Fachinformation HEXAL AG Fentanyl-HEXAL MAT€¦ · Die initiale Evaluierung der maximalen anal - getischen Wirkung von Fentanyl-HEXAL® MAT sollte nicht durchgeführt werden, bevor

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1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Fentanyl-HEXAL® MAT 12 µg/htransdermales Pflaster


Fentanyl-HEXAL® MAT 37,5 µg/htransdermales Pflaster





2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZU-SAMMENSETZUNG

Fentanyl-HEXAL® MAT 12 µg/h

Jedes transdermale Pflaster setzt 12,5 Mikro-gramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes trans-dermale Pflaster mit 5,25 cm2 Resorptions-fläche enthält 2,89 mg Fentanyl.

Sonstiger Bestandteil: 2,89 mg raffiniertesSojaöl (Ph.Eur.)


Jedes transdermale Pflaster setzt 25 Mikro-gramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes trans-dermale Pflaster mit 10,5 cm2 Resorptions-fläche enthält 5,78 mg Fentanyl.


Fentanyl-HEXAL® MAT 37,5 µg/h

Jedes transdermale Pflaster setzt 37,5 Mikro-gramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes trans-dermale Pflaster mit 15,75 cm2 Resorptions-fläche enthält 8,66 mg Fentanyl.



Jedes transdermale Pflaster setzt 50 Mikro-gramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes trans-dermale Pflaster mit 21 cm2 Resorptions-fläche enthält 11,56 mg Fentanyl.



Jedes transdermale Pflaster setzt 75 Mikro-gramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes trans-dermale Pflaster mit 31,5 cm2 Resorptions-fläche enthält 17,34 mg Fentanyl.








Die vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster

Transparentes, an den Ecken abgerunde-tes, rechteckiges transdermales Pflaster mitdem Aufdruck „fentanyl 12 µg/h/- 25 µg/h/- 37,5 µg/h/- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h/- 150 µg/h“ auf der Trägerfolie.

Das Pflaster besteht aus einer abziehbarenSchutzfolie (vor dem Aufkleben des Pflasterszu entfernen) und zwei funktionalen Schich-ten: einer selbstklebenden Matrixschicht mitFentanyl und einer wasserundurchlässigenTrägerfolie.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Schwere chronische Schmerzen, die nur mitOpioid-Analgetika ausreichend behandeltwerden können.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Fentanyl-HEXAL® MAT setzt Fentanyl über72 Stunden frei.

Die Dosierung erfolgt individuell auf der Basis der Vorbehandlung des Patienten mitOpioiden und unter Berücksichtigung• einer möglichen Toleranzentwicklung, • des aktuellen Allgemeinzustands, des

Krankheitsbildes des Patienten und • des Schweregrades der Erkrankung.

Die erforderliche Fentanyl-Dosierung wirdindividuell angepasst und muss regelmäßignach jeder Anwendung überprüft werden.

Patienten, die erstmals mit Opioiden be-handelt werden

Bei Patienten, die vorher nicht mit stark wirk-samen Opioiden behandelt wurden, solltedie Anfangsdosis 12,5–25 Mikrogramm/Stunde nicht überschreiten.

Bei sehr alten oder schwachen Patienten istes aufgrund ihrer bekannten Empfindlich-keit gegenüber Opioidbehandlungen nichtempfehlenswert, eine Opioidbehandlungmit Fentanyl-HEXAL® MAT zu beginnen. In

diesen Fällen sollte die Therapie vorzugs-weise mit niedrigen Dosen von schnellfrei-setzendem Morphin begonnen werden undnach Feststellung der optimalen DosierungFentanyl-HEXAL® MAT verordnet werden.

Umstellung von anderen Opioiden

Bei der Umstellung der Therapie von oralenoder parenteralen Opioiden auf Fentanyl soll-te die Initialdosis wie folgt berechnet werden:

1. Die Menge der in den letzten 24 Stundenbenötigten Analgetika sollte ermittelt werden.

2. Die erhaltene Summe sollte unter Ver-wendung von Tabelle 1 in die entspre-chende orale Morphin-Dosis überführtwerden.

3. Die entsprechende Fentanyl-Dosis solltewie folgt ermittelt werden:

a) unter Verwendung von Tabelle 2 beiPatienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen (Umstellungsverhältnis vonoralem Morphin zu transdermalemFentanyl 150:1)

b) unter Verwendung von Tabelle 3 beiPatienten unter stabiler und gut ver-träglicher Opioidtherapie (Umstellungs-verhältnis von oralem Morphin zu trans-dermalem Fentanyl 100:1)

Tabelle 1: Äquivalenzdosen zur analge-tischen Wirkung

Alle in der Tabelle dargestellten Dosen sindin ihrem analgetischen Effekt äquivalent zu10 mg parenteralem Morphin.

Tabelle 2: Empfohlene Initialdosis vontransdermalem Fentanyl, basierend aufder täglichen oralen Morphin-Dosis (fürPatienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen)Siehe Tabelle auf der nächsten Seite.

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Fentanyl-HEXAL® MAT

Äquivalente schmerz-stillende Dosis (mg)

Wirkstoff i.m. oral

Morphin 10 30–40

Hydromorphon 1,5 7,5

Oxycodon 10–15 20–30

Methadon 10 20

Levorphanol 2 4

Oxymorphon 1 10 (rektal)

Heroin 5 60

Pethidin 75 –

Codein – 200

Buprenorphin 0,4 0,8 (sublingual)

Ketobemidon 10 20–30

Die initiale Evaluierung der maximalen anal-getischen Wirkung von Fentanyl-HEXAL®

MAT sollte nicht durchgeführt werden, bevordas Pflaster 24 Stunden getragen wurde, dain den ersten 24 Stunden nach Applikationdes Pflasters die Fentanyl-Serumkonzen-trationen allmählich ansteigen. In den ersten12 Stunden nach dem Wechsel zu Fentanyl-HEXAL® MAT erhält der Patient noch seinbis dahin angewendetes Analgetikum in derbisherigen Dosis, in den nächsten 12 Stundenbedarfsorientiert.

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Das Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetztwerden. Die Dosis sollte bis zum Erreichender analgetischen Wirkung individuell titriertwerden. Bei Patienten, bei denen die Wir-kung im Zeitraum von 48–72 Stunden nachder Applikation deutlich nachlässt, kann esnotwendig sein, Fentanyl-HEXAL® MAT schonnach 48 Stunden zu wechseln. Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm/Stunde eignen sich für die Dosistitration imunteren Dosierungsbereich. Wenn dieschmerzstillende Wirkung am Ende der in-itialen Applikationsperiode ungenügend ist,kann die Dosis nach 3 Tagen erhöht werden,bis die erwünschte Wirkung für den jewei-ligen Patienten erreicht ist. Eine zusätzlicheDosisanpassung sollte normalerweise inSchritten von 12,5 Mikrogramm/Stunde oder25 Mikrogramm/Stunde durchgeführt werden,wobei die zusätzlichen Erfordernisse zurSchmerzstillung und der Schmerzstatus desPatienten berücksichtigt werden sollten. Fürdie Patienten können periodisch zusätzliche,schnell wirkende Analgetika erforderlichsein, um Schmerzdurchbrüche zu verhindern(z. B. Morphin). Zusätzliche oder alternativeMethoden der Schmerzbekämpfung oderdie alternative Verabreichung von Opioidensollten in Betracht gezogen werden, wenneine transdermale Fentanyl-Dosis von 300Mikrogramm/Stunde überschritten wird.

Entzugserscheinungen wurden trotz ge-eigneter analgetischer Wirksamkeit beimWechsel von einer Langzeitbehandlung mitMorphin zu transdermalem Fentanyl berich-tet. Im Fall von Entzugserscheinungen wirdempfohlen, diese mit kurzwirksamem Mor-phin in niedrigen Dosen zu behandeln.

Umstellung oder Beendigung der Therapie

Wenn ein Absetzen des Pflasters notwen-dig ist, sollte jede Ersatztherapie mit ande-ren Opioiden schrittweise, beginnend mit einer niedrigen Dosierung und langsam an-steigenden Dosen durchgeführt werden, dadie Fentanyl-Serumkonzentrationen nachEntfernen des Pflasters schrittweise abfallen.Es dauert mindestens 17 Stunden, bis dieFentanyl-Serumkonzentration um 50 % ab-gefallen ist (siehe Abschnitt 5.2). Als allge-meine Regel gilt, dass eine Schmerzthe-rapie mit Opioiden ausschleichend beendetwerden muss, um Entzugssymptome (wie

* Die Umrechnung auf Fentanyl-HEXAL®

MAT in Dosierungen über 25 Mikrogramm/Stunde ist bei Erwachsenen und Kinderngleich.

Tabelle 3: Empfohlene Initialdosis vontransdermalem Fentanyl, basierend aufder täglichen oralen Morphin-Dosis (fürPatienten unter stabiler und gut verträglicherOpioidtherapie)

Bei Kombination mehrerer Pflaster kanneine Fentanyl-Freisetzungsrate von mehr als150 Mikrogramm/h erreicht werden.

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Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Angst undMuskelzittern) zu vermeiden. Die Tabellen2 und 3 dürfen nicht für die Umstellung vontransdermalem Fentanyl auf eine Morphin-Therapie verwendet werden.

Pädiatrische Patienten

Fentanyl-HEXAL® MAT sollte bei Kindernunter 2 Jahren nicht angewendet werden.

Fentanyl-HEXAL® MAT sollte nur beiopioid-toleranten pädiatrischen Patienten(Alter 2–16 Jahre) angewendet werden,diebereits mindestens 30 mg orales Morphin-äquivalent pro Tag erhalten. Zur Umstellungpädiatrischer Patienten von oralen oder par-enteralen Opioiden auf Fentanyl-HEXAL®

MAT, siehe Tabelle 1 und Tabelle 2.

Für Kinder, die mehr als 90 mg orales Mor-phin pro Tag erhalten, liegen derzeit nur be-grenzte Informationen aus klinischen Studienvor. In den pädiatrischen Studien wurden dieerforderlichen Dosen des fentanylhaltigentransdermalen Pflasters konservativ be-rechnet: 30–45 mg orales Morphin pro Tag oder seine äquivalente Opioid-Dosis wurdendurch ein transdermales Fentanylpflaster12,5 Mikrogramm/Stunde ersetzt. Es wirddarauf hingewiesen, dass dieses Umrech-nungsschema für Kinder nur für den Wech-sel von oralem Morphin (oder seinem Äqui-valent) auf Fentanyl-HEXAL® MAT gilt. DasUmrechnungsschema kann nicht zur Um-stellung von Fentanyl-HEXAL® MAT auf andere Opioide angewendet werden, da eszu einer Überdosierung kommen könnte.

Innerhalb der ersten 24 Stunden ist die Wir-kung der ersten Dosis von Fentanyl-HEXAL®

MAT nicht optimal. Daher sollte der Patientwährend der ersten 12 Stunden nach derUmstellung auf Fentanyl-HEXAL® MAT seine bisherige reguläre Analgetikadosis er-halten. In den nächsten 12 Stunden solltendiese Analgetika bedarfsorientiert gegebenwerden.

Da maximale Fentanylspiegel nach 12–24-stündiger Behandlung auftreten, wird eineÜberwachung des pädiatrischen Patienten aufNebenwirkungen (einschließlich Hypoventi-lation) hin empfohlen, und zwar mindestensüber 48 Stunden nach Beginn der Therapiemit Fentanyl-HEXAL® MAT oder Dosiser-höhung (siehe auch Abschnitt 4.4).


Bei unzureichender analgetischer Wirkungvon Fentanyl-HEXAL® MAT sollte zusätzlichMorphin oder ein anderes kurz wirksamesOpioid gegeben werden. In Abhängigkeitvom Bedarf an zusätzlichen Analgetika unddem Schmerzstatus des Kindes kann ent-schieden werden, mehr Pflaster anzuwenden.Dosisanpassungen sollten in Schritten von12,5 Mikrogramm/Stunde erfolgen.

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Orale Morphin-Dosis (mg/24 h)

Transdermale Fentanyl-Freisetzung

(Mikrogramm/h)

Für pädiatrischePatienten*

30–44 12,5

45–134 25

Für Erwachsene

< 44 12,5

45–134 25

135–179 37,5

180–224 50

225–314 75

315–404 100

405–494 125

495–584 150

585–674 175

675–764 200

765–854 225

855–944 250

945–1034 275

1035–1124 300



(Mikrogramm/h)

< 60 12,5

60–89 25

90–119 37,5

120–149 50

150–209 75

210–269 100

270–329 125

330–389 150

390–449 175

450–509 200

510–569 225

570–629 250

630–689 275

690–749 300

Anwendung bei älteren PatientenÄltere Patienten sollten sorgfältig beobachtetund, wenn nötig, sollte die Dosis reduziertwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leber- oderNierenfunktion sollten sorgfältig beobachtetund, wenn nötig, sollte die Dosis reduziertwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zur transdermalen Anwendung

Direkt nach der Entnahme aus der Ver-packung und dem Entfernen der Schutzfoliewird das Pflaster auf ein unbehaartes Haut-areal im Bereich des Oberkörpers (Brust,Rücken, Oberarm) aufgeklebt.

Zur Anwendung bei Kindern: Für andere Applikationsstellen liegen keine Daten zurSicherheit und Pharmakokinetik vor.

Bei kleinen Kindern ist der obere Teil desRückens die bevorzugte Stelle zur Anbringungdes Pflasters, um die Möglichkeit der Pflaster-entfernung durch das Kind zu minimieren.

Um die Haare zu entfernen, sollte eine Sche-re anstelle eines Rasierers verwendet wer-den. Vor dem Aufkleben sollte die Haut vor-sichtig mit klarem Wasser (keine Reinigungs-mittel verwenden!) gereinigt und gut ab-getrocknet werden. Das Pflaster wird dann mitleichtem Druck der flachen Hand (ca. 30 Se-kunden lang) aufgeklebt. Es sollte darauf ge-achtet werden, dass die zu beklebende Haut-stelle keine Mikroläsionen (z. B. durch Be-strahlung oder Rasur) und Hautirritationenaufweist. Da das Pflaster nach außen hin durch einewasserdichte Trägerfolie geschützt wird, kannes auch beim Duschen getragen werden.Die benötigte Applikationsfläche kann beifortschreitender Dosiserhöhung bis zu einemPunkt führen, an dem eine weitere Steige-rung nicht mehr möglich ist.

Dauer der Anwendung

Ein Wechsel des Pflasters sollte nach 72 Stun-den erfolgen. Falls im Einzelfall ein frühererWechsel erforderlich ist, darf nicht eher alsnach 48 Stunden gewechselt werden, dasonst mit einem Anstieg der mittleren Fen-tanylkonzentration gerechnet werden muss.Es muss jeweils eine neue Hautstelle gewähltwerden. Jedes Hautareal sollte erst 7 Tagenach Entfernen des Pflasters erneut benutztwerden. Der analgetische Effekt kann nachEntfernung des Pflasters für einige Zeit be-stehen bleiben. Wenn sich nach Abziehendes Pflasters Rückstände auf der Haut be-finden, können diese mit reichlich Seife undWasser entfernt werden. Die Reinigung darfkeinesfalls mit Alkohol oder anderen Lösungs-mitteln durchgeführt werden, da diese – be-dingt durch die Pflasterwirkung – durch dieHaut penetrieren könnten.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff,hydriertes Kolophonium, Soja, Erdnussoder einen der sonstigen Bestandteile • akute oder postoperative Schmerzen, da

eine Dosistitration bei kurzzeitiger Anwen-dung nicht möglich ist• schwere Beeinträchtigung des zentralen

Nervensystems

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts-maßnahmen für die Anwendung

Das Arzneimittel sollte nur im Zusammen-hang mit einer integrierten Schmerztherapieangewendet werden, wenn der Patient an-gemessen medizinisch, sozial und psycho-logisch betreut wird.

Eine Behandlung mit Fentanyl-HEXAL® MATsollte nur von Ärzten eingeleitet werden, diemit der Pharmakokinetik von transdermalenFentanylpflastern und mit dem Risiko fürschwere Hypoventilation vertraut sind. Pati-enten, bei denen schwerwiegende Neben-wirkungen beobachtet werden, sollten nachEntfernen des Pflasters wegen der Halb-wertszeit von Fentanyl 24 Stunden langüberwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei chronischen nicht tumorbedingtenSchmerzen könnte es vorteilhaft sein, dieBehandlung mit schnellfreisetzenden starkenOpioiden (z. B. Morphin) zu beginnen undnach Feststellung der Wirkung und der opti-malen Dosierung des starken Opioids trans-dermale Fentanylpflaster zu verordnen.

Das transdermale Pflaster soll nicht zer-schnitten werden, da keine Informationenüber Qualität, Wirksamkeit und Sicherheitderartig zerteilter Pflaster vorliegen.

Falls höhere Dosen als 500 mg Morphin-Äquivalent benötigt werden, sollte dieOpioidbehandlung neu bewertet werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen nach An-wendung üblicher Dosen sind Schläfrigkeit,Verwirrtheitszustände, Übelkeit, Erbrechenund Obstipation. Die erstgenannten sindvorübergehend und die Ursache sollte unter-sucht werden, falls die Symptome anhalten.Obstipation hingegen hält während der Be-handlung an. All diese Effekte sind vorher-sehbar und sollten daher berücksichtigt wer-den, um die Behandlung zu optimieren, ins-besondere die Obstipation. Oft sind Abhilfe-maßnahmen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

DurchbruchschmerzenStudien haben gezeigt, dass fast alle Patien-ten, trotz Behandlung mit einem Fentanyl-pflaster, zusätzlich mit einem starken, schnellfreisetzenden Arzneimittel behandelt werdenmüssen, um Durchbruchschmerzen zu stillen.

AtemdepressionWie mit allen potenten Opioiden können einige Patienten unter Fentanyl-HEXAL®

MAT eine Atemdepression erfahren. Daher

müssen die Patienten auf solche Reaktionenhin beobachtet werden. Die Atemdepressionkann auch nach Entfernen des Pflastersnoch bestehen bleiben. Die Inzidenz einerAtemdepression wächst mit der Fentanyl-Dosis. ZNS-aktive Arzneimittel können dieAtemdepression verschlechtern (siehe Ab-schnitt 4.5). Bei Patienten mit bestehenderAtemdepression darf Fentanyl nur vorsichtigund in reduzierter Dosis angewendet werden.

Chronische LungenerkrankungenBei Patienten mit chronisch obstruktiver oderanderen Lungenerkrankungen kann Fentanylhäufiger schwere Nebenwirkungen hervor-rufen. Bei solchen Patienten können Opioideeine Atemdepression bewirken und den At-mungswiderstand erhöhen.

AbhängigkeitBei wiederholter Anwendung von Opioidenkönnen sich Toleranz, physische und psy-chische Abhängigkeit entwickeln, was jedochbei Schmerztherapien in Zusammenhang mitKrebserkrankungen selten der Fall ist.

Erhöhter intrakranieller DruckFentanyl sollte bei Patienten, die besondersanfällig für intrakranielle Effekte einer CO2-Retention sein können, wie solche mit evi-dentem intrakraniellem Druck, eingeschränk-tem Bewusstsein oder Koma, mit Vorsichtangewendet werden.

HerzerkrankungenOpioide können Hypotonie verursachen,speziell bei Patienten mit Hypovolämie. Vor-sicht ist daher geboten bei der Behandlungvon Patienten mit Hypotonie und/oder Pa-tienten mit Hypovolämie. Fentanyl kann eineBradykardie verursachen. Fentanyl-HEXAL®

MAT sollte bei Patienten mit Bradyarrhyth-mien nur mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte LeberfunktionFentanyl wird in der Leber zu inaktiven Meta-boliten metabolisiert, so dass Patienten miteiner Lebererkrankung eine verlangsamteElimination aufweisen können. Patienten miteingeschränkter Leberfunktion sollten dahersorgfältig beobachtet und die Dosis, wennnötig, reduziert werden.

Eingeschränkte NierenfunktionWeniger als 10 % Fentanyl werden unver-ändert über die Nieren ausgeschieden. Im Ge-gensatz zu Morphin werden keine bekanntenaktiven Metaboliten über die Nieren ausge-schieden. Daten von Patienten mit Nieren-versagen, die mit intravenösem Fentanyl be-handelt wurden, legen nahe, dass das Ver-teilungsvolumen von Fentanyl durch Dialyseverändert werden könnte. Dies könnte die Serumkonzentrationen beeinflussen. Pati-enten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten, wenn sie mit dem transdermalen Fentanylpflaster behandelt werden, sorgfältigauf Anzeichen einer Intoxikation mit Fentanylbeobachtet und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden.

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Patienten mit Fieber/äußere Wärmean-wendungEine signifikant erhöhte Körpertemperaturkann die Fentanylresorption möglicherweiseverstärken. Patienten, die Fieber entwickeln,sollten deshalb auf Opioid-Nebenwirkungenhin überwacht werden. Die Applikationsstellesollte nicht äußeren Wärmequellen ausge-setzt werden, z. B. Sauna.

Ältere PatientenDaten von Studien mit intravenöser Anwen-dung von Fentanyl zeigen, dass ältere Pati-enten eine reduzierte Clearance und eineverlängerte Halbwertszeit aufweisen können.Darüber hinaus können ältere Patientenmöglicherweise empfindlicher auf den Wirk-stoff reagieren als jüngere Patienten. Studienmit transdermalem Fentanylpflaster bei älterenPatienten zeigten jedoch eine Pharmako-kinetik von Fentanyl, die nicht signifikant vonder jüngerer Patienten abwich, obwohl dieSerumkonzentrationen zu einem Anstiegtendierten. Ältere oder kachektische Patien-ten sollten sorgfältig überwacht werden unddie Dosis sollte, sofern erforderlich, reduziertwerden.

Pädiatrische PatientenBei opioid-naiven Patienten sollte Fentanyl-HEXAL® MAT nicht angewendet werden(siehe Abschnitt 4.2). Die Möglichkeit einerschweren oder lebensbedrohlichen Hypo-ventilation besteht unabhängig von der Do-sis des transdermal verabreichten Fentanyls(siehe Tabellen 1 und 2 in Abschnitt 4.2).

Es liegen keine Studien zu transdermalemFentanyl bei Kindern unter 2 Jahren vor.Fentanyl-HEXAL® MAT sollte nur bei opioid-toleranten Kindern ab 2 Jahre angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.2). Fentanyl-HEXAL® MAT sollte bei Kindern unter 2 Jah-ren nicht angewendet werden.

Um einer versehentlichen Einnahme durchKinder vorzubeugen, sollte die Applikations-stelle für Fentanyl-HEXAL® MAT mit Vorsichtgewählt werden (siehe Abschnitt 4.2), unddie Klebefestigkeit des Pflasters sollte eng-maschig kontrolliert werden.

Patienten mit Myasthenia gravisNicht-epileptische (myo)klonische Reaktionenkönnen auftreten. Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsichtgeboten.

Weitere Warnhinweise und Vorsichts-maßnahmen Fentanyl-HEXAL® MAT darf ausschließlichauf der Haut der Person zur Anwendungkommen, für die es vom Arzt verschriebenwurde. Nach engem Körperkontakt haftetedas Pflaster in einzelnen Fällen auf der Hauteiner anderen Person. In diesen Fällen solltedas Pflaster sofort entfernt werden.

Hinweise zur Beseitigung siehe Abschnitt 6.6.

Die Anwendung von Fentanyl-HEXAL® MATkann bei Dopingkontrollen zu positiven Er-gebnissen führen. Eine missbräuchliche An-wendung des Arzneimittels Fentanyl-HEXAL®

MAT zu Dopingzwecken kann die Gesundheitgefährden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei-mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Barbitur-säure-Derivaten sollte vermieden werden,da die atemdepressive Wirkung von Fentanylerhöht werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenor-phin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nichtempfohlen. Diese haben eine hohe Affinitätzu und eine relativ geringe intrinsische Aktivi-tät an Opioid-Rezeptoren. Sie antagonisierendeshalb teilweise den analgetischen Effektvon Fentanyl und können Entzugssymptomebei opioid-abhängigen Patienten verursachen(siehe auch Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNS-dämpfender Substanzen kann zusätzlichdämpfende Wirkungen hervorrufen, und Hypoventilation, Hypotonie sowie erheblicheSedierung oder Koma können auftreten. Diegenannten ZNS-dämpfenden Substanzenbeinhalten:• Opioide• Anxiolytika und Tranquilizer• Hypnotika• Allgemeinanästhetika• Phenothiazine• Muskelrelaxanzien• sedierende Antihistaminika• alkoholische Getränke

Daher erfordert die gleichzeitige Anwendungder oben erwähnten Arzneimittel und Wirk-stoffe eine Überwachung des Patienten.

Es wurde berichtet, dass MAO-Hemmer dieWirkung von stark wirksamen Schmerz-mitteln verstärken, besonders bei Patientenmit Herzinsuffizienz. Daher sollte Fentanylinnerhalb von 14 Tagen nach Beendigungder Behandlung mit MAO-Hemmern nichtangewendet werden.

Fentanyl, ein Arzneistoff mit hoher Clearance,wird rasch und extensiv, hauptsächlich vonCYP3A4, metabolisiert. Itraconazol (ein poten-ter CYP3A4-Inhibitor) zeigte bei einer oralangewendeten Dosis von 200 mg/Tag über 4 Tage keinen signifikanten Effekt auf diePharmakokinetik von intravenös angewen-detem Fentanyl. Bei einzelnen Personen wurden jedoch erhöhte Plasmakonzentratio-nen beobachtet. Die orale Anwendung vonRitonavir (einer der potentesten CYP3A4-In-hibitoren) reduzierte die Clearance von intra-venös angewendetem Fentanyl um zwei Drittel und verdoppelte die Halbwertszeit. Diegleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-In-hibitoren (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Itra-conazol, einige Makrolidantibiotika) mit trans-dermal angewendetem Fentanyl kann zu

erhöhten Plasmakonzentrationen von Fen-tanyl führen. Dies kann sowohl die therapeu-tische Wirkung als auch die Nebenwirkungenerhöhen bzw. verlängern, was zu schwererAtemdepression führen kann. In solchen Fäl-len sind besondere Vorsicht und Überwach-ung des Patienten erforderlich. Die gleichzei-tige Anwendung von Ritonavir oder anderenpotenten CYP3A4-Inhibitoren mit transder-malem Fentanyl wird nicht empfohlen, es seidenn, der Patient wird sorgfältig überwacht.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit von Fentanyl in der Schwan-gerschaft wurde nicht nachgewiesen. Tier-experimentelle Studien haben eine Repro-duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).Das potentielle Risiko für den Menschen istnicht bekannt. Deshalb sollte Fentanyl wäh-rend der Schwangerschaft nur angewendetwerden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Eine Langzeitbehandlung während derSchwangerschaft kann zu Entzugserschei-nungen beim Neugeborenen führen. Fen-tanyl sollte während der Wehen und der Ge-burt (einschließlich Kaiserschnitt) nicht ange-wendet werden, da Fentanyl die Plazentapassiert und zu einer Atemdepression beimFetus oder Neugeborenen führen kann.

Fentanyl geht in die Muttermilch über undkann Sedierung und Atemdepression beimSäugling hervorrufen. Daher soll während derBehandlung und nach dem Entfernen vonFentanyl-HEXAL® MAT mindestens 72 Stun-den lang nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig-keit und die Fähigkeit zum Bedienen vonMaschinen

Fentanyl hat einen großen Einfluss auf dieVerkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist besonderszu Beginn einer Behandlung, bei jeder Dosis-änderung sowie bei Kombination mit Alkoholoder Tranquilizern zu erwarten. Patienten, diestabil auf eine bestimmte Dosis eingestelltsind, sind nicht zwangsläufig eingeschränkt.Deshalb sollten die Patienten ihren Arzt fra-gen, ob die Teilnahme am Straßenverkehroder das Bedienen von Maschinen erlaubt ist

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil bei mit transder-malem Fentanyl behandelten Kindern undJugendlichen war ähnlich wie das bei Er-wachsenen beobachtete. In der pädiatrischenAltersgruppe wurde kein Risiko festgestellt,das nicht üblicherweise bei der Anwendungvon Opioiden zur Schmerzlinderung in Zu-sammenhang mit ernsthaften Erkrankungenerwartet wird, und es scheint kein pädiatrisch-spezifisches Risiko in Zusammenhang mitder bestimmungsgemäßen Anwendung vontransdermalem Fentanyl bei Kindern ab 2 Jah-re zu geben. Sehr häufig berichtete Neben-wirkungen in pädiatrischen klinischen Studienwaren Fieber, Erbrechen und Übelkeit.

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Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir-kungen werden folgende Kategorien zu-grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)Sehr selten (< 1/10.000)Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage

der verfügbaren Daten nichtabschätzbar)

Die schwerwiegendste Nebenwirkung vonFentanyl ist Atemdepression.

Herzerkrankungen• Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie• Selten: Arrhythmien

Erkrankungen des Nervensystems• Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel• Gelegentlich: Tremor, Parästhesie, Sprach-

störungen• Sehr selten: Ataxie, Krampfanfälle (ein-

schließlich klonischer und Grand mal-An-fälle)

Augenerkrankungen• Sehr selten: Amblyopie

Erkrankungen der Atemwege, des Brust-raums und Mediastinums• Gelegentlich: Dyspnoe, Hypoventilation• Sehr selten: Atemdepression, Apnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts• Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obsti-

pation• Häufig: Xerostomie, Dyspepsie• Gelegentlich: Diarrhö• Selten: Schluckauf• Sehr selten: schmerzhafte Flatulenz, Ileus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege• Gelegentlich: Harnretention• Sehr selten: Zystalgie, Oligurie

Erkrankungen der Haut und des Unter-hautzellgewebes• Sehr häufig: Schwitzen, Pruritus• Häufig:Hautreaktionen an der Anwendungs-

stelle• Gelegentlich: Exanthem, Erythem

Ausschlag, Erytheme und Pruritus ver-schwinden normalerweise innerhalb einesTages nach Entfernen des Pflasters.

Gefäßerkrankungen• Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie• Selten: Vasodilatation

Allgemeine Erkrankungen • Selten: Ödeme, Kältegefühl

Erkrankungen des Immunsystems• Sehr selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen• Sehr häufig: Somnolenz• Häufig: Sedierung, Nervosität, Appetitlosig-

keit• Gelegentlich:Euphorie, Amnesie, Insomnie,

Halluzinationen, Agitiertheit• Sehr selten: Wahnideen, Erregungszustän-

de, Asthenie, Depression, Angstzustände,Konfusionszustände, Störung der Sexual-funktion, Entzugserscheinungen

Andere Nebenwirkungen• Häufigkeit unbekannt: Langzeitbehand-

lung mit Fentanyl kann zu Gewöhnung,physischer und psychischer Abhängigkeitführen. Opioid-Entzugserscheinungen (z. B.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angstzu-stände und Schüttelfrost) können bei Pa-tienten nach einer Umstellung von zuvorverschriebenen Opioid-Analgetika auf trans-dermales Fentanylpflaster oder nach ab-ruptem Abbruch der Therapie auftreten.

• Raffiniertes Sojaöl kann sehr selten aller-gische Reaktionen hervorrufen.

4.9 Überdosierung

SymptomeDie Symptome einer Fentanyl-Überdosie-rung sind eine Verstärkung seiner pharma-kologischen Wirkungen, z. B. Lethargie,Koma, Atemdepression mit Cheyne-Stokes-Atmung und/oder Zyanose. Andere Symp-tome können Hypothermie, verminderterMuskeltonus, Bradykardie, Hypotonie sein.Zeichen von Toxizität sind tiefe Sedierung,Ataxie, Miosis, Krämpfe und Atemdepression,die das Hauptsymptom darstellt.

BehandlungDas Management einer Atemdepression erfordert sofortige Gegenmaßnahmen, ein-schließlich Entfernen des Pflasters und einephysische oder verbale Stimulation des Pa-tienten. Danach kann ein spezifischer Opioid-Antagonist, wie z. B. Naloxon, verabreichtwerden.

Für Erwachsene wird eine Initialdosis von0,4–2 mg Naloxonhydrochlorid intravenösempfohlen. Bei Bedarf kann eine ähnlicheDosis alle 2–3 Minuten injiziert oder als kon-tinuierliche Infusion in Form von 2 mg in 500 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %)oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) gegebenwerden. Die Infusionsrate sollte sich nachder zuvor angewendeten Bolusinjektion unddem individuellen Ansprechen des Patien-ten richten. Ist eine intravenöse Anwendungnicht möglich, kann Naloxonhydrochloridauch intramuskulär oder subkutan gegebenwerden. Nach intramuskulärer oder sub-kutaner Anwendung erfolgt der Wirkungs-eintritt langsamer als nach intravenöserGabe. Die intramuskuläre Anwendung wirdlänger anhalten als die intravenöse Anwen-dung. Atemdepression aufgrund einer Über-dosierung kann länger andauern als die Wir-kung des Opioidantagonisten. Wenn die

narkotische Wirkung nachlässt, könnenakute Schmerzen und die Freisetzung vonKatecholaminen auftreten. Eine Intensivbe-handlung kann – abhängig vom klinischenZustand des Patienten – notwendig sein.Wenn eine schwere und anhaltende Hypo-tonie auftritt, sollte eine Hypovolämie in Be-tracht gezogen und mit einer geeigneten parenteralen Flüssigkeitstherapie behandeltwerden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Analgetika; Opioide; Phenylpiperidin-Derivate

ATC-Code: N02A B03

Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum, das vorallem mit dem µ-Rezeptor interagiert. Diewichtigsten therapeutischen Effekte sindAnalgesie und Sedierung. Die Serumkon-zentrationen von Fentanyl, die bei opioid-naiven Patienten zu einem minimalen anal-getischen Effekt führen, schwanken zwischen0,3–1,5 ng/ml; eine erhöhte Inzidenz vonNebenwirkungen ist bei Serumspiegeln über2 ng/ml zu beobachten. Die niedrigste wirk-same Fentanylkonzentration und die Kon-zentration, die Nebenwirkungen verursacht,werden mit der Entwicklung einer zuneh-menden Toleranz ansteigen. Die Tendenzeiner Toleranzentwicklung ist individuellunterschiedlich.

Pädiatrische PatientenDie Sicherheit von transdermalem Fentanylwurde in 3 Open-Label-Studien mit 293 pädi-atrischen Patienten mit chronischen Schmer-zen im Alter von 2–18 Jahren bewertet, da-von waren 66 Kinder im Alter von 2–6 Jahren.In diesen Studien wurden 30–45 mg oralesMorphin durch ein Fentanyl 12,5 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster ersetzt. Initial-dosen von 25 Mikrogramm/Stunde und höherwurden von 181 Patienten verwendet, die vorher tägliche Opioid-Dosen von minde-stens 45 mg pro Dosis orales Morphin er-halten hatten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach dem Aufkleben von Fentanyl-HEXAL®

MAT wird Fentanyl kontinuierlich über einenZeitraum von 72 Stunden durch die Haut re-sorbiert. Aufgrund der Polymer-Matrix undder Diffusion des Fentanyls durch die Haut-schichten bleibt die Freisetzungsrate relativkonstant.

ResorptionNach der ersten Anwendung von Fentanyl-HEXAL® MAT steigen die Fentanyl-Serum-spiegel allmählich an, erreichen normaler-weise zwischen 12 und 24 Stunden ein gleich-bleibendes Niveau und bleiben über den Restdes 72-stündigen Anwendungszeitraums relativ konstant. Die Fentanyl-Serumkonzen-trationen, die erreicht werden, sind abhängigvon der Größe des transdermalen Pflasters.

Fachinformation

5

HEXAL AG Fentanyl-HEXAL® MAT

Bei der zweiten 72-stündigen Anwendung wirdeine Steady-State-Serumkonzentration er-reicht und bleibt während weiterer Anwen-dungen mit einem Pflaster der gleichen Größeerhalten.

VerteilungDie Plasmaproteinbindung von Fentanyl beträgt 84 %.

BiotransformationFentanyl wird vorwiegend in der Leber vomEnzym CYP3A4 metabolisiert. Der Haupt-metabolit Norfentanyl ist inaktiv.

EliminationNach dem Abbruch der Therapie mit Fentanyl-HEXAL® MAT nehmen die Fentanyl-Serum-konzentrationen allmählich ab – ungefähr um50 % in 13–22 Stunden bei Erwachsenenund in 22–25 Stunden bei Kindern. Die fort-gesetzte Resorption von Fentanyl durch dieHaut erklärt die langsamere Abnahme desWirkstoffs aus dem Serum als nach einer in-travenösen Infusion.

Rund 75 % von Fentanyl werden, meist inForm von Metaboliten, mit dem Urin, wenigerals 10 % werden unverändert ausgeschieden.Ungefähr 9 % der Dosis werden, primär alsMetaboliten, in den Fäzes gefunden.

Pharmakokinetik bei besonderen Patien-tengruppenUnter Berücksichtigung des Körpergewichtsscheint die Clearance (l/h/kg) bei pädiat-rischen Patienten 82 % höher zu sein bei Kin-dern im Alter von 2–5 Jahren und 25 % höherbei Kindern im Alter von 6–10 Jahren, ver-glichen mit Kindern im Alter von 11–16 Jah-ren, die wahrscheinlich die gleiche Clearancebesitzen wie Erwachsene. Diese Ergebnissewurden bei der Dosierungsempfehlung fürpädiatrische Patienten berücksichtigt.

Bei älteren und geschwächten Patienten kanndie Clearance verringert sein, was zu einerverlängerten Halbwertszeit von Fentanyl führt.Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunk-tionsstörungen könnte die Clearance vonFentanyl auf Grund von Veränderungen derPlasmaproteine und der metabolischen Clea-rance verändert sein und somit zu erhöhtenSerumkonzentrationen führen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studienzur Sicherheitspharmakologie, Toxizität beiwiederholter Gabe und Genotoxizität lassendie präklinischen Daten keine besonderenGefahren für den Menschen erkennen.

Tierstudien an Ratten haben eine reduzierteFertilität sowie eine erhöhte Mortalität der Feten gezeigt. Teratogene Effekte konntenjedoch nicht nachgewiesen werden.

Langzeituntersuchungen zum kanzerogenenPotential wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Abziehbare Schutzfolie:

Poly(ethylenterephthalat), silikonisiert

Selbstklebende Matrixschicht:

hydriertes KolophoniumPoly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat] (1:1)raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.)

Trägerfolie:

Poly(ethylenterephthalat)blaue Drucktinte

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für dieAufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Fentanyl-HEXAL® MAT 12 µg/h/- 25 µg/h/

- 37,5 µg/h/- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h

Jedes transdermale Pflaster ist in einem separaten Beutel aus Papier/PE/Aluminium/PE verpackt.

Packungen mit 5, 10 und 20 transdermalenPflastern


Jedes transdermale Pflaster ist in einem separaten kindersicheren Beutel aus PET/Aluminium/PE verpackt.

Packungen mit 5, 10 und 20 transdermalenPflastern

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für dieBeseitigung

Größere Mengen an Fentanyl verbleibenauch nach der Anwendung im transdermalenPflaster. Benutzte transdermale Pflastersollten mit der Klebefläche nach innen zu-sammengefaltet und aus Sicherheits- undUmweltgründen sicher entsorgt oder, wennmöglich, in die Apotheke zurückgebrachtwerden. Unbenutzte Pflaster sollten sicherentsorgt oder in die Apotheke zurückgebrachtwerden.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

HEXAL AGIndustriestraße 2583607 HolzkirchenTelefon: 08024/908-0Telefax: 08024/908-1290e-mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMERN


62174.00.00


59647.00.00


67844.00.00


59648.00.00


59649.00.00


59650.00.00


68534.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULAS-SUNGEN


12. April 2006

Fentanyl-HEXAL® MAT 25 µg/h/- 50 µg/h/

- 75 µg/h/- 100 µg/h

08. Februar 2005


29. August 2007


20. August 2008

10. STAND DER INFORMATION

April 2009

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel

Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, des-sen Wirkung im Anwendungsgebiet „Behand-lung von schweren chronischen Schmerzen,die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend be-handelt werden können, bei Patienten ab 2 Jahre“ in der medizinischen Wissenschaftnoch nicht allgemein bekannt ist.

6

HEXAL AG

Fachinformation


7

Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit

von Fentanyl-HEXAL® MAT 25 µg/h

Eine im Jahr 2004 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, rando-misiert) an 16 gesunden männlichen Probanden (21–43 Jahre) ergab nach Einmalgabe im Vergleich zumReferenzpräparat:

FentanylTestpräparat Referenzpräparat

Cmax [pg/ml] 504,6 ± 372,7 480,8 ± 155,1maximale Plasmakonzentration

tmax [h] 26,0 ± 12,3 30,0 ± 11,0Zeitpunkt der maximalen Plasma-konzentration

AUC0-t [pg/ml*h] 30686,4 ± 17953,6 29082,4 ± 9223,6Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

AUC0-∞ [pg/ml*h] 31946,8 ± 18937,2 31953,5 ± 9025,8Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Fentanyl nach Einmalapplikation von einem Fentanyl 25 µg/h Matrixpflasterim Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

0

100

200

300

400

500

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0 24 48 72 96 120Zeit [h]

Ko

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Testpräparat

Referenzpräparat

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von Fentanyl-HEXAL® MAT 25 µg/h

Eine im Jahr 2004 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, rando-misiert) an 17 gesunden männlichen Probanden (26–45 Jahre) ergab nach Mehrfachgabe im Vergleich zumReferenzpräparat:


Cmax, ss [pg/ml] 890 ± 365 845 ± 351maximale Plasmakonzentration

Cmin, ss [pg/ml] 352 ± 170 313 ± 161minimale Plasmakonzentration

tmax, ss [h] 21,5 ± 9,7 20,8 ± 5,7Zeitpunkt der maximalen Plasma-konzentration

AUCτ, ss [pg/ml*h] 44094 ± 17395 41020 ± 18123

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

PTF [%] 0,9 ± 0,4 1,0 ± 0,3Peak-Trough-Fluktuation


Die Bestimmung der Plasmaspiegel über 120 Stunden erfolgte ab Tag 7 im Steady-State, nachdem 6 Tagemit Fentanyl 25 µg/h Matrixpflaster aufgesättigt wurde (Pflasterapplikation an Tag 1, Tag 4 und Tag 7).

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Fentanyl nach Mehrfachapplikation von 3 Fentanyl 25 µg/h Matrix-pflastern im Steady-State im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

0

100

200

300

400

500

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0 24 48 72 96 120Zeit [h]

Ko

nzen

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on

[p

g/m

l]

Testpräparat

Referenzpräparat

Fentanyl-HEXAL® S MatrixpflasterHEXAL AG


Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h Matrixpflaster Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h MatrixpflasterFentanyl-HEXAL® S 50 µg/h MatrixpflasterFentanyl-HEXAL® S 75 µg/h MatrixpflasterFentanyl-HEXAL® S 100 µg/h Matrixpflaster

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZU-SAMMENSETZUNGFentanyl-HEXAL® S 12 µg/h1 Matrixpflaster (5,25 cm² Absorptions-fläche) enthält 2,1 mg Fentanyl, entspre-chend 12,5 µg/Stunde Wirkstofffreisetzung(über einen Zeitraum von 3 Tagen).

Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h1 Matrixpflaster (10,5 cm² Absorptions-fläche) enthält 4,2 mg Fentanyl, entspre-chend 25 µg/Stunde Wirkstofffreisetzung(über einen Zeitraum von 3 Tagen).

Fentanyl-HEXAL® S 50 µg/h1 Matrixpflaster (21 cm² Absorptionsfläche)enthält 8,4 mg Fentanyl, entsprechend 50 µg/Stunde Wirkstofffreisetzung (übereinen Zeitraum von 3 Tagen).

Fentanyl-HEXAL® S 75 µg/h1 Matrixpflaster (31,5 cm² Absorptions-fläche) enthält 12,6 mg Fentanyl, entspre-chend 75 µg/Stunde Wirkstofffreisetzung(über einen Zeitraum von 3 Tagen).

Fentanyl-HEXAL® S 100 µg/h 1 Matrixpflaster (42 cm² Absorptionsfläche)enthält 16,8 mg Fentanyl, entsprechend100 µg/Stunde Wirkstofffreisetzung (übereinen Zeitraum von 3 Tagen).

Die vollständige Auflistung der sonstigenBestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORMMatrixpflaster

Transparentes abgerundetes rechtwinkligesMatrixpflaster mit dem Aufdruck „fentanyl“und der jeweiligen Stärke, bestehend auseiner Schutzfolie (vor Anwendung desPflasters zu entfernen) und zwei funktio-nellen Schichten: einer Fentanyl-haltigenselbstklebenden Matrixschicht und einerwasserundurchlässigen Trägerfolie.

Größe der Pflaster: 5,25 cm²/10,5 cm²/21 cm²/31,5 cm²/42 cm²


4.1 AnwendungsgebieteFentanyl-HEXAL® S 12 µg/h:Chronische Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werdenkönnen bei Patienten ab 2 Jahre.

Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h/- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h:Chronische Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werdenkönnen.

HinweisStudien haben gezeigt, dass bei fast allenPatienten trotz der Behandlung mit einemFentanyl-haltigen Pflaster eine Zusatz-medikation mit schnellfreisetzenden starkwirksamen Arzneimitteln zur Kupierungvon Schmerzspitzen erforderlich war.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen-dungFentanyl-HEXAL® S 12 µg/h/- 25 µg/h/- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h setzt Fentanylüber 72 Stunden frei (entsprechend einer Frei-setzungsrate von 12,5/25/50/75/100 µg/Std.,bei einer Absorptionsfläche von 5,2 cm²/10,5 cm²/21 cm²/31,5 cm²/42 cm²).

• Dosierung zu Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h:Pädiatrischen Patienten sollte nur dannFentanyl-HEXAL® S 12 µg/h verordnetwerden, wenn diese zuvor mit mindestens30 mg oralem Morphinäquivalent pro Tagbehandelt worden sind.

Ein-/Umstellung auf Fentanyl-HEXAL® S12 µg/hBei einer Arzneimittelumstellung von oraloder parenteral verabreichten Opioidenauf Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h sollte dieinitiale Dosis anhand des bisherigenOpioidbedarfs sowie des Schmerzstatusermittelt werden:- Bei pädiatrischen Patienten, die bis zu

45 mg orales Morphinäquivalent pro Tagerhielten, sollte die Behandlung miteinem Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h be-gonnen werden (entsprechend einer Frei-setzungsrate von 12,5 µg/Stunde).

- Bei pädiatrischen Patienten, die 45 bis90 mg orales Morphinäquivalent pro Tagerhielten, sollte die Behandlung mit zweiFentanyl-HEXAL® S 12 µg/h begonnenwerden (entsprechend einer Freiset-zungsrate von 25 µg/Stunde).

Für pädiatrische Patienten, die mehr als90 mg orales Morphinäquivalent pro Tagerhielten, liegen bislang nur begrenzt Da-ten aus klinischen Studien mit Fentanyl-haltigen Pflastern vor. In diesen pädia-trischen Studien wurde die benötigte Wirk-stoffstärke des Pflasters konservativberechnet: Bei pädiatrischen Patienten mithöherem oralem Opioidbedarf wurden pro30–45 mg oralem Morphinäquivalent proTag 12,5 µg Fentanyl pro Stunde (entspre-chend einem Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h)eingesetzt.

Dabei ist zu beachten, dass diese Um-rechnungsempfehlung für Kinder nur fürdie Umstellung von oral verabreichtenOpioiden (berechnet als Morphinäquiva-lent) auf Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h gilt.

Bei der umgekehrten Umstellung vonFentanyl-HEXAL® S 12 µg/h auf andereAnalgetika kann diese Umrechnungs-empfehlung zu Überdosierungen führenund sollte daher nicht angewendetwerden.

Der Einsatz von Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/hkann bei Erwachsenen im Bereich von0–45 mg Morphinäquivalent insbeson-dere zur Ersteinstellung sinnvoll sein.

In den ersten 12 Stunden nach demWechsel zu Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/herhält der Patient noch sein bis dahin ver-abreichtes Analgetikum in der bisherigenDosis, in den nächsten 12 Stunden be-darfsorientiert. Bei Umstellung von anderenAnalgetika kann der maximale analgetischeEffekt erst nach ca. 24 Stunden beurteiltwerden, da die Fentanyl-Spiegel im Blutlangsam ansteigen.

Dosistitration und DauertherapieBei nicht ausreichender Analgesie solltebei pädiatrischen Patienten zusätzlich zuFentanyl-HEXAL® S 12 µg/h z. B. Morphin-lösung oder ein anderes kurzwirksamesOpioid verabreicht werden. Unter Berück-sichtigung der zusätzlich verabreichtenOpioide und des Schmerzzustandes desKindes kann eine Kombination von mehrals einem Pflaster erwogen werden. DieDosisanpassung sollte dann in Schrittenvon 12,5 µg Fentanyl pro Stunde, ent-sprechend einem zusätzlichen PflasterFentanyl-HEXAL® S 12 µg/h, erfolgen.

Um einer unbemerkten Akkumulation desWirkstoffes vorzubeugen, sollte diese Do-siserhöhung jedoch nur jeweils 72 Stundennach der Applikation von Fentanyl-HEXAL®

S 12 µg/h vorgenommen werden.

Die erforderliche Dosis sollte individuell aufden Patienten abgestimmt und in regel-mäßigen Abständen überprüft werden.

Umstellung bzw. Beendigung der The-rapieBei einer Anwendung über einen längerenZeitraum muss damit gerechnet werden,dass infolge abrupter Beendigung der Be-handlung oder plötzlicher DosisreduktionEntzugssymptome auftreten können.

Soll von der Behandlung mit Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h auf ein anderes starkwirksames Analgetikum umgestellt werden,wird dieses nach Abnahme des Pflastersin der halben Dosierung der in der Tabelle(siehe nächste Seite) angegebenen Men-ge eingesetzt; anhand der Schmerzbeur-teilung durch den Patienten wird die Do-sis dann entsprechend angepasst. Soll dieBehandlung beendet werden, muss eineschrittweise Dosisreduktion erfolgen, umdas Auftreten von Entzugssymptomen zuverhindern.

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FachinformationS

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Dosistitration und DauertherapieDanach ist nur bei Bedarf (z. B. beim Auf-treten starker Schmerzen) zusätzlich zuFentanyl-HEXAL® S z. B. Morphinlösungoder ein anderes kurzwirksames Opioidzu verabreichen.

Da die Umrechnung anhand der untenstehenden Tabelle bewusst mit relativ ge-ringen Fentanylkonzentrationen erfolgt,kann eine zusätzliche Schmerzmittel-einnahme während der ersten Applika-tion von Fentanyl-HEXAL® S erforderlichwerden. Eine spätere Dosiserhöhung vonFentanyl-HEXAL® S (höher dosiertesoder zusätzliches Pflaster) ist ohne Wei-teres möglich, sollte jedoch nur jeweils72 Stunden nach der Applikation vonFentanyl-HEXAL® S vorgenommen werden,um einer unbemerkten Akkumulation desWirkstoffes vorzubeugen. Die Berech-nung der notwendigen Pflasterstärke er-folgt über die zusätzlich zum bisher ver-wendeten Pflaster regelmäßig erforder-liche Analgetikamenge nach der unten-stehenden Tabelle.

Die erforderliche Dosis sollte auf den Pa-tienten abgestimmt und in regelmäßigenAbständen überprüft werden.

Umstellung bzw. Beendigung der The-rapieBei einer Anwendung über einen länge-ren Zeitraum muss damit gerechnetwerden, dass infolge abrupter Beendi-gung der Behandlung oder plötzlicherDosisreduktion Entzugssymptome auf-treten können.

Soll von der Behandlung mit Fentanyl-HEXAL® S auf ein anderes stark wirk-sames Analgetikum umgestellt werden,wird dieses nach Abnahme des Pflastersin der halben Dosierung der in der nach-folgenden Tabelle angegebenen Mengeeingesetzt; anhand der Schmerzbeurtei-lung durch den Patienten wird die Dosisdann entsprechend angepasst. Soll dieBehandlung beendet werden, muss eineschrittweise Dosisreduktion erfolgen, umdas Auftreten von Entzugssymptomen zuverhindern.

• Dosierung zu Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h/- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h:Bei der Dosisfindung zur Behandlungchronischer Schmerzzustände mussberücksichtigt werden, welches Analge-tikum bisher verabreicht wurde. DessenDosierung, Wirksamkeit und eventuelleToleranzentwicklung werden zur Be-rechnung des Fentanyl-Bedarfs heran-gezogen.

Ersteinstellung Opioid-naiver PatientenBei Patienten, die bisher keine stark wirk-samen Opioide erhalten haben, solltedie Therapie in jedem Fall zunächst miteiner niedrigen Wirkstoffstärke begonnenwerden.

Umstellung von anderen stark wirksamenOpioidenBei einer Arzneimittelumstellung von oraloder parenteral verabreichten Opioidenauf Fentanyl-HEXAL® S sollte zuerst der24-Stunden-Bedarf des bisher verab-reichten Opioids errechnet werden.

Beispiel: Ein Fentanyl-haltiges Pflaster miteiner Freisetzungsrate von 100 µg Fen-tanyl pro Stunde ist gleich wirksam wie60 mg Morphin, das in Dosen von 10 mgim Abstand von 4 Stunden über einenZeitraum von 24 Stunden intramuskulärverabreicht wird.

Durch Kombination mehrerer Pflasterkann eine Fentanyl-Freisetzungsrate vonmehr als 100 µg/h erreicht werden (sieheunten stehende Tabelle).

Bei Ersteinstellung und Umstellung vonanderen Analgetika kann der maximaleanalgetische Effekt erst nach ca. 24 Stun-den beurteilt werden, da die Fentanyl-Spiegel im Blut langsam ansteigen.

In den ersten 12 Stunden nach demWechsel zu Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h/- 50 µg/h/- 75 µg/h bzw. 100 µg/h erhältder Patient noch sein bis dahin verab-reichtes Analgetikum in der bisherigenDosis, in den nächsten 12 Stunden bedarfs-orientiert.

KinderFentanyl-HEXAL® S 25 µg/h sollte wegenbegrenzter Erfahrungen bei Kindern un-ter 12 Jahren nicht angewendet werden,es sei denn, dass der Arzt es ausdrück-lich verordnet.

Fentanyl-HEXAL® S 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h ist wegen der Dosisstärke imAllgemeinen für Kinder unter 12 Jahrennicht geeignet, es sei denn, dass der Arztes ausdrücklich verordnet.

HinweiseDa die Serumspiegel langsam ansteigen,sollte die Ersteinstellung bzw. Höher-dosierung zu einem Zeitpunkt erfolgen,der eine möglichst lange Vigilanzkontrollegewährleistet. Ist dies nicht gesichert, istdie Ersteinstellung unter Krankenhaus-bedingungen vorzunehmen.

Die empfohlenen Dosierungen sind Richt-werte. Die Umrechnungstabellen beruhenauf den bislang in den Studien gewonnenenbegrenzten Erfahrungen. Bei extremenSchmerzzuständen kann hiervon abge-wichen werden. Grundsätzlich sollte diekleinste ausreichend analgetisch wirk-same Dosis gewählt werden.

Art der AnwendungDirekt nach der Entnahme aus der Ver-packung und dem Entfernen der Schutz-folie wird Fentanyl-HEXAL® S auf ein un-behaartes oder von Haaren befreites (mitSchere, nicht rasieren) Hautareal im Be-reich des Oberkörpers (Brust, Rücken,Oberarm) aufgeklebt.

Bei kleinen Kindern sollte das Pflaster aufdem Rücken aufgebracht werden, damitdas Pflaster vom Kind nicht entfernt werdenkann.

Vor dem Aufkleben sollte die Haut vor-sichtig mit sauberem Wasser (keine Reini-gungsmittel verwenden!) gereinigt und gutabgetrocknet werden. Das Pflaster wirddann mit leichtem Druck der flachen Hand(ca. 10–30 Sekunden lang) aufgeklebt. Essollte darauf geachtet werden, dass die zubeklebende Stelle keine Mikroläsionen(z. B. durch Bestrahlung oder Rasur) undkeine Hautirritationen aufweist.

Da das Pflaster nach außen hin durch einewasserdichte Abdeckfolie geschützt wird,kann es auch beim Duschen getragenwerden.

Auf die für das Pflaster ausgewählte Haut-stelle dürfen keine Cremes, Öle, Lotionenoder Puder aufgetragen werden, um dasKleben des Pflasters nicht zu beeinträch-tigen.

Dauer der AnwendungEin Wechsel des Pflasters sollte nach72 Stunden erfolgen. Falls im Einzelfall

2


Fachinformation

Tabelle: Fentanyl-Dosisfindung anhand des Morphin-Tagesbedarfs

parenterale orales Transdermales Transdermales TransdermalesMorphindosis Morphin Fentanyl Fentanyl Fentanyl[mg/24 Std.] [mg/24 Std.] Dosis Freisetzung Absorptionsfläche

[mg/24 Std.] [Mikrogramm/Std.] [cm2]

0–11 0–45 0,3 12,5 5,2512–22 46–90 0,6 25 10,523–37 91–150 1,2 50 2138–52 151–210 1,8 75 31,553–67 211–270 2,4 100 42

je weitere je weitere je weitere je weitere je weitere 10,5 cm2

15 mg/24 Std. 60 mg/24 Std. 0,6 mg/24 Std. 25 Mikrogramm/Std. (nur als ganzesPflaster)

erforderlich, darf nicht eher als nach 48 Stun-den gewechselt werden, da sonst mit einemAnstieg der mittleren Fentanylkonzentrationgerechnet werden muss. Es muss jeweilseine neue Hautstelle gewählt werden. JedesHautareal kann 7 Tage nach Entfernen desPflasters erneut benutzt werden. Der analge-tische Effekt kann nach Entfernung desPflasters für einige Zeit bestehen bleiben.

Wenn sich nach Abziehen des PflastersRückstände auf der Haut befinden, könnendiese mit reichlich Wasser und Seife ent-fernt werden. Die Reinigung sollte keines-falls mit Alkohol oder anderen Lösungs-mitteln durchgeführt werden, da diese – be-dingt durch die Pflasterwirkung – durch dieHaut penetrieren könnten.

HinweiseGelegentlich kann eine zusätzliche Fixie-rung des Pflasters erforderlich sein.

Die benötigte Applikationsfläche kann beifortschreitender Dosiserhöhung bis zu ei-nem Punkt führen, an dem eine weitereSteigerung nicht mehr möglich ist.

4.3 Gegenanzeigen

Fentanyl-HEXAL® S darf nicht ange-wendet werden bei:• Überempfindlichkeit gegen Fentanyl oder

einen der sonstigen Bestandteile vonFentanyl-HEXAL® S

• kurzfristigen Schmerzzuständen, z. B.nach operativen Eingriffen

• bradykarden Rhythmusstörungen• schwer beeinträchtigter ZNS-Funktion• der Geburt (wegen möglicher Atemde-

pression des Neugeborenen)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da stark wirksame Opioide Atemdepressionhervorrufen können, sollte Fentanyl nur vor-sichtig und geringer dosiert eingesetztwerden bei Patienten mit• bestehender Atemdepression (z. B. durch

andere medizinische Behandlungen, Ur-ämie oder ernste Infektionen)

• chronisch obstruktiver Lungenerkran-kung (z. B. chronisch obstruktive Bron-chitis, Bronchialasthma, allgemein beistark begrenzter Atemreserve)

• eingeschränkter Leber- oder Nierenfunk-tion

Bei solchen Patienten können Opioide denAtemwegswiderstand erhöhen.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Über-wachung ist erforderlich bei• Patienten, die besonders anfällig für

CO2-Retention sind (Kopfverletzungen,Hirntumoren, Anzeichen von erhöhtemintrakranialem Druck, Bewusstseins-störungen oder Koma). Hier könnenOpioide den klinischen Verlauf von Kopf-verletzungen verschleiern.

• Patienten mit Arzneimittel- oder Alkohol-sucht.

Kinder• Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h:

Bei Kindern unter 2 Jahren wurde Fen-tanyl-HEXAL® S 12 µg/h nicht untersucht.Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h sollte aus-schließlich mit Opioiden vorbehandeltenKindern ab 2 Jahre verabreicht werden(siehe Abschnitt 4.2). Bei Kindern unter2 Jahren sollte Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/hnicht angewendet werden.

Damit das Pflaster von kleinen Kindernnicht eigenständig entfernt und verzehrtwerden kann, ist Vorsicht bei der Auswahlder Applikationsstelle geboten. Das Haf-ten des Pflasters sollte daher sorgfältigüberprüft und das Pflaster gegebenen-falls nachträglich fixiert werden.

Das Pflaster sollte vom Klinikpersonal,dem Arzt oder einer erwachsenen Be-gleitperson und keinesfalls vom Kindselbst appliziert bzw. abgenommen undentsorgt werden.

• Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h/- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/hsollte wegen begrenzter Erfahrungen beiKindern unter 12 Jahren nur unter strengerAbwägung des Nutzen-Risiko-Verhält-nisses angewendet werden.

Ältere MenschenMöglicherweise ist die renale Clearanceälterer Patienten vermindert, die Halb-wertszeit verlängert, und sie reagieren emp-findlicher auf die Substanz als jüngere Pa-tienten. In Studien mit einem Fentanyl-hal-tigen Pflaster waren die kinetischen Datenzu Fentanyl im Vergleich zu denen jüngererPatienten nicht signifikant unterschiedlich,obwohl die Serumkonzentrationen ältererPatienten tendenziell höher lagen. Ältere Pa-tienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einerÜberdosierung beobachtet und die Dosisggf. vermindert werden.

Eingeschränkte NierenfunktionDaten, die mit intravenösem Fentanyl beiPatienten mit Nierenversagen erhobenwurden, lassen darauf schließen, dass dasVerteilungsvolumen von Fentanyl durchDialyse möglicherweise verändert wird.Dies kann sich auf die Serumkonzentra-tionen auswirken. Wenn Patienten mit Nie-renfunktionsstörungen Fentanyl-HEXAL® Serhalten, sollten sie sorgfältig auf Anzeicheneiner Fentanyl-Toxizität überwacht werden.

Eingeschränkte LeberfunktionDa Fentanyl in der Leber verstoffwechseltwird, können Lebererkrankungen seineAusscheidung verzögern. Patienten mitStörungen der Leber- oder Nierenfunktion,geschwächte Patienten und solche mit ge-ringem Körpergewicht sollten sorgfältig auf

Anzeichen einer Überdosierung beobachtetund die Dosis ggf. vermindert werden.

HinweiseDieses Arzneimittel soll nur unter Aufsichtvon in der Schmerztherapie erfahrenenÄrzten angewendet werden.

Bei dem Wechsel zwischen verschiedenenFentanyl-haltigen Systemen ist zur Sicher-stellung der kontinuierlichen Schmerz-stillung eine zusätzliche ärztliche Überwa-chung und Aufklärung der Patienten überdie Anwendung (eventuell wie bei Neuein-stellung) angeraten.

Fentanyl-HEXAL® S soll vor und nach Ge-brauch für Kinder unzugänglich aufbewahrtwerden.

Kommt es unter der Behandlung mit Fen-tanyl-HEXAL® S zu einer Atemdepression,so muss das Pflaster sofort entfernt undder Patient wachgehalten und zum Atmenangeregt werden, bis ärztliche Hilfe einge-troffen ist. Da transdermal verabreichtesFentanyl eine Halbwertszeit von 17 Stundenaufweist, muss auch nach Entfernung desPflasters mit dem Bestehenbleiben oderWiederauftreten einer Atemdepression ge-rechnet werden. Patienten, bei denenschwerwiegende unerwünschte Wirkun-gen beobachtet werden, sollten nach Ent-fernen des Pflasters für mindestens weitere24 Stunden sorgfältig hinsichtlich Respira-tionsrate und Sedationstiefe überwachtwerden.

Eine Atemdepression kann auch nach Ent-fernen des Pflasters anhalten. Die Wahr-scheinlichkeit dieser Nebenwirkung steigtmit zunehmender Dosis (siehe auch unterAbschnitt 4.9), zentral dämpfende Arznei-mittel können sie verstärken (siehe auchunter Abschnitt 4.5).

Fieber/äußere WärmeanwendungEin pharmakokinetisches Modell weist dar-auf hin, dass sich die Fentanylkonzentra-tion im Blut möglicherweise um ein Drittel er-höht, wenn die Temperatur der Haut auf40 °C ansteigt. Daher müssen fiebrige Pa-tienten auf Nebenwirkungen beobachtetund die Dosis von Fentanyl-HEXAL® S mussggf. angepasst werden. Es ist darauf zuachten, dass die Stelle, an der das Pflasterangebracht wurde, keinen Wärmequellenausgesetzt werden darf (zusätzlich kann dieKlebefähigkeit beeinträchtigt werden). Dazugehören u. a. Heizkissen und -decken, ge-heizte Wasserbetten, Wärmestrahler, in-tensive Sonnenbäder, Sauna und heiße(Whirlpool-)Bäder.

Fentanyl-HEXAL® S darf ausschließlich aufder Haut der Person zur Anwendung kom-men, für die es ärztlicherseits bestimmt ist.In einer kleinen Zahl von Fällen haftete dasPflaster nach engerem Körperkontakt auf

3


Fachinformation

der Haut einer anderen Person. In einemsolchen Fall sollte das Pflaster sofort ent-fernt werden.

Die Anwendung von Fentanyl-HEXAL® Skann bei Dopingkontrollen zu positiven Er-gebnissen führen. Eine missbräuchliche An-wendung des Arzneimittels Fentanyl-HEXAL®

S zu Dopingzwecken kann die Gesundheitgefährden.


Folgende Wechselwirkungen dieses Arz-neimittels müssen beachtet werden:Bei gleichzeitiger Gabe von anderen zen-traldämpfenden Arzneimitteln, wie Opio-iden, Sedativa oder Hypnotika, Allgemein-anästhetika und Muskelrelaxantien, Phe-nothiazinen, Tranquilizern, sedierendenAntihistaminika und Alkohol, kann die se-dierende Wirkung verstärkt werden.

Das Auftreten von Atemdepression, Blut-druckveränderungen und tiefer Sedierungoder Koma ist möglich. Wenn eine Kom-bination von Fentanyl-HEXAL® S mit einemder aufgeführten Arzneimittel in Erwägunggezogen wird, sollte die Dosis von einemoder beiden Arzneimitteln reduziert werden.

Fentanyl, eine Substanz mit hoher Clea-rance, wird schnell und extensiv haupt-sächlich über Cytochrom P450-3A4 meta-bolisiert.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von an-deren Arzneistoffen, die diesen Stoffwech-selweg hemmen, wie z. B. Erythromycin,Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem, Ci-metidin sind Auswirkungen auf die Wirk-dauer und klinisch relevante Nebenwirkun-gen nicht gänzlich auszuschließen.

Bei gleichzeitiger oraler Anwendung vonItraconazol in einer Dosis von 200 mg/düber 4 Tage wurden keine signifikantenAuswirkungen auf die Pharmakokinetikvon intravenös verabreichtem Fentanyl be-obachtet.

Bei gleichzeitiger oraler Anwendung vonRitonavir, einem der stärksten Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren, wurde eine Vermin-derung der Clearance von intravenös ver-abreichtem Fentanyl um 2/3 beobachtet. DiePlasmaspiegel von Fentanyl können dadurchso erhöht sein, dass es zu einer Verstärkungoder Verlängerung der therapeutischen Wir-kung und von Nebenwirkungen kommenkann. Eine schwere Atemdepression kanndie Folge sein. In dieser Situation ist einespezielle Patientenbetreuung und Überwa-chung notwendig. Die gleichzeitige Anwen-dung von Ritonavir oder anderen starkenCytochrom-P450-3A4-Inhibitoren und Fen-tanyl-HEXAL® S wird ohne eine enge Pa-tientenüberwachung nicht empfohlen.

Da Pethidin und Monoaminoxidase-Hemm-stoffe (z. B. Tranylcypromin) wechselseitigihre toxischen Wirkungen verstärken, kannmit einer ähnlichen Interaktion bei Fentanylgerechnet werden. Daher sollte Fentanyl innerhalb von 14 Tagen nach Beendigungder Behandlung mit MAO-Hemmern nichtangewendet werden.

Obgleich Pentazocin bzw. Buprenorphinanalgetisch wirken, antagonisieren sie teil-weise einige Wirkungen des Fentanyls (z. B.die Analgesie) und können bei Opioid-Ab-hängigen Entzugssymptome auslösen.

Patienten, die mit Fentanyl-HEXAL® S be-handelt werden, sollten keinen Alkohol zusich nehmen.

4.6 Schwangerschaft und StillzeitZur Anwendung von Fentanyl bei Schwan-geren liegen keine ausreichenden Datenvor. In Tierstudien zeigte sich Reproduk-tionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Ein mög-liches Risiko für den Menschen ist unbe-kannt. Deshalb sollte Fentanyl-HEXAL® Swährend der Schwangerschaft nicht ange-wendet werden, es sei denn, es ist unbe-dingt erforderlich.

Eine Langzeitbehandlung während derSchwangerschaft kann zu Entzugser-scheinungen beim Neugeborenen führen.Von der Anwendung während der Wehenund der Geburt (einschließlich Kaiserschnitt)wird abgeraten, weil Fentanyl die Plazentapassiert und eine Depression des Atem-zentrums beim Neugeborenen verursachenkann (siehe Abschnitt 4.3).

Fentanyl geht in die Muttermilch über undkann Sedierung und/oder Atemdepressionbeim Säugling hervorrufen. Daher soll bismindestens 72 Stunden nach der letztenAnwendung von Fentanyl-HEXAL® S nichtgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig-keit und die Fähigkeit zum Bedienenvon MaschinenBei stabil auf Fentanyl-HEXAL® S einge-stellten Patienten ist – ohne weitere Be-einflussung durch andere Wirkstoffe – imAllgemeinen eine wesentliche Beeinträch-tigung der Verkehrstauglichkeit nicht zu er-warten. Insbesondere bei Behandlungs-beginn, Dosiserhöhung und Kombinationmit anderen Medikamenten kann jedochim Einzelfall das Reaktionsvermögen so-weit beeinträchtigt sein, dass die Fähigkeitzur aktiven Teilnahme am Straßenverkehroder zum Bedienen von Maschinen einge-schränkt ist. Daher ist Vorsicht geboten.

4.8 NebenwirkungenBei den Häufigkeitsangaben zu Neben-wirkungen werden folgende Kategorien zu-grunde gelegt:



Die schwerwiegendste Nebenwirkung vonFentanyl ist eine eingeschränkte Atmung.

NervensystemSehr häufig: Kopfschmerzen, SchwindelGelegentlich: Tremor, Parästhesie, Sprach-

störungenSehr selten: Koordinationsstörungen,

Krampfanfälle (einschließlichklonischer und Grand-mal-An-fälle)

Psychische StörungenSehr häufig: SomnolenzHäufig: Sedierung, Nervosität, Ap-

petitlosigkeitGelegentlich: Euphorie, Amnesie, Insomnie,

Halluzinationen, AgitiertheitSehr selten: Wahnideen, Erregungszu-

stände, Asthenie, Depression,Angstzustände, Konfusions-zustände, Störungen der Se-xualfunktion, Entzugserschei-nungen

Herz-Kreislauf-SystemGelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Tachy-

kardie, BradykardieSelten: Arrhythmie, Vasodilatation

AugenFentanyl-HEXAL® S 12 µg/h:Selten: Amblyopie

Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h/- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h:Sehr selten: Amblyopie

GastrointestinaltraktSehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obsti-

pationHäufig: Mundtrockenheit, DyspepsieGelegentlich: DiarrhöSelten: SchluckaufSehr selten: Schmerzhafte Blähungen,

Ileus

Nieren und HarnwegeGelegentlich: HarnverhaltSehr selten: Harnblasenschmerzen, Olig-

urie

AtemwegeGelegentlich: Dyspnoe, HypoventilationSehr selten: Atemdepression, Apnoe

Haut, allergische ReaktionenSehr häufig: Schwitzen, PruritusHäufig: Hautreaktionen an der Ap-

plikationsstelle (bilden sichin der Regel innerhalb von

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Fachinformation

24 Stunden nach Entfernendes Pflasters zurück)

Gelegentlich: Exanthem, Erythem

Es kann zu akuten anaphylaktischen Re-aktionen kommen.

Allgemeine ErkrankungenSelten: Ödeme, Kältegefühl

Einzelne dieser unerwünschten Ereignissekönnen auch auf die Grunderkrankungoder andere Behandlungsmaßnahmenzurückzuführen sein.

Wie bei anderen Opioid-Analgetika könnensich Toleranz, physische und psychischeAbhängigkeit bei wiederholter Anwendungvon Fentanyl-HEXAL® S entwickeln.

Bei Umstellung von anderen stark wirk-samen Opioiden auf Fentanyl-HEXAL® Soder bei abruptem Abbruch der Therapiekann es bei einigen Patienten zu Entzugs-erscheinungen, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen,Durchfall, Angstzuständen und Kältezittern,kommen.

4.9 Überdosierung

Symptome der IntoxikationFentanyl provoziert in Überdosen ZNS-De-pression, die sich als Stupor, Koma, Atem-depression einschließlich Cheyne-Stokes-Atmung und/oder Zyanose manifestiert.Weitere Symptome sind Hypothermieund/oder feuchtkalte Haut, schlaffe Skelett-muskulatur, Bradykardie sowie Hypotonie.Das akute Vergiftungsbild weist im We-sentlichen ausgeprägte Sedierung, Ataxie,Miosis, Atemdepression und Krämpfe auf,wobei die Atemdepression besonders her-vorzuheben ist.

Therapie von Intoxikationen Fentanyl-HEXAL® S wird unverzüglich ent-fernt und der Patient durch Ansprache oderkörperliche Stimulierung zum Atmen an-gehalten. Danach kann ein spezifischerAntagonist wie Naloxon verabreicht wer-den, wobei die Atemdepression länger an-halten kann als die Wirkung des Antagoni-sten. Dessen wiederholte intravenöseGabe oder eine kontinuierliche Naloxon-Infusion kann erforderlich werden. NachAntagonisierung kann es zu plötzlich ein-setzenden Schmerzen und Katecholamin-freisetzung kommen.

Je nach Ausmaß der Atemdepressionkann eine weitere intensivmedizinischeBehandlung erforderlich sein. Auf normaleKörpertemperatur und angemesseneFlüssigkeitsaufnahme ist zu achten.

Ursache einer schweren oder andauerndenHypotension kann eine Hypovolämie sein.Sie wird mit bedarfsorientierter parenteralerVolumengabe behandelt.



Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioid-Analgetikum

ATC-Code: N02A B03

Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum, dasvor allem mit dem µ-Rezeptor interagiert.Die wichtigsten therapeutischen Effektesind Analgesie und Sedierung. Die Serum-konzentrationen von Fentanyl, die bei Opioid-naiven Patienten zu einem minimalenanalgetischen Effekt führen, schwankenzwischen 0,3–1,5 ng/ml; über Serumspie-geln von 2 ng/ml nimmt die Häufigkeit vonNebenwirkungen zu.

Die Konzentration, bei der Opioid-indu-zierte Nebenwirkungen auftreten, steigtmit der Expositionsdauer des Patientengegenüber Fentanyl. Die Neigung zur To-leranzentwicklung ist interindividuell starkunterschiedlich.

5.2 Pharmakokinetische EigenschaftenNach Applikation von Fentanyl-HEXAL®

S wird Fentanyl über einen Zeitraum von 72 Stunden kontinuierlich über die Haut auf-genommen. Bedingt durch die freisetzendePolymermatrix und die Diffusion von Fen-tanyl durch die Hautschichten ist die Frei-setzungsrate relativ konstant. Nach initialerApplikation steigen die Serumkonzentra-tionen von Fentanyl allmählich an, stabili-sieren sich im Allgemeinen im Zeitraum zwischen 12 und 24 Stunden nach Appli-kation und bleiben dann relativ konstant fürden gesamten Rest der 72-Stunden-Peri-ode. Die erreichbaren Serumkonzentratio-nen sind proportional der Größe des Fen-tanyl-Pflasters. Nach wiederholten Applika-tionen von jeweils 72 Stunden Dauererreichen die Serumkonzentrationen denSteady-state, der bei nachfolgendem Ge-brauch von Pflastern derselben Größe auf-rechterhalten bleibt. Nach Entfernen desFentanyl-Pflasters fallen die Serum-Fen-tanylkonzentrationen langsam ab mit einerHalbwertszeit bei Erwachsenen von 13–22Stunden, bei Kindern von 22 bis 25 Stun-den. Die kontinuierliche Absorption von Fen-tanyl aus dem Hautdepot führt zu einerlangsameren Elimination aus dem Körperals nach intravenöser Infusion. Unter Be-rücksichtigung des Körpergewichtes liegtdie Clearance bei pädiatrischen Patienten20 % höher als bei Erwachsenen. Die Er-gebnisse wurden bei der Dosierungsemp-fehlung berücksichtigt. Ältere, kachektischeoder geschwächte Patienten haben mögli-cherweise eine reduzierte Clearance undals Folge eine verlängerte terminale Halb-wertszeit von Fentanyl. Es wird hauptsäch-lich in der Leber metabolisiert. Bei Patien-ten mit Leberzirrhose ergab sich nach ein-maliger Applikation eines Fentanyl-haltigenPflasters keine Veränderung der pharmako-

kinetischen Parameter, obwohl die Serum-konzentrationen dieser Patienten tenden-ziell höher lagen. Ca. 75 % der aufge-nommenen Substanz werden überwiegendals Metaboliten und nur zu weniger als 10 %unverändert über den Urin ausgeschieden.Ca. 9 % der Dosis werden in überwiegendmetabolisierter Form mit den Fäzes ausge-schieden. Geschätzt zwischen 13 und 21 %von Fentanyl liegen im Plasma als freieFraktion vor.

Das Pflaster ist eine Darreichungsform fürdie systemische Verabreichung von Fen-tanyl, mit der bei konstanter Abgaberateausreichende Serumspiegel von Fentanylüber 72 Stunden bei einer Applikation er-reicht werden. Es handelt sich um ein Trans-dermales Therapeutisches System (kurz:TTS).

Das Matrixpflaster besteht aus zweifunktionalen Schichten:Die Oberseite besteht aus einer wasser-undurchlässigen Trägerfolie. Darauf be-findet sich eine Fentanyl-haltige, selbst-klebende Matrixschicht. Diese Matrix-schicht ist durch eine Abziehfolie bedeckt,die vor dem Gebrauch aufgrund der Schlit-zung einfach zu entfernen ist.

Entsprechend der unterschiedlich großenAbsorptionsfläche der fünf Systeme von5,2 cm²/10,5 cm²/21 cm²/31,5 cm²/42 cm²werden etwa 12 µg/25 µg/50 µg/75 µg/100 µg Fentanyl pro Stunde an die Hautabgegeben. Dies wird durch die Polymer-Matrix gewährleistet: Entlang eines Kon-zentrationsgradienten zwischen der arz-neimittelhaltigen Polymer-Matrix mit hoherFentanylkonzentration und der Haut mitniedriger Fentanylkonzentration diffundiertdas Fentanyl in Richtung der niedrigerenKonzentration, also in Richtung Haut,kontinuierlich über einen Zeitraum von72 Stunden.

Die relative Bioverfügbarkeit von einemMatrixpflaster Fentanyl-HEXAL® S liegt bei92 %. Die verschiedenen Stärken zeigtenDosisproportionalität.

5.3 Präklinische Daten zur SicherheitIn Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabewurden für Fentanyl ähnliche Wirkungenbeschrieben wie Sie bereits für andereOpioide bekannt sind.

In einer Rattenstudie zeigten sich keine Ein-flüsse auf die männliche Fertilität. Unter-suchungen an weiblichen Ratten ergabensowohl eine verminderte Fertilität als aucheine Embryomortalität. Neuere Untersu-chungen zeigen, dass die embryotoxischenEffekte indirekt durch eine maternale Toxi-zität ausgelöst werden und nicht auf einerdirekten Wirkung des Wirkstoffes auf densich entwickelnden Embryo beruhen. Unter-suchungen an zwei Spezies ergaben keine

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Fachinformation

Hinweise auf teratogene Wirkungen. In einerPrä- und Postnatalstudie war die Über-lebensrate der Nachkommen am Tag 4 derLaktationsperiode bei einer Dosierung, diezu einer leichten Reduzierung des mütter-lichen Körpergewichts führte, signifikant er-niedrigt. Dieser Effekt könnte auf ein ver-ändertes Brutpflegeverhalten der Mutteroder aber auf einen direkten Effekt von Fentanyl auf die Nachkommen zurück-zuführen sein. Einflüsse auf die körper-liche Entwicklung sowie das Verhalten derNachkommen wurden in dieser Studie nichtbeobachtet.

Die Mutagenitätsprüfung von Fentanyl inBakterien und in vivo am Nager verliefnegativ. In vitro an Säugerzellen zeigteFentanyl, wie auch andere Opioide, muta-gene Wirkungen. Ein mutagenes Risiko fürdie therapeutische Anwendung erscheintzweifelhaft, da Effekte erst in sehr hohenKonzentrationen auftraten.

Langzeituntersuchungen am Tier zumtumorerzeugenden Potential von Fentanylwurden nicht durchgeführt.


6.1 Liste der sonstigen BestandteileSchutzfolie (wird vor dem Aufkleben desPflasters entfernt): Poly(ethylenterephthalat)-Folie, silikonisiert

Selbstklebende Matrixschicht:Acryl-Vinylacetat-Copolymer

Wasserundurchlässige Abdeckfolie: Poly(ethylenterephthalat)-Gewebe, Be-druckung

6.2 InkompatibilitätenNicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen fürdie AufbewahrungIn der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt der BehältnisseDie Pflaster sind einzeln verpackt in Alu-minium-Beuteln.

Packungen mit 5 (N1), 10 (N2) und 20 (N3)Pflastern.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen fürdie BeseitigungZur Entsorgung sollte das benutzte Pflastermit den Klebeflächen aneinandergeklebtund mit dem Hausmüll entsorgt werden.Nicht benutzte Pflaster sollten in Absprachemit dem Apotheker entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HEXAL AG Industriestrasse 2583607 HolzkirchenTel.: (08024) 908-0Fax.: (08024) 908-1290e-mail: [email protected]


Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h:68130.00.00Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h:67775.00.00Fentanyl-HEXAL® S 50 µg/h:67776.00.00Fentanyl-HEXAL® S 75 µg/h:67777.00.00Fentanyl-HEXAL® S 100 µg/h:67778.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULAS-SUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZU-LASSUNGENFentanyl-HEXAL® S 12 µg/h:Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Juni 2007

Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h/- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h:Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Januar 2007

10. STAND DER INFORMATIONFebruar 2010

11. VERKAUFSABGRENZUNGVerschreibungspflichtig entsprechend derBetäubungsmittelverschreibungsverord-nung.

Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h:Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff,dessen Wirkung für die beantragte Indi-kation in der medizinischen Wissenschaftnoch nicht allgemein bekannt ist.

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Fachinformation

Eine im Jahr 2006 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 22 gesunden männlichen Probanden(20–43 Jahre) ergab nach Einmalgabe im Vergleich zum Referenzpräparat:


Cmax [pg/ml] 633.0 ± 338.5 605.6 ± 319.9maximale Plasmakonzentration

tmax [h] 21.92 ± 8.64 21.91 ± 9.75Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

AUC0-t [pg/ml*h] 35560.0 ± 17465.8 35526.1 ± 14609.7Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

AUC0-∞ [pg/ml*h] 37391.7 ± 19627.3 37338.9 ± 16194.6Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve


Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Fentanyl nach Einmalgabe von 1 transdermalen Pflaster Fentanyl 25 µg/h im Vergleich zu einem Referenz-präparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Eine im Jahr 2007 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 20 gesunden männlichen Probanden(20–45 Jahre) ergab nach Mehrfachgabe im Vergleich zum Referenzpräparat:


Cmax, ss [ng/ml] 0,77 ± 0,27 0,84 ± 0,34maximale Plasmakonzentration

Cmin, ss [ng/ml] 0,30 ± 0,11 0,35 ± 0,14minimale Plasmakonzentration

tmax, ss [h] 16,6 ± 9,61 15,5 ± 6,38Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

AUC0–72, ss [ng/ml*h] 38,5 ± 13,9 42,9 ± 18,3Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve


Die Bestimmung der Plasmaspiegel über 144 Stunden erfolgte am 7. Tag im steady-state, nachdem über 6 Tage mit 2 Pflastern Fentanyl 25 µg/h(jeweils über 3 Tage geklebt) aufgesättigt wurde.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Fentanyl im steady-state im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140

Zeit [h]

Ko

nze

ntr

ati

on

[p

g/m

l]

Testpräparat

Referenzpräparat

Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeitvon Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h

7

0

100

200

300

400

500

600

700

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Zeit [h]

Ko

nze

ntr

ati

on

[p

g/m

l]

Testpräparat

Referenzpräparat

HEXAL AG


Fentanyl-HEXAL® TTS 25 µg/h Membran-pflaster




Wirkstoff: Fentanyl

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZU-SAMMENSETZUNG

Fentanyl-HEXAL® TTS 25 µg/h Membran-pflasterJedes transdermale Pflaster setzt 25 Mikro-gramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes trans-dermale Pflaster mit 10 cm2 Resorptions-fläche enthält 2,5 mg Fentanyl.




Sonstige Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster

Transparentes, ovales transdermales Pflastermit dem Aufdruck „fentanyl 25 µg/h/- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h“ auf der Trägerfolie.

Das Pflaster besteht aus einer abziehbarenSchutzfolie (vor dem Aufkleben des Pfla-sters zu entfernen) und vier funktionalenSchichten: einer wasserundurchlässigenTrägerfolie, einem Wirkstoffreservoir, einerKontrollmembran und einer Klebeschicht.


4.1 Anwendungsgebiete

Schwere chronische Schmerzen, die nur mitOpioid-Analgetika ausreichend behandeltwerden können.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Fentanyl-HEXAL® TTS setzt Fentanyl über 72 Stunden frei.

Die Dosierung erfolgt individuell auf der Basis der Vorbehandlung des Patienten mitOpioiden und unter Berücksichtigung

• einer möglichen Toleranzentwicklung,

• des aktuellen Allgemeinzustands, desKrankheitsbildes des Patienten und

• des Schweregrades der Erkrankung.

Die erforderliche Fentanyldosierung wird individuell angepasst und muss regelmäßignach jeder Anwendung überprüft werden.

Patienten, die erstmals mit Opioiden be-handelt werden

Bei Patienten, die vorher nicht mit stark wirk-samen Opioiden behandelt wurden, sollte dieAnfangsdosis 12,5–25 Mikrogramm/Stundenicht überschreiten.

Bei sehr alten oder schwachen Patientenist es aufgrund ihrer bekannten Empfind-lichkeit gegenüber Opioidbehandlungennicht empfehlenswert, eine Opioidbehand-lung mit Fentanyl-HEXAL® TTS zu beginnen.In diesen Fällen sollte die Therapie vor-zugsweise mit niedrigen Dosen von schnell-freisetzendem Morphin begonnen werdenund nach Feststellung der optimalen Do-sierung Fentanyl-HEXAL® TTS verordnetwerden.

Umstellung von anderen Opioiden

Bei der Umstellung der Therapie von oralenoder parenteralen Opioiden auf Fentanylsollte die Initialdosis wie folgt berechnetwerden:

1. Die Menge der in den letzten 24 Stundenbenötigten Analgetika sollte ermittelt werden.

2. Die erhaltene Summe sollte unter Ver-wendung von Tabelle 1 in die entspre-chende orale Morphin-Dosis überführtwerden.

3. Die entsprechende Fentanyl-Dosis solltewie folgt ermittelt werden:

a) unter Verwendung von Tabelle 2 beiPatienten, die einer Opioid-Rotationbedürfen (Umstellungsverhältnis vonoralem Morphin zu transdermalemFentanyl 150:1)

b) unter Verwendung von Tabelle 3 beiPatienten unter stabiler und gut ver-träglicher Opioidtherapie (Umstel-lungsverhältnis von oralem Morphin zutransdermalem Fentanyl 100:1)

Tabelle 1: Äquivalenzdosen zur analge-tischen Wirkung

Alle in der Tabelle dargestellten Dosen sindin ihrem analgetischen Effekt äquivalent zu10 mg parenteralem Morphin.

Tabelle 2: Empfohlene Initialdosis vontransdermalem Fentanyl, basierend aufder täglichen oralen Morphin-Dosis (fürPatienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen)

* Für diese Fentanylfreisetzungsraten stehtein anderes Fentanyl-HEXAL-Pflaster-system zur Verfügung.

Tabelle 3: Empfohlene Initialdosis vontransdermalem Fentanyl, basierend aufder täglichen oralen Morphin-Dosis (fürPatienten unter stabiler und gut verträglicherOpioidtherapie)

Siehe Tabelle auf der nächsten Seite.

1

FachinformationS

tand

:Dez

embe

r 20

09

6440

98

Fentanyl-HEXAL® TTS Membranpflaster

Äquivalente schmerz-stillende Dosis (mg)

Wirkstoff i.m. oral

Morphin 10 30–40

Hydromorphon 1,5 7,5

Oxycodon 10–15 20–30

Methadon 10 20

Levorphanol 2 4

Oxymorphon 1 10 (rektal)

Heroin 5 60

Pethidin 75 –

Codein – 200

Buprenorphin 0,4 0,8 (sublingual)

Ketobemidon 10 20–30



(Mikrogramm/h)

Für Erwachsene

< 44 12,5*

45–134 25

135–179 37,5*

180–224 50

225–314 75

315–404 100

405–494 125

495–584 150

585–674 175

675–764 200

765–854 225

855–944 250

945–1034 275

1035–1124 300

werden sollten. Für die Patienten könnenperiodisch zusätzliche, schnell wirkendeAnalgetika erforderlich sein, um Schmerz-durchbrüche zu verhindern (z. B. Morphin).Zusätzliche oder alternative Methoden derSchmerzbekämpfung oder die alternativeVerabreichung von Opioiden sollten in Be-tracht gezogen werden, wenn eine tran-sdermale Fentanyl-Dosis von 300 Mikro-gramm/Stunde überschritten wird.

* Für diese Fentanylfreisetzungsrate stehtein anderes Fentanyl-HEXAL-Pflaster-system zur Verfügung.

Entzugserscheinungen wurden trotz geeig-neter analgetischer Wirksamkeit beimWechsel von einer Langzeitbehandlung mitMorphin zu transdermalem Fentanyl be-richtet. Im Fall von Entzugserscheinungenwird empfohlen, diese mit kurzwirksamemMorphin in niedrigen Dosen zu behandeln.

Umstellung oder Beendigung der Therapie

Wenn ein Absetzen des Pflasters notwendigist, sollte jede Ersatztherapie mit anderenOpioiden schrittweise, beginnend mit einerniedrigen Dosierung und langsam ansteigen-den Dosen durchgeführt werden, da die Fentanyl-Serumkonzentrationen nach Ent-fernen des Pflasters schrittweise abfallen.Es dauert mindestens 17 Stunden, bis dieFentanyl-Serumkonzentration um 50 % ab-gefallen ist (siehe Abschnitt 5.2). Als allge-meine Regel gilt, dass eine Schmerztherapiemit Opioiden ausschleichend beendet werden muss, um Entzugssymptome (wieÜbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Angst undMuskelzittern) zu vermeiden. Die Tabellen 2und 3 dürfen nicht für die Umstellung vontransdermalem Fentanyl auf eine Morphin-Therapie verwendet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Ältere Patienten sollten sorgfältig beobachtetund, wenn nötig, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leber- oderNierenfunktion sollten sorgfältig beobachtetund, wenn nötig, sollte die Dosis reduziertwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zur transdermalen Anwendung

Direkt nach der Entnahme aus der Ver-packung und dem Entfernen der Schutzfoliewird das Pflaster auf ein unbehaartes Haut-areal im Bereich des Oberkörpers (Brust,Rücken, Oberarm) aufgeklebt.

Um die Haare zu entfernen sollte eine Schereanstelle eines Rasierers verwendet werden.Vor dem Aufkleben sollte die Haut vorsichtigmit klarem Wasser (keine Reinigungsmittelverwenden!) gereinigt und gut abgetrocknet

* Für diese Fentanylfreisetzungsraten stehtein anderes Fentanyl-HEXAL-Pflaster-system zur Verfügung.

Bei Kombination mehrerer Pflaster kanneine Fentanyl-Freisetzungsrate von mehr als100 Mikrogramm/h erreicht werden.

Die initiale Evaluierung der maximalen anal-getischen Wirkung von Fentanyl-HEXAL®

TTS sollte nicht durchgeführt werden, bevordas Pflaster 24 Stunden getragen wurde, dain den ersten 24 Stunden nach Applikationdes Pflasters die Fentanyl-Serumkonzen-trationen allmählich ansteigen. In den ersten12 Stunden nach dem Wechsel zu Fentanyl-HEXAL® TTS erhält der Patient noch sein bisdahin angewendetes Analgetikum in der bis-herigen Dosis, in den nächsten 12 Stundenbedarfsorientiert.


Das Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetztwerden. Die Dosis sollte bis zum Erreichender analgetischen Wirkung individuell titriertwerden. Bei Patienten, bei denen die Wir-kung im Zeitraum von 48–72 Stunden nachder Applikation deutlich nachlässt, kann esnotwendig sein, Fentanyl-HEXAL® TTSschon nach 48 Stunden zu wechseln. Pflastermit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikro-gramm/Stunde* eignen sich für die Dosis-titration im unteren Dosierungsbereich.Wenn die schmerzstillende Wirkung amEnde der initialen Applikationsperiode unge-nügend ist, kann die Dosis nach 3 Tagen erhöht werden, bis die erwünschte Wirkungfür den jeweiligen Patienten erreicht ist. Einezusätzliche Dosisanpassung sollte norma-lerweise in Schritten von 12,5 Mikrogramm/Stunde* oder 25 Mikrogramm/Stunde durch-geführt werden, wobei die zusätzlichen Er-fordernisse zur Schmerzstillung und derSchmerzstatus des Patienten berücksichtigt

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werden. Das Pflaster wird dann mit leichtemDruck der flachen Hand (ca. 30 Sekundenlang) aufgeklebt. Es sollte darauf geachtet werden, dass die zu beklebende Hautstellekeine Mikroläsionen (z. B. durch Bestrah-lung oder Rasur) und Hautirritationen auf-weist. Da das Pflaster nach außen hin durch einewasserdichte Trägerfolie geschützt wird, kannes auch beim Duschen getragen werden.

HinweiseGelegentlich kann eine zusätzliche Fixierungdes transdermalen Pflasters erforderlich sein.

Die benötigte Applikationsfläche kann bei fort-schreitender Dosiserhöhung bis zu einemPunkt führen, an dem eine weitere Steige-rung nicht mehr möglich ist.

Dauer der Anwendung

Ein Wechsel des Pflasters sollte nach 72 Stun-den erfolgen. Falls im Einzelfall ein frühererWechsel erforderlich ist, darf nicht eher alsnach 48 Stunden gewechselt werden, dasonst mit einem Anstieg der mittleren Fen-tanylkonzentration gerechnet werden muss.Es muss jeweils eine neue Hautstelle gewähltwerden. Jedes Hautareal sollte erst 7 Tagenach Entfernen des Pflasters erneut benutztwerden. Der analgetische Effekt kann nachEntfernung des Pflasters für einige Zeit be-stehen bleiben. Wenn sich nach Abziehen desPflasters Rückstände auf der Haut befinden,können diese mit reichlich Wasser und Seifeentfernt werden. Die Reinigung darf keinesfallsmit Alkohol oder anderen Lösungsmittelndurchgeführt werden, da diese – bedingt durchdie Pflasterwirkung – durch die Haut pene-trieren könnten.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoffoder einen der sonstigen Bestandteile destransdermalen Pflasters (Silikonbasis)• akute oder postoperative Schmerzen, da

eine Dosistitration bei kurzzeitiger Anwen-dung nicht möglich ist• schwere Beeinträchtigung des zentralen

Nervensystems

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts-maßnahmen für die Anwendung

Das Arzneimittel sollte nur im Zusammen-hang mit einer integrierten Schmerztherapieangewendet werden, wenn der Patient an-gemessen medizinisch, sozial und psycho-logisch betreut wird.

Eine Behandlung mit Fentanyl-HEXAL® TTSsollte nur von Ärzten eingeleitet werden, diemit der Pharmakokinetik von transdermalenFentanylpflastern und mit dem Risiko fürschwere Hypoventilation vertraut sind. Pati-enten, bei denen schwerwiegende Neben-wirkungen beobachtet werden, sollten nachEntfernen des Pflasters wegen der Halb-wertszeit von Fentanyl 24 Stunden langüberwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

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Fachinformation




(Mikrogramm/h)

< 60 12,5*

60–89 25

90–119 37,5*

120–149 50

150–209 75

210–269 100

270–329 125

330–389 150

390–449 175

450–509 200

510–569 225

570–629 250

630–689 275

690–749 300

Bei chronischen nicht tumorbedingtenSchmerzen könnte es vorteilhaft sein, dieBehandlung mit schnellfreisetzenden star-ken Opioiden (z. B. Morphin) zu beginnenund nach Feststellung der Wirkung und deroptimalen Dosierung des starken Opioidstransdermale Fentanylpflaster zu verordnen.

Das Pflaster darf nicht beschädigt, geteilt oderzerschnitten werden, da dies eine unkontrol-lierte Freigabe von Fentanyl zur Folge hätte.

Falls höhere Dosen als 500 mg Morphin-Äqui-valent benötigt werden, sollte die Opioid-behandlung neu bewertet werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen nach An-wendung üblicher Dosen sind Schläfrigkeit,Verwirrtheitszustände, Übelkeit, Erbrechenund Obstipation. Die erstgenannten sindvorübergehend und die Ursache sollte unter-sucht werden, falls die Symptome anhalten.Obstipation hingegen hält während der Be-handlung an. All diese Effekte sind vorher-sehbar und sollten daher berücksichtigt wer-den, um die Behandlung zu optimieren, ins-besondere die Obstipation. Oft sind Ab-hilfemaßnahmen erforderlich (siehe Ab-schnitt 4.8).

DurchbruchschmerzenStudien haben gezeigt, dass fast alle Pati-enten, trotz Behandlung mit einem Fentanyl-pflaster, zusätzlich mit einem starken, schnellfreisetzenden Arzneimittel behandelt werdenmüssen, um Durchbruchschmerzen zu stillen.

AtemdepressionWie mit allen potenten Opioiden können einige Patienten unter Fentanyl-HEXAL®

TTS eine Atemdepression erfahren. Dahermüssen die Patienten auf solche Reaktionenhin beobachtet werden. Die Atemdepressionkann auch nach Entfernen des Pflasters nochbestehen bleiben. Die Inzidenz einer Atem-depression wächst mit der Fentanyl-Dosis.ZNS-aktive Arzneimittel können die Atem-depression verschlechtern (siehe Abschnitt4.5). Bei Patienten mit bestehender Atem-depression darf Fentanyl nur vorsichtig undin reduzierter Dosis angewendet werden.

Chronische LungenerkrankungenBei Patienten mit chronisch obstruktiver oderanderen Lungenerkrankungen kann Fentanylhäufiger schwere Nebenwirkungen hervor-rufen. Bei solchen Patienten können Opioideeine Atemdepression bewirken und denAtmungswiderstand erhöhen.

AbhängigkeitBei wiederholter Anwendung von Opioidenkönnen sich Toleranz, physische und psy-chische Abhängigkeit entwickeln, was jedochbei Schmerztherapien in Zusammenhang mitKrebserkrankungen selten der Fall ist.

Erhöhter intrakranieller DruckFentanyl sollte bei Patienten, die besonders

anfällig für intrakranielle Effekte einer CO2-Retention sein können, wie solche mit evi-dentem intrakraniellem Druck, eingeschränk-tem Bewusstsein oder Koma, mit Vorsichtangewendet werden.

HerzerkrankungenOpioide können Hypotonie verursachen,speziell bei Patienten mit Hypovolämie. Vor-sicht ist daher geboten bei der Behandlungvon Patienten mit Hypotonie und/oder Pati-enten mit Hypovolämie. Fentanyl kann eineBradykardie verursachen. Fentanyl-HEXAL®

TTS sollte bei Patienten mit Bradyarrhyth-mien nur mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte LeberfunktionFentanyl wird in der Leber zu inaktiven Me-taboliten metabolisiert, so dass Patienten miteiner Lebererkrankung eine verlangsamteElimination aufweisen können. Patienten miteingeschränkter Leberfunktion sollten dahersorgfältig beobachtet und die Dosis, wennnötig, reduziert werden.

Eingeschränkte NierenfunktionWeniger als 10 % Fentanyl werden unver-ändert über die Nieren ausgeschieden. ImGegensatz zu Morphin werden keine be-kannten aktiven Metaboliten über die Nierenausgeschieden. Daten von Patienten mit Nie-renversagen, die mit intravenösem Fentanylbehandelt wurden, legen nahe, dass das Ver-teilungsvolumen von Fentanyl durch Dialyseverändert werden könnte. Dies könnte die Se-rumkonzentrationen beeinflussen. Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktion sollten,wenn sie mit dem transdermalen Fentanyl-pflaster behandelt werden, sorgfältig auf An-zeichen einer Intoxikation mit Fentanyl beob-achtet und die Dosis gegebenenfalls redu-ziert werden.

Patienten mit Fieber/äußere Wärmean-wendungEine signifikant erhöhte Körpertemperaturkann die Fentanylresorption möglicherweiseverstärken. Patienten, die Fieber entwickeln,sollten deshalb auf Opioid-Nebenwirkungenhin überwacht werden. Die Applikationsstellesollte nicht äußeren Wärmequellen ausge-setzt werden, z. B. Sauna.

Ältere PatientenDaten von Studien mit intravenöser Anwen-dung von Fentanyl zeigen, dass ältere Pa-tienten eine reduzierte Clearance und eineverlängerte Halbwertszeit aufweisen können.Darüber hinaus können ältere Patientenmöglicherweise empfindlicher auf den Wirk-stoff reagieren als jüngere Patienten. Studienmit transdermalem Fentanylpflaster bei älteren Patienten zeigten jedoch eine Phar-makokinetik von Fentanyl, die nicht signi-fikant von der jüngerer Patienten abwich, ob-wohl die Serumkonzentrationen zu einemAnstieg tendierten. Ältere oder kachektischePatienten sollten sorgfältig überwacht werdenund die Dosis sollte, sofern erforderlich, re-duziert werden.

Pädiatrische PatientenBei opioid-naiven Patienten sollte Fentanyl-HEXAL® TTS nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Möglichkeit einerschweren oder lebensbedrohlichen Hypo-ventilation besteht unabhängig von der Dosis des transdermal verabreichten Fen-tanyls (siehe Tabellen 1 und 2 in Abschnitt4.2).

Es liegen keine Studien zu transdermalemFentanyl bei Kindern unter 2 Jahren vor. Essollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht an-gewendet werden.

Fentanyl-HEXAL® TTS sollte wegen fehlen-der Erfahrung bei Kindern unter 12 Jahrennur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.Für die Anwendung bei Kindern ab 2 Jahrensteht ein anderes Fentanyl-HEXAL-Pflaster-system zur Verfügung.

Patienten mit Myasthenia gravisNicht-epileptische (myo)klonische Reaktionenkönnen auftreten. Bei der Behandlung vonPatienten mit Myasthenia gravis ist Vorsichtgeboten.

Weitere Warnhinweise und Vorsichts-maßnahmenFentanyl-HEXAL® TTS darf ausschließlichauf der Haut der Person zur Anwendungkommen, für die es vom Arzt verschriebenwurde. Nach engem Körperkontakt haftetedas Pflaster in einzelnen Fällen auf der Hauteiner anderen Person. In diesen Fällen solltedas Pflaster sofort entfernt werden.

Hinweise zur Beseitigung siehe Abschnitt 6.6.

Die Anwendung von Fentanyl-HEXAL® TTSkann bei Dopingkontrollen zu positiven Er-gebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Fentanyl-HEXAL® TTS zu Dopingzwecken kann dieGesundheit gefährden.


Die gleichzeitige Anwendung von Barbitur-säure-Derivaten sollte vermieden werden,da die atemdepressive Wirkung von Fen-tanyl erhöht werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Bupre-norphin, Nalbuphin oder Pentazocin wirdnicht empfohlen. Diese haben eine hohe Affi-nität zu und eine relativ geringe intrinsischeAktivität an Opioid-Rezeptoren. Sie antago-nisieren deshalb teilweise den analgetischenEffekt von Fentanyl und können Entzugs-symptome bei opioid-abhängigen Patientenverursachen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNS-dämpfender Substanzen kann zusätzlichdämpfende Wirkungen hervorrufen, undHypoventilation, Hypotonie sowie erhebliche

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Fachinformation


Sedierung oder Koma können auftreten. Diegenannten ZNS-dämpfenden Substanzenbeinhalten:• Opioide• Anxiolytika und Tranquilizer• Hypnotika• Allgemeinanästhetika• Phenothiazine• Muskelrelaxanzien• sedierende Antihistaminika• alkoholische Getränke

Daher erfordert die gleichzeitige Anwendungder oben erwähnten Arzneimittel und Wirk-stoffe eine Überwachung des Patienten.

Es wurde berichtet, dass MAO-Hemmer dieWirkung von stark wirksamen Schmerzmittelnverstärken, besonders bei Patienten mit Herz-insuffizienz. Daher sollte Fentanyl innerhalbvon 14 Tagen nach Beendigung der Behand-lung mit MAO-Hemmern nicht angewendetwerden.

Fentanyl, ein Arzneistoff mit hoher Clearance,wird rasch und extensiv, hauptsächlich vonCYP3A4, metabolisiert. Itraconazol (ein po-tenter CYP3A4-Inhibitor) zeigte bei einer oralangewendeten Dosis von 200 mg/Tag über4 Tage keinen signifikanten Effekt auf diePharmakokinetik von intravenös angewen-detem Fentanyl. Bei einzelnen Personenwurden jedoch erhöhte Plasmakonzentra-tionen beobachtet. Die orale Anwendungvon Ritonavir (einer der potentestenCYP3A4-Inhibitoren) reduzierte die Clea-rance von intravenös angewendetem Fen-tanyl um zwei Drittel und verdoppelte dieHalbwertszeit. Die gleichzeitige Anwendungstarker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir,Ketoconazol, Itraconazol, einige Makrolid-antibiotika) mit transdermal angewendetemFentanyl kann zu erhöhten Plasmakonzen-trationen von Fentanyl führen. Dies kann so-wohl die therapeutische Wirkung als auch dieNebenwirkungen erhöhen bzw. verlängern,was zu schwerer Atemdepression führenkann. In solchen Fällen sind besondere Vor-sicht und Überwachung des Patienten er-forderlich. Die gleichzeitige Anwendung vonRitonavir oder anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren mit transdermalem Fentanyl wirdnicht empfohlen, es sei denn, der Patient wirdsorgfältig überwacht.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit von Fentanyl in der Schwan-gerschaft wurde nicht nachgewiesen. Tier-experimentelle Studien haben eine Repro-duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt5.3). Das potentielle Risiko für den Men-schen ist nicht bekannt. Deshalb sollte Fen-tanyl während der Schwangerschaft nur an-gewendet werden, wenn es eindeutig er-forderlich ist.

Eine Langzeitbehandlung während derSchwangerschaft kann zu Entzugser-scheinungen beim Neugeborenen führen.

Fentanyl sollte während der Wehen und derGeburt (einschließlich Kaiserschnitt) nicht an-gewendet werden, da Fentanyl die Plazentapassiert und zu einer Atemdepression beimFetus oder Neugeborenen führen kann.

Fentanyl geht in die Muttermilch über undkann Sedierung und Atemdepression beimSäugling hervorrufen. Daher soll während derBehandlung und nach dem Entfernen vonFentanyl-HEXAL® TTS mindestens 72 Stun-den lang nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig-keit und die Fähigkeit zum Bedienen vonMaschinen

Fentanyl hat einen großen Einfluss auf dieVerkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zumBedienen von Maschinen. Dies ist besonderszu Beginn einer Behandlung, bei jederDosisänderung sowie bei Kombination mitAlkohol oder Tranquilizern zu erwarten. Pa-tienten, die stabil auf eine bestimmte Dosiseingestellt sind, sind nicht zwangsläufig ein-geschränkt. Deshalb sollten die Patientenihren Arzt fragen, ob die Teilnahme amStraßenverkehr oder das Bedienen von Ma-schinen erlaubt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir-kungen werden folgende Kategorien zu-grunde gelegt:



Die schwerwiegendste Nebenwirkung vonFentanyl ist Atemdepression.

Herzerkrankungen• Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie• Selten: Arrhythmie

Erkrankungen des Nervensystems• Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel• Gelegentlich: Tremor, Parästhesie, Sprach-

störungen• Sehr selten: Ataxie, Krampfanfälle (ein-

schließlich klonischer und Grand-mal-An-fälle)

Augenerkrankungen• Sehr selten: Amblyopie

Erkrankungen der Atemwege, des Brust-raums und Mediastinums • Gelegentlich: Dyspnoe, Hypoventilation• Sehr selten: Atemdepression, Apnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts• Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obsti-

pation• Häufig: Xerostomie, Dyspepsie

• Gelegentlich: Diarrhö• Selten: Schluckauf• Sehr selten: schmerzhafte Flatulenz, Ileus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege• Gelegentlich: Harnretention• Sehr selten: Zystalgie, Oligurie

Erkrankungen der Haut und des Unter-hautzellgewebes • Sehr häufig: Schwitzen, Pruritus• Häufig: Hautreaktionen an der Anwen-

dungsstelle• Gelegentlich: Exanthem, Erythem

Ausschlag, Erytheme und Pruritus ver-schwinden normalerweise innerhalb einesTages nach Entfernen des Pflasters.

Gefäßerkrankungen• Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie• Selten: Vasodilatation

Allgemeine Erkrankungen• Selten: Ödeme, Kältegefühl

Erkrankungen des Immunsystems • Sehr selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen • Sehr häufig: Somnolenz• Häufig: Sedierung, Nervosität, Appetitlosig-

keit• Gelegentlich: Euphorie, Amnesie, Insomnie,

Halluzinationen, Agitiertheit• Sehr selten: Wahnideen, Erregungszu-

stände, Asthenie, Depression, Angstzu-stände, Konfusionszustände, Störung derSexualfunktion, Entzugserscheinungen

Andere Nebenwirkungen• Häufigkeit unbekannt: Langzeitbehand-

lung mit Fentanyl kann zu Gewöhnung,physischer und psychischer Abhängigkeitführen. Opioid-Entzugserscheinungen (z. B.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angstzu-stände und Schüttelfrost) können bei Pa-tienten nach einer Umstellung von zuvorverschriebenen Opioid-Analgetika auf trans-dermales Fentanylpflaster oder nach ab-ruptem Abbruch der Therapie auftreten.

4.9 Überdosierung

SymptomeDie Symptome einer Fentanyl-Überdosierungsind eine Verstärkung seiner pharmakolo-gischen Wirkungen, z. B. Lethargie, Koma,Atemdepression mit Cheyne-Stokes-Atmungund/oder Cyanose. Andere Symptome kön-nen Hypothermie, verminderter Muskeltonus,Bradykardie, Hypotonie sein. Anzeichen vonToxizität sind tiefe Sedierung, Ataxie, Miosis,Krämpfe und Atemdepression, die das Haupt-symptom darstellt.

BehandlungDas Management einer Atemdepression er-fordert sofortige Gegenmaßnahmen, ein-schließlich Entfernen des Pflasters und eine

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physische oder verbale Stimulation des Pa-tienten. Danach kann ein spezifischer Opioid-antagonist, wie z. B. Naloxon, verabreichtwerden.

Für Erwachsene wird eine Initialdosis von0,4–2 mg Naloxonhydrochlorid intravenösempfohlen. Bei Bedarf kann eine ähnlicheDosis alle 2–3 Minuten injiziert oder alskontinuierliche Infusion in Form von 2 mg in500 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %)oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) gegebenwerden. Die Infusionsrate sollte sich nachder zuvor angewendeten Bolusinjektion unddem individuellen Ansprechen des Patientenrichten. Ist eine intravenöse Anwendung nichtmöglich, kann Naloxonhydrochlorid auch intramuskulär oder subkutan gegeben wer-den. Nach intramuskulärer oder subkutanerAnwendung erfolgt der Wirkungseintrittlangsamer als nach intravenöser Gabe. Dieintramuskuläre Anwendung wird länger anhalten als die intravenöse Anwendung.Atemdepression aufgrund einer Überdosie-rung kann länger andauern als die Wirkungdes Opioidantagonisten. Wenn die narko-tische Wirkung nachlässt, können akuteSchmerzen und die Freisetzung von Kate-cholaminen auftreten. Eine Intensivbehand-lung kann – abhängig vom klinischen Zu-stand des Patienten – notwendig sein. Wenneine schwere und anhaltende Hypotonie auf-tritt, sollte eine Hypovolämie in Betracht ge-zogen und mit einer geeigneten parentera-len Flüssigkeitstherapie behandelt werden.



Pharmakotherapeutische Gruppe:Analgetika; Opioide; Phenylpiperidin-Derivate

ATC-Code: N02A B03

Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum, das vorallem mit dem µ-Rezeptor interagiert. Diewichtigsten therapeutischen Effekte sindAnalgesie und Sedierung. Die Serumkon-zentrationen von Fentanyl, die bei opioid-naiven Patienten zu einem minimalen anal-getischen Effekt führen, schwanken zwischen0,3–1,5 ng/ml; eine erhöhte Inzidenz vonNebenwirkungen ist bei Serumspiegeln über2 ng/ml zu beobachten. Die niedrigste wirk-same Fentanylkonzentration und die Kon-zentration, die Nebenwirkungen verursacht,werden mit der Entwicklung einer zuneh-menden Toleranz ansteigen. Die Tendenz einer Toleranzentwicklung ist individuell unterschiedlich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach dem Aufkleben von Fentanyl-HEXAL®

TTS wird Fentanyl kontinuierlich über einenZeitraum von 72 Stunden durch die Haut resorbiert. Aufgrund der Copolymer-Membranund der Diffusion des Fentanyls durch dieHautschichten bleibt die Freisetzungsraterelativ konstant.

ResorptionNach der ersten Anwendung von Fentanyl-HEXAL® TTS steigen die Fentanyl-Serum-spiegel allmählich an, erreichen normaler-weise zwischen 12 und 24 Stunden eingleichbleibendes Niveau und bleiben überden Rest des 72-stündigen Anwendungs-zeitraums relativ konstant. Die Fentanyl-Serumkonzentrationen, die erreicht werden,sind abhängig von der Größe des trans-dermalen Pflasters. Bei der zweiten 72-stün-digen Anwendung wird eine Steady-State-Serumkonzentration erreicht und bleibtwährend weiterer Anwendungen mit einemPflaster der gleichen Größe erhalten.

VerteilungDie Plasmaprotein-Bindung von Fentanylbeträgt 84 %.

BiotransformationFentanyl wird vorwiegend in der Leber vomEnzym CYP3A4 metabolisiert. Der Haupt-metabolit Norfentanyl ist inaktiv.

EliminationNach dem Abbruch der Therapie mit Fen-tanyl-HEXAL® TTS nehmen die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ab – un-gefähr um 50 % in 13–22 Stunden bei Er-wachsenen. Die fortgesetzte Resorption vonFentanyl durch die Haut erklärt die lang-samere Abnahme des Wirkstoffs aus demSerum als nach einer intravenösen Infusion.

Rund 75 % von Fentanyl werden, meist inForm von Metaboliten, in den Urin, weniger als10 % werden unverändert ausgeschieden.Ungefähr 9 % der Dosis werden, primär alsMetaboliten, in den Fäzes gefunden.

Pharmakokinetik bei besonderen Pa-tientengruppenBei älteren und geschwächten Patienten kanndie Clearance verringert sein, was zu einerverlängerten Halbwertszeit von Fentanyl führt.Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunk-tionsstörungen könnte die Clearance vonFentanyl auf Grund von Veränderungen derPlasmaproteine und der metabolischenClearance verändert sein und somit zu er-höhten Serumkonzentrationen führen.

Das transdermale Pflaster ist eine Dar-reichungsform für die systemische Verab-reichung von Fentanyl, mit der bei konstanterAbgaberate ausreichende Serumspiegel vonFentanyl über 72 Stunden bei einer Applika-tion erreicht werden. Es handelt sich um einTransdermales Therapeutisches System(kurz: TTS).

Der Wirkstoff Fentanyl ist in einem Arznei-mittel-Reservoir enthalten, das aus einer gel-förmigen Zubereitung (auf Wasser-, Ethanol-sowie Hyetellosebasis) besteht. Nach außenhin wird dieses Fentanyl-Reservoir durch einePolyesterabdeckfolie begrenzt. Diese Ab-deckfolie ist wasserdicht, so dass die Funktion

des transdermalen Pflasters auch beim Badenund Duschen erhalten bleibt.

Auf der der Haut zugewendeten Seite befin-det sich die aus Ethylenvinylacetat-Copoly-mer bestehende Membran, die für die kon-trollierte Abgabe des Wirkstoffes sorgt. Aufdieser befinden sich der Kontaktkleber (Sili-konklebeschicht) und die Abziehfolie (fluoro-silikonisierte Polyesterfolie), die dem Schutzdes TTS vor der Applikation dient.

Entsprechend der unterschiedlich großenResorptionsfläche der vier Systeme von 10,20, 30 und 40 cm2 bei identischem Fentanyl-Anteil von 0,9 % werden etwa 25, 50, 75oder 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stundean die Haut abgegeben. Dies wird durch dieCopolymer-Membran gewährleistet: Ent-lang eines Konzentrationsgradienten zwi-schen dem Arzneimittel-Reservoir mit hoherFentanylkonzentration und der Haut mitniedriger Fentanylkonzentration diffundiertFentanyl durch die diffusionskontrollierendeMembran in Richtung der niedrigeren Kon-zentration, also in Richtung Haut, kontinu-ierlich über einen Zeitraum von 72 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studienzur Sicherheitspharmakologie, Toxizität beiwiederholter Gabe und Genotoxizität lassendie präklinischen Daten keine besonderenGefahren für den Menschen erkennen.

Tierstudien an Ratten haben eine reduzier-te Fertilität sowie eine erhöhte Mortalität derFeten gezeigt. Teratogene Effekte konntenjedoch nicht nachgewiesen werden.

Langzeituntersuchungen zum kanzerogenenPotential wurden nicht durchgeführt.


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol 96 %Hyetellosegereinigtes WasserPoly(ethylenterephthalat)/Poly(ethylen-co-vinylacetat)Poly(ethylen-co-vinylacetat) (91:9)α-Trimethylsilyl-ω-trimethylsilyloxypolydi-methylsiloxanPoly(ethylenterephthalat), einseitig be-schichtetDrucktinte

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für dieAufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren!

Fachinformation

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HEXAL AG Fentanyl-HEXAL® TTS Membranpflaster

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jedes transdermale Pflaster ist in einen se-paraten Beutel aus Papier/PE/Aluminium/PE verpackt.

Packungen mit 5 (N1), 10 (N2) und 20 (N3)transdermalen Pflastern

Klinikpackung: 5 transdermale Pflaster

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für dieBeseitigung

Größere Mengen an Fentanyl verbleibenauch nach der Anwendung im transdermalenPflaster. Benutzte transdermale Pflastersollten mit der Klebefläche nach innen zu-sammengefaltet und aus Sicherheits- undUmweltgründen sicher entsorgt oder, wennmöglich, in die Apotheke zurückgebrachtwerden. Unbenutzte Pflaster sollten sicherentsorgt oder in die Apotheke zurückge-bracht werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HEXAL AGIndustriestraße 2583607 HolzkirchenTelefon: 08024/908-0Telefax: 08024/908-1290e-mail: [email protected]


Fentanyl-HEXAL® TTS 25 µg/h 59651.00.00




9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULAS-SUNG

08. Februar 2005

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2009

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel

6

HEXAL AG

Fachinformation


7


von Fentanl-HEXAL® TTS 25 µg/h

Eine im Jahr 2002 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, rando-misiert) an 24 gesunden männlichen Probanden (19–45 Jahre) ergab nach Einmalgabe im Vergleich zumReferenzpräparat:


Cmax [pg/ml] 396 ± 128 440 ± 141maximale Plasmakonzentration

tmax [h] 43,3 ± 11,2 29,8 ± 11,9Zeitpunkt der maximalen Plasma-konzentration

AUC0-t [pg/ml*h] 25207 ± 6894 25634 ± 6628Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

AUC0-∞ [pg/ml*h] 26332 ± 7011 26565 ± 7016Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve


Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Fentanyl nach Einmalapplikation von einem Fentanyl 25 µg/h Pflasterim Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

0

100

200

300

400

500

0 30 60 90 120

Zeit [h]

Ko

nze

ntr

ati

on

[p

g/m

l]

Testpräparat

Referenzpräparat

Eine im Jahr 2002 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 22 gesunden männlichen Probanden (21–44 Jahre) ergab nach Mehrfachgabe im Vergleich zum Referenzpräparat:


Cmax, ss [pg/ml] 625 ± 386 730 ± 438maximale Plasmakonzentration

Cmin, ss [pg/ml] 289 ± 214 253 ± 198minimale Plasmakonzentration

tmax, ss [h] 25,6 ± 11,7 18,6 ± 7,6Zeitpunkt der maximalen Plasma-konzentration

AUCτ, ss [pg/ml*h] 33965 ± 22475 35820 ± 23939

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve


Die Bestimmung der Plasmaspiegel über 120 Stunden erfolgte ab Tag 7 im Steady-State, nachdem 6 Tagemit Fentanyl 25 µg/h Pflaster aufgesättigt wurde (Pflasterapplikation an Tag 1, Tag 4 und Tag 7).

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Fentanyl nach Mehrfachapplikation von 3 Fentanyl 25 µg/h Pflasternim Steady-State im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

8


von Fentanl-HEXAL® TTS 25 µg/h

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 20 40 60 80 100 120

Zeit [h]

Ko

nze

ntr

ati

on

[p

g/m

l]

Testpräparat

Referenzpräparat

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Fachinformation HEXAL AG Fentanyl-HEXAL MAT€¦ · Die initiale Evaluierung der maximalen anal - getischen Wirkung von Fentanyl-HEXAL® MAT sollte nicht durchgeführt werden, bevor