Zeitschrif~ fiir Krebsforschung 66, 549--551 (1965)

Aus der Chemischen Abteilung der Chirurgischen Universit~tsklinik (Direktor: Prof. Dr. A. G i ~ T o ~ ) trod dem Pathologischen Institut (Direktor: Prof. Dr. It. H ~ ) der

Universit~t Bonn/Rhein

F e h l e n e iner c a r c i n o g e n e n W i r k u n g bei e i n e m k i i r p e r e i g e n e n S tero idepoxyd*

V o n

~. BREUER, l~. KNUPPEN und D. Scm~n~

Mit 1 Textabbildung

(Eingegangen am 21. Dezember 196~t)

Vor einigen Jahren wurde erstmalig die Bildung eines Steroidepoxyds beim Sgugetier nachgewiesen. So kormte nach Inkubat ion yon Oestratetraen-3-ol (0estra-l,3,5 (10), 16-tetraen-3-ol) mit Leberschnitten der Rat te 16~, 17~-Epoxy- oestratrienol (16g, 17~-Epoxyoestra-l,3,5 (10)-trien-3-ol) als Metabolit isoliert werden (BRnuE~ u. K ~ t ~ r ~ ) ; das Epoxyd wird sowohl in vivo ( K ~ u ~ r ~ u. B~VE~) als auch in vitro (BRv, u~R, PETn~SHO~ U. K~UPPE~) rasch zu 16,17-epi- Oestriol (Oestra-l,3,5(10)-trien-3,16fi, 17~-triol) welter umgesetzt (Abb. 1). Die

Gowebe oH ,..o / \ / . ~ / o ~

I I I I II ! ) [ I[ ! ~ I II I o//~,~\/ ~o/'~/\/ ~o/%/\/ ~o/~/\/ A4,~6-Androstadien-3-on Oestratetraen-3-ol 16cr 17cr 16, 17-epi-Oestriol

Urin o~ / \ / % p / \ /% / \ / ~ / O H

," ~ ~o / ~ / \ / ~ o / ~ / \ / A 16-Androsten-3 0~-o]

Abb. 1. Biogenese und Stoffwechsel ~r 16c~, 17~-Epoxyoestratrienol beim iVlenschen

unmittelbare Vorstufe yon 16~, 17~-Epoxyoestratrienol - - ngmlich Oestratetra- enol - - kommt im Urin in geringer Menge vor (B~v~R) und entsteht durch Aro- matisierung yon zJ4,16-Androstadien-3-on ( K ~ P E ~ u. B ~ v E ~ ) , dessen Reduk- tionsprodukt A16-Androsten-3e-ol im Urin des Menschen in mg-Mengen/24 Std ausgeschieden wird (B~OOKSB~K U. HASL~WOO])). Auch das Reaktionsprodukt yon 16~, 17g-Epoxyoestratrienol, namlich 16,17-epi-Oestriol, wttrde aus mensch- lichem Urin isoliert (BRv, u ~ u. PANGELS).

Auf Grand dieser Ergebnisse kann angenommen werden, dab 16~, 17e-Epoxy- oestratrienol - - wenn auch nur in geringen Mengen - - ebenfalls beim Menschen

* Die Arbeit wurdo mit Unterstfitzung der Deutschen Forschungsgemeinschaft durch- gefiihrt.

550 H. B~VnR, R. K ~ v - ~ und D. S c ~ :

v o r k o m m t ; es d i i r f te sich also u m ein u n t e r physiologischen Bedingungen auf- t r e t endes E p o x y d handeln . D a manehe E p o x y d e carc inogen wirken (13ber- sich~ s. bci VA~ D u I r u. Mitarb.) , h a b e n wir die obenerwahnte Subs tanz auf carcinogene W i r k u n g an R a t t e n un te rsuch t . Die Durchf i ihrung dieser Unter - suchung erschien uns auch im R a h m e n der , ,endogenen Carcinogenese" (vgl. DA~ISNBERG) yon Bedeutung .

16u, 17~-Epoxyoestratrienol wurde nach PI~ELOG, RVZlCKA U. WI~LA~D dargestellt; nach Umkristallisation aus Essigester wurden farblose Xristalle mit einem Sehmelzpunkt yon 2150 erhalten.

Die Tierversuche wurden an Ratten des Stammes BD IV durehgefiihrt. Zehn mgnnliche Tiere im Alter yon 4 Monarch bekamen insgesamt 90 rag/Tier der Substanz in fiinf Einzel- portionen innerhalb eines Monats subcutan jeweils an der gleichen Stelle injiziert. Die Ver- bindung w~r 1,8%ig in SesamS1 gelSst. Zetm Kontrolltiere erhielten nut das LSsungsmittel subcutan injiziert, und zwar in der gleichen Menge und H~ufigkeit wie die Versuchstiere, also insgesamt 5 ml innerhalb yon 4 Wochen. Die Ratten wurden mit Altromin-Keksen ern~hrt, Wasser erhielten sic ad libitum. Jedes Tier wurde bis zum Spontantod beobachtet und an- schliel~end seziert.

Die R a t t e n ve r t rugen die I n j e k t i o n e n ohne aku t - tox i sche Symptome . Die m a x i m a l e Beobach tungsze i t nach Beginn dcr I n j ek t i onen be t rug 26 Monate . I n ke inem Fa l le en t s t anden lokal an der In jek t ionss te l l e oder in en t fe rn ten Organen Tumoren . Aueh in de r Kon t ro l l -Se r i e wurden keine Gesehwfilste beob- achier . Die R a t t a n s t a rben meis t an Pneumonien oder anderen Lungenaffekt ionen . D a n a c h bes i tz t 16g, 17c~-Epoxyoestratr ienol t ro tz hoher Dosierung an der R a t t e keine carc inogenen Wi rkungen .

Znsammeniassung 16~ ,17~-Epoxyoes t ra t r i eno l wurde bei R a t t e n in einer Gesamtdos is yon

90 rag/Tier subcu tan inj iz ier t . I n ke inem Fa l le en twicke l ten sich bei den Versuehs-

t ie ren Tumoren .

The absence of a carcinogenic act ion of a steroid epoxide produced by the organism Summary

16g, 17~-Epoxyoes t r a t r i eno l was in jec ted subcu taneous ly to r a t s in a t o t a l dose of 90 rag/animal . Tumors d id no t develop in the animals .

Li te ra tur

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Prof. Dr. I t . B ~ v ~ Chirurgisehe Universits

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