T R E F F P U N K T FO R SC H U N G

244 © 2014 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Chem. Unserer Zeit, 2014, 48, 242 – 245

B I O C H E M I E

Fettsäuren geben Signal für Rückzug von Entzündung

Um eine Entzündung zu beenden, muss der Körper sie aktiv auflösen.Die Rückkehr zur Homöostase führen Lipide herbei, die aus Omega-3-Fettsäuren hervorgehen. Der Biosyntheseweg des Botenstoffs Protektin D1 ist bekannt, nun wird eine sehr effektive stereoselektiveSynthese in acht Stufen vorgestellt.

ungesättigte C22-Fettsäure PD1 istum Größenordnungen wirksamer alsihr Vorläufermolekül DHA. Zusätzli-che biologische Effekte wie das Ab-mildern von Schmerzen wurden be-schrieben. Daher zählt PD1 zu denneuen Leitstrukturen für Entzün-dungs-abbauende Botenstoffe. Wer-den die Botenstoffe von neuronalemGewebe produziert, spricht man vonNeuroprotektinen.

Aus der Retrosynthese der Che-miker um Trond Vidar Hansen vonder Universität Oslo ergaben sichdrei Bausteine [1]. Die Synthese beginnt mit der Herstellung eines Alkins, ausgehend von 1-Butin und einem geschützten Glycidol. Bei denanderen zwei Bausteinen, einemempfindlichen Aldehyd und einemWittig-Salz, enthält die Synthese desAldehyds einen Schlüsselschritt. Diebetreffende Aldol-Reaktion geht von5-Brompenta-2,4-dienal aus. Addiertwird ein Nagao-Evans-Auxiliar. Deriso-Propyl-Rest am Auxiliar steuertdie Diastereoselektivität.

Ein weiterer wichtiger Schritt ist,nach der Verknüpfung der Bausteinein drei Stufen, die Reduktion des in-ternen, konjugierten Alkins. Hierbeientsteht stereospezifisch das ent-scheidende E,E,Z-Strukturmotiv derdrei Doppelbindungen in der Lipid-kette. Flankiert wird das Trien vonzwei sekundären allylischen Alkoho-len.

Die Synthese von Hansen weistPD1 als freie Säure im NMR sehr reinnach. Zusätzlich ist sie effizienter undkürzer als zwei weitere bislang publi-zierte Synthesen. Vor allem bietet dieAldol-Reaktion zwischen dem Alde-hyd und dem Nagao-Evans-Auxiliar einen Zugang, der die Biosynthesenachahmt und auch andere Struktu-ren wie Maresin zugänglich macht.

Nimmt man abweichende Ome-ga-3-ungesättigte Fettsäuren als Aus-gangsstoff, sollten andere Botenstoffeentstehen. Strukturell von DHA un-terscheidet sich zum Beispiel Omega-3-Docosapentaensäure (n-3 DPA) nurdurch das Fehlen einer cis-Doppel-bindung in der C-4-Position. Tatsäch-lich wird diese Fettsäure im Stoff-wechsel gefunden, wenn in dem En-zym Fettsäure-Elongase 2 eine Mutati-on vorliegt [2]. Hieraus entsteht dasnoch wenig untersuchte PD1n-3 DPA.Hansen gelang auch hier eine Synthe-se, die das Produkt nach zehn Stufenlieferte. Die biologischen Untersu-chungen laufen noch.

Die Leitstrukturen dieser Boten-stoffe werden seit zehn Jahren inten-siv medizinisch getestet. Dank desneuen Arsenals lassen sich Fragender Grundlagenforschung vertiefen,etwa ob sich der Rückzug von einerEntzündung von außen initiierenlässt. Ob chronische Entzündungenzum Abklingen gebracht werden kön-nen oder die Nebenwirkungen vonEntzündungen vermindert werdenkönnen.

Literatur[1] M. Aursnes et al., Org. Biomol. Chem. 2014,

12, 432–437.[2] M Aursnes et al., J. Nat. Prod. 2014, 99,

910–916.

Sylvia Feil, Burgdorf

www.chiuz.de

Der Körper muss nach Entzündun-gen ein Rückzugsgefecht gewinnen,um einen chronischen Verlauf wiebei Asthma, Arteriosklerose, Autoim-munkrankheiten und neuropathologi-schen Erkrankungen zu vermeiden.Die Antwort des Immunsystems aufeine Entzündung wird als Pro-Resolu-tion beschrieben: Es gilt, die Entzün-dung zu dämpfen oder ihre Neben-wirkungen zu reduzieren. DiesesRückzugsgefecht wird in dem nochjungen Forschungsfeld Catabasis ge-nannt. Im Stoffwechsel entstehenwährend einer akuten Entzündungzum Beispiel die Lipide Resolvin E1aus Eicosapentaensäure und Protekti-ne sowie Maresin aus Docosahexaen-säure (DHA).

Mäuse erzeugen beim Auflösender Entzündung Exkrete, aus denenProtektin D1 (PD1) neben anderenLipid-Botenstoffen isoliert werdenkann. Es schützt Gewebe vor den Fol-gen von Entzündungen wie oxidati-vem Stress etwa im Gehirn und inder Retina. Die oxidierte, mehrfach

Abb. (1) Synthese von Protektin D1 (PD1) aus Docosahexaensäure (DHA); (2) derSchlüsselschritt beim Aufbau des empfindlichen Aldehyds ist eine Nagao-Evans- Aldol- Reaktion mit 5-Brompenta-2,4-dienal als Nagao-Evans-Auxiliar.

CO2HCO2H

OH

OH

DHA

Protectin D1

Br

O

H + N

O S

S S

S

Br

OH O

N

RR= i-Pr

(1)

(2)