeitiger Verabfolgung vort 5 rag

Dilatol intramusk~Ii~r.

rungen im Sinne einer Taehyphylaxie oder auch eine Wirkungsumkehr eintreten kSnnen.

Das bedeute~ aber nieht, daI~ man aus diesem Grunde auf die experimentelle Priifung im Einzel-

@.Z.E¢#3 Rf. 20 °C D/lain~ ##O cm, ~ HzO

°C fcm 3 £m,. 65°C 357 I P--~

354 J "% /

o C ,¢OBcrn s H~0 35 j 05 o C

$0- 017~,tol :cm 3 ~.tn.

20 J . . . . . . . - - : ~ , . " ~ f i~ger im b/~ee/'bad

" . . . . ' ' D ..... ' ' - ~ , , , D - ~ - - ' ~ 70 20 20 qO 60 ZO 00 710 IZO t3Omf~ Abb. 4. Abschw~chung der Wil%-ang des tteil3getriinkes dutch die gleich- zeitige Injektion yon 5 mg Dilatol intramuskuliir. ~iedrige Ausgangs-

~emperatur (kalte H/inde).

versuch yon vornherein verzichten soil, derm sic gibt ja zumindest Aufklgrung fiber bestimmte phar- makologisehe Grundeigenschaften des MedJkamentes, deren Kenntnis keine geringere Bedeutung haben sollte als diejenige, die man fiber die Eigenseh~ften des be?Greffenden Medikumentes aus tierexperimen?ael- ien Untersuchungen gewormen hat. Und sehon dem Tierexperiment wird in der Arzneimittelforschung eine so wichtige Stellung eingergum~, dab yon seinem Ergebnis die Entscheidung abhgngig gemach~ wird,

1078 S~EG~S~SD WITTE: Blutungskrunkheit dureh M~ngel an Faktor VII und Prothrombin. :Klinische Wochenschri#,

ob ein bestimmtes Medikament zur Minisehen An- wendung gelangen sell oder nieht.

ZusammenJassung. Bei einer gewissen Anzahl ge- sunder Versuehspersonen (30--50%) rufen die gef~B- erweiternden Sympathieomimetiea Dilatol und Vas- cular naeh einmaliger intramuskul~trer Verabfolgung der therapeutisehen Dosis eine Durehblutungssteige- rung an den Hgnden hervor. Im Vergleieh zum in-

Tabelle 3. Kreislau/wir~ung des Hei]3getriinkes bei einer gesunden Versuchs

Fre- Anspan- Ans~rei- Schlag- I Minu- I Elasti-

volu- ifenvolu-i sober quenz 1%t% nm~gszeit bungszei~ men , men ~Wider-

stand

t~uhewerte . .

Naeh dem HeiSgetriink.

57,1

62,8

125/s5

13o/8o

0,Iii

0,095

0,298

0,280

67,5 3,9 1554 [

80,2 5,0 ! 590

direkten Wih'mereiz (Heil3getr~nk), der in seiner Ge- samtwirkung auf die Gef~Be einen sympathieolyti- sehen Charakter triigt, ist die durchblutungsfSrdernde Wirkung aber nut schwaeh ausgepriigt.

Da nach den kreis]aufmeehanisehen Untersu- chungen die Steigerung des Herzminutenvo]umens bei Zufuhr gefi~gerweiternder Sympathieomimetiea sehr betrfiehtlieh ist, wird man annehmen k6nnen, dat3 die erh6hte im Umlauf befindliche Blutmenge anderen Ge. fa2gebieten mehr zugute kommt als der Hant. Dies dfirften nach den tierexperimentellen Erhebungen yon WIE~IE~S und den plethysmographisehen Unter. suehungen am Niensehen yon OSTWALD in erster Linie die Muskelgefa[~e sein.

Aueh das tteiggetrank ruft neben einer Herab. setzung des peripheren Widerstandes eine Steigerung

Ftir die Durchffihrung dieser Untersuchungen bin ich Iterrn Prolessor REINDELL und Iterrn Dr. KISI~I~ZIG (~edizinische Xlinik, Irreiburg i. ]~r.) zu besonderem Dank verpflichtet.

des Herzminutenvolumens hervor. Sie liegt mit etwa 30 % wesentlieh niedriger Ms bei den gef~Berweiternden sympathieomimetischen Mitteln. Der Unterschied gegenfiber den letzteren besteht jedoeh darin, dal~ beim HeiBgetr£nk - - wie aus den Temperaturmessungen hervorgeht - - die Mehrdurehblutung sieh in erster Linie auf die HautgefaBe erstreekt, und zwar vor a]lem auf die der Aeren.

Bei den Versuehen an Patienten 9erson ~. mit funktionellen Dnrehblutungs-

Pe~i- stSrungen leiehten Grades hat sieh pherer gezeigt, dag die gefi~[~erweiternde Wider- stan4 Wirknng des Dilatols nnd des Vas-

eulats kaum noeh in Erseheinung 884 tritt. Dieses Ergebnis ~ r d e mit

den klinisehen Erfahrungen der- 636 jenigen Autoren fibereinstimmen,

die beim 3£orbus gaynaud einen sieheren klinisehen Erfolg naeh Behandl~ag mit Dila- tel bzw. Vascular nicht feststellen konnten.

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EINE IDIOPATHISCHE BLUTUNGSKRANKHEIT DURCH MANGEL AN FAKTOR VII UND PROTHROMBIN.

V o n

SIEGFI~IED -W'ITTE.

Aus der Medizinischen Untversit-~tsklinik Erlangen (Direktor: Prof. Dr. N. H]~NNING).

Eine Verminderung der Blutgerirmungsfaktoren Prothrombin, F~/ktor VI I und Faktor V kann bei zwei versehiedenen Gruppen yon Kranken vorkommen. In der Mehrzahl der Fi~lle handelt es sich um eine er- worbene, symptomatische Gerinnungsst6rung, die am haufigsten dutch einen Leberparenchymschaden, dureh die Anwendnng yon Antieoagulantien des Dicumarol- typs oder (lurch eine gest6rte I~esorption yon Vit- amin K aus dem Darm verursacht wird. Die zweite Gruppe nmfagt Falle sines sog. idiopathischen Mange]s an don versehiedenen Gerinnungsfaktoren. Wenn man nur diejenigen Puplikationen heranzieht, in denen eine den heutigen Stand der gerinnungsphysiologischen Kenntnisse beriieksichtigende Differenzierung der Ge- rinnungsst6rung vorgenommen wurde, so ist diese zweite Gruppe sehr klein. Bei den meisten dieser Fiflle handelt es sich um einen kongenitalen Defekt des Gerinnungssystems mit einer Blutungskrankheit, die schon yon der Geburt an oder seit frfiher Jugend be- steht. In der l~egel sind auch in der Familie Falls yon hgmorrhagiseher Diathese bekannt, oder es deckt eine

darauf gerichtete Untersnchung der Familienange- h6riger~ eine latente gleiehsinnige StSrung des Ge- rinnungsstatus auf. Die meisten Fglle yon idiopathi- schem Mangel an Prothrombin, Faktor VI I und (oder) Faktor V sind also zugleich kongenitM nnd hereditgr. Ganz vereinzelt kommen jedoch aueh Kranke vor, bei denen die Coagulopathie erst im spgteren Leben anf- tritt, die eigene Anamnese in bezug auf Blutgerin- nungsst5rnngen stumm ist and keine Anhaltspunkte fiir eine familigre Belastung bestehen. Solche Fglle werden aueh als sog. ,,erworbene" Formen yon Hypo- prothrombingmie bezeichnet. Die Lit.eramr zghtt zu ihnen auBer den F~llen yon LmvIs und BEnnETT 1 sowie HE~DL nnd 5Iitarbei~rn 2, die beide methodisch nicht augreichend untersucht sind, nur noch 2 Fglle yon L~sv s a d Mitarbeitern s, in denen ein Mangel an Prothrombin best.and, wahrend der Faktor V nicht vermindert war. Der Fal~tor VI I wurde nicht untersueht.

Wit k6nnen im Iolgenden fiber einen Fall yon idio- pathischem Mangel an Faktor VI I und Prothrombin