FIS - hormonell-aktuell 2008 Franz Fischl. FIS - hormonell-aktuell 2008 Endometriose 1860 erstmals von Freiherr von Rokitansky (Chirurg) detailliert beschrieben

FIS - hormonell-aktuell 2008

Franz Fischl


Endometriose 1860 erstmals von Freiherr von Rokitansky (Chirurg) detailliert beschrieben - Endometriose als Begriff seit 1921 Dennoch dauert es noch immer bis zu 10 Jahre, bis die Krankheit diagnostiziert wird („forgotten disease“)Endometriose ist definiert als Vorkommen von endometrium-Endometriose ist definiert als Vorkommen von endometrium-artigen Zellverbänden außerhalb des Cavum uteriartigen Zellverbänden außerhalb des Cavum uteri

Retrograde Menstruation (90% ? Sampson) Metaplasie (Meyer) Metalloprotenasen Angiogenese Faktoren Hereditär Entzündungsreaktionen Transdifferenzierung von Progenitorzellen Umwelt - Xenoöstrogene (Dioxin) u.ä.m.

Ätiologie - Definition - Entstehungstheorien:


1690 Älteste bekannte morphologische Beschreibung von Schroen

1793 Beschreibung einer Endometriosezyste von Csell

1860 Erste detaillierte morphologische Beschreibung einer extraovariellen Endometriose.Aufgrund eines kombinierten Auftreten von Endometriumgewebe und glatter Muskulatur als Adenomyom bezeichnet.

Carl von Rokitansky

1893 Arbeiten über Adenomyome Von Recklinghausen

1896 Adenomyose im Ligamentum rotundum Cullen

1897 Rectovaginale Endometriose Pfannenstiel

1903 Narbenendometriose R. Meyer

1909 Sigma- und Lymphknotenendometriose R. Meyer

1921 Blasenendometriose Judd

1898/ 1919 Coelom- bzw. Serosa- Metaplasie-Theorie Iwanoff/ R. Meyer

1925/ 1927 Retrograde Menstruation Sampsom

1998 Endometriosekrankheitstheorie Koninckx et al

1998 Archimetra-Konzept Leyendecker et al

2000 Aromatase-Konzept Bulun et al

2001 Zell- Molekularbiologie- Konzept Starzinski- Powitz e al


Endometriose - LiteraturEndometriose - Literatur

Sampson J. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritonealcavity. endometrial tissue into the peritonealcavity. Am J Obst Gynecol 1927;442-469 Am J Obst Gynecol 1927;442-469

Meyer R. Über den Stand der Frage der Adenomyositis. Adenomyome im Über den Stand der Frage der Adenomyositis. Adenomyome im Allgemeinen und insbesondere über Adenomyositis seroepithelialis und Allgemeinen und insbesondere über Adenomyositis seroepithelialis und Adenomyometritis sarcomatosa. Adenomyometritis sarcomatosa. Zentralbl Gynäkol 1919;36: 745-750 Zentralbl Gynäkol 1919;36: 745-750

Schweppe KW. Endometriosis – a disease that has no lobby. . Endometriosis – a disease that has no lobby. Zentralbl Gynäkol 2003; 123:233 Zentralbl Gynäkol 2003; 123:233

Ebert AD, Bartley J, David M. Aromatase Inhibitors and cyclooxygenase-2 . Aromatase Inhibitors and cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors in endometriosis:new questions-old answers? (COX-2) inhibitors in endometriosis:new questions-old answers? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;122:144- Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;122:144-150150Medline: > 8.000 Arbeiten -Unterschiedlichste Therapien, unterschiedlichste Erfolge


Genetische Komponente der Endometriose

Verwandte ersten Grades haben eine höhere Wahrscheinlichkeit Endometriose zu entwickeln7x häufiger bei Verwandten 1.Grades

Eine epidemiologische Studie von 512 Eine epidemiologische Studie von 512 Endometriosepatientinnen und 149 Kontrollen ergab ein Endometriosepatientinnen und 149 Kontrollen ergab ein relatives Risiko von relatives Risiko von 7,2 für Mutter und Schwestern.7,2 für Mutter und Schwestern.Die Manifestation der Endometriose war stärker bei Frauen Die Manifestation der Endometriose war stärker bei Frauen mit positiver Familienanamnesemit positiver FamilienanamneseMoan Magnuss, Acta Moan Magnuss, Acta Obstet Gynecol Scand 72, Obstet Gynecol Scand 72, 560, 1993560, 1993


Risikofaktoren für Endometriose

Häufigkeit der MenstruationFrühe MenarcheHäufige Menstruationen

Starke Blutungen Schmerzhafte Perioden Nulliparität Späte erste Schwangerschft Intrauterine Eingriffe (Schwangerschaftsabbruch, Kurretage) Adipositas An Endometriose erkrankte Familienangehörige 1. Grades Hoher sozialer Status Rothaarig Asiatinnen Umweltfaktoren (z.B. Dioxin)


Endometriosis genitalis internaMyometrium, Tube, OvarEndometriosis genitalis externaDouglas, Blase, Darm, UreterEndometriosis extragenitalisÜberall - je weiter entfernt vom Uterus, desto seltener

Vorkommen:Endometriose ist die häufigste gutartige, proliferative Erkrankung der Frau im reproduktiven Alter und ist Östrogenabhängig

Lunge – HämatothoraxDaumen, Knie, NaseRez. Subarachnoidalblutung

Honore, Clin Obst Gynec 1999)


40.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland40.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland 5 – 10% aller Frauen davon betroffen bis zu 10 Jahre zur Diagnose zum Teil sehr starke Lebensbeeinträchtigung

Dysmenorrhoe:50 % aller Frauen davon betroffenUSA: 5 % arbeitsunfähig für 1 – 3 d / MonatÖkonomischer Faktor:USA: 600 Mio Arbeitsstunden - 4 Milliarden US$

Schweppe K Zentralbl Gynakol. 2003 Jul-Aug;125(7-8):233

Vorkommen


SymptomSymptomeeDie Ausprägung der Symptome (vor allem

Schmerzen) korreliert nicht mit der Schwere

der Erkrankung !

Schwere Endometriose kann die Lebensqualität

erheblich mindern, konservativ nicht

ausreichend behandelbar sein und so

letztendlich zum Organverlust führen


SymptomeSymptome

0

20

40

60

80

100D

ysm

enor

rhoe

Unt

erba

uchs

chm

erze

n

Übe

lkei

t

Dar

mys

mpt

ome

Men

o-M

etro

rrag

ie

Dys

pare

unie

Kop

fsch

m./S

chw

inde

l

Mag

enbe

schw

.

Ster

ilitä

t

häuf

ige

Infe

ktio

nen

subf

eb. T

empe

ratu

r


Leitsymptome

Dysmenorrrhoe Dyspareunie Darmsymptome/ Dyschezie Dysurie Blutungsstörungen Sterilität Auffallende Häufung „uncharakteristischer

Symptome“

Die Symptome treten meist kombiniert auf


Endometriose - Endometriose - LokalisationLokalisation

- Lig. sacrouterinum 60 %

- Ovar 52 %

- Douglas 28 %

- Harnblase 15 %

- Rektum 12 %

Tinkanen H. et al Acta Obstet Gynecol Scand 79: 119-122

Selten:

- Mesosalpinx 10%

- Darm 7%

- Tube 2- 8%

- Appendix 2 %


DiagnostiDiagnostikk Untersuchungen Ergebnisse

Inspektion: sichtbare Endometriose im Fornix posterior

Palpation (auch rektal): Uterus häufig retroflektiert; derbe, knotige dolente Infiltration des Septum rectovaginale (retrozervikal)

vaginale Sonographie: Veränderung des

Uterus bei gleichzeitiger Adenomyose

Nierensonographie: Cave: Harnstau

(parametrane-, Beckenwand- und Ureterendometriose)


Weitere Untersuchungen Ergebnis

Kolorektoskopie: Impression von außen, Mukosabefall selten,

Differentialdiagnose primäre Darmerkrankung

Magnetresonanztomographie (MRT): Befall der Darmwand ?rektale Endosonographie: Befall der Darmwand ?Kolonkontrasteinlauf: Darmbefall in höheren

Abschnitten i.v. Pyelogramm: Harnleiterstenose,

HydronephroseZystoskopie: Blasenbefall

DiagnostikDiagnostik


LSK oder LAP ?

LSK ist billiger weniger invasiv, weniger Adhäsionen danach kürzere Rekonvaleszenz besserer kosmetischer Effekt

Erfolg abhängig von der Erfahrung des Operateurs von der Intensistät und Art der Endometriose von der Lokalisation

Crosignani 96, Busacca 98, Catalano 96, Bateman 94

Keine wissenschaftlichen Daten für die Überlegenheit der einen oder anderen Methode - nicht der Zugang, sondern das chirurgische Ergebnis ist relevant


Endometriose Score - SchemataEndometriose Score - Schemata


Enzian Score

Tuttlies F et al Zentralbl. Gynaekol. 127, 273-279, 2005


Peritoneale Endometriose / operative Peritoneale Endometriose / operative TherapieTherapie

Die laparoskopische Exzision von Endometrioseherden

reduziert Schmerzen und verbessert die Lebensqualität

im folgenden 5-Jahreszeitraum signifikant.

Dennoch brauchen 36% dieser Patientinnen

einen weiteren chirurgischen Eingriff

Abbott JA et al. Human Reproduction Vol 18, No 9 pp. 1922-1927, 2003


GnRH-Analoga sind effektiver als orale Antikontrazeptiva oder eine Gestagenmonotherapie

GnRH-Analoga bei Schmerzpatientinnen sollten 6 Monate gegeben werden; eine 3-monatige Therapie ist zwar genau so effektiv, jedoch ist das rezidivfreie Intervall kürzer

Peritoneale Peritoneale Endometriose/postoperative TherapieEndometriose/postoperative Therapie

Zupi E et al. 2004 Hornstein MD et al 1995; Schweppe KW 2005;


Ovarielle EndometrioseOvarielle Endometriose

Ghezzi F et al; “Kissing ovaries”: a sonographic sign of moderate to severe endometriosis 2005


Ovarielle Endometriose / operative Ovarielle Endometriose / operative TherapieTherapie

Eröffnen und Spülen des Zystenbalges eines Endometrioms – obsolet, da etwa 80% der so behandelten Patientinnen innerhalb von sechs Monaten ein Rezidiv erleiden! (Saleh A et al. 1999; Albozri S et al. 2004)

1. Extraktion des Zystenbalges oder 2. Destruktion des Zystengrundes (HF-Strom, Laser, Argon, Koagulation - gleichwertig) Rezidivrisiko von 5-10%

(Berett P et al. 1998; Jones KD et al. 2000 & 2002)


Ovarielle EndometrioseOvarielle Endometriose

Laparoscopic cystectomy of endometriomas is a better

choice than fenestration and coagulation because the

former technique leads to a lower recurrence of signs and

symptoms (15,8% vs 56,7%) and a lower rate of

reoperation (5,8% vs 22,9%) and a higher cumulative

pregnancy rate than the latter (59,4% vs 23.3%).Alborzi S et al, A prospective, randomized study comparing laparoscopic ovarian cystectomy versus fenestration and coagulation in patients with endometriomas. Fertil Steril 2004; 82 (6): 1633-7;


Die Symptomatik hängt von der Lokalisation ab. Bei

Darmbefall treten unterschiedliche intestinale

Symptome wie schmerzhafte Defäkation, Druckgefühl,

Blähungen, Tenesmen, Schleim- und Blutabgang,

Diarrhoe und Obstipation bzw. Wechsel der

Stuhlgewohnheiten auf.

Fehlende Symptome schließen einen Darmbefall nicht aus!

Tief-infiltrierende Tief-infiltrierende Endometriose/ Endometriose/ DarmendometrioseDarmendometriose

Rektoskopie zum Beschwerdezeitpunkt !


BlasenendometriBlasenendometrioseose

- DysurieDysurie

- Rezidivierende ZystitidenRezidivierende Zystitiden


Endokrine Therapieansätze der Endokrine Therapieansätze der EndometrioseEndometriose

Wirkmechanismus:Wirkmechanismus: Anti-östrogene Wirkung auf das Endometrium Anti-östrogene Wirkung auf das Endometrium führt zur Atrophie des Endometriosehewebes führt zur Atrophie des Endometriosehewebes

Gestagene: Durch Gestagene wird ein schwangerschaftsähnlicher Durch Gestagene wird ein schwangerschaftsähnlicher hormoneller Zustand erreicht, mit einer resultierender hormoneller Zustand erreicht, mit einer resultierender

anti-inflammatorischen Wirkung anti-inflammatorischen Wirkung

Progesteronderivate - MPA, Medrogeston, Dydrogeston, Progesteronderivate - MPA, Medrogeston, Dydrogeston, Nortestosteron, Lynestrol, Levonorgestrel, DesogestrelNortestosteron, Lynestrol, Levonorgestrel, Desogestrel

NW: Durchbruchsblutungen (40-80%), Gewichtsprobleme und Durchbruchsblutungen (40-80%), Gewichtsprobleme und Wasserretention (40-50%), Akne (20%), Brustspannen, Wasserretention (40-50%), Akne (20%), Brustspannen, Kopfschmerzen, Kopfschmerzen, Stimmungsschwankungen (10%)Stimmungsschwankungen (10%)

Halis et al., Deutsches Ärzteblatt 2006, (17), 968-974.Halis et al., Deutsches Ärzteblatt 2006, (17), 968-974.


Kombinierte orale Kontrazeptiva („Pille“)

Zentrale Hemmung der Ovarialfunktion (antigonadotrope Zentrale Hemmung der Ovarialfunktion (antigonadotrope Wirkung) und weitgehend antiproliferative Wirkung durch Wirkung) und weitgehend antiproliferative Wirkung durch „Überwiegen“ der zugeführten Gestagene gegenüber den „Überwiegen“ der zugeführten Gestagene gegenüber den aufgenommenen Östrogenen. aufgenommenen Östrogenen. Therapeutische Amenorrhö bei Nonstop-Einnahme.Therapeutische Amenorrhö bei Nonstop-Einnahme.

CAVE: Thromboserisiko!CAVE: Thromboserisiko!

Beispiele: 2. Generation: Leios, Mikrogynon etc.Beispiele: 2. Generation: Leios, Mikrogynon etc.

3. Generation: Valette, Minulet, Marvelon etc.3. Generation: Valette, Minulet, Marvelon etc.



Danazol - Isoxazol-Derivat des 17 alpha-ethinyltestosteron

LH-Unterdrückung Hemmung von Enzymen für E2-Produktion Testosteron SHBG Testosteron

Dosis: 600-800 mgDie Hypoöstrogenämie und der Anstieg des freien Testosterons führen Die Hypoöstrogenämie und der Anstieg des freien Testosterons führen zur Endometriumatrophie und therapeutischen Amenorrhö.zur Endometriumatrophie und therapeutischen Amenorrhö.

NW:NW: Östrogenmangel (Hitzewallungen u.sw.), androgenetische Östrogenmangel (Hitzewallungen u.sw.), androgenetische (Gewichtszunahme, Seborrhö, Akne, Hirsutismus, selten (Gewichtszunahme, Seborrhö, Akne, Hirsutismus, selten irreversible Stimmvertiefung, Libidoveränderungen, Leberschäden)irreversible Stimmvertiefung, Libidoveränderungen, Leberschäden)

Galt früher als sehr effektives Medikament, hat heute wegen der Galt früher als sehr effektives Medikament, hat heute wegen der Nebenwirkungen an Bedeutung verlorenNebenwirkungen an Bedeutung verloren



GnRH-Analoga GnRH-Analoga (z.B. . Enantone, Trenantone, Zoladex)Enantone, Trenantone, Zoladex)

sind gegenwärtig die effektivsten Medikamente zur sind gegenwärtig die effektivsten Medikamente zur Regression der Endometrioseherde und Reduktion der Regression der Endometrioseherde und Reduktion der Beschwerden. Suppression der hypophysären LH/FSH Beschwerden. Suppression der hypophysären LH/FSH Ausschüttung und reversible Funktionsruhe der Ovarien.Ausschüttung und reversible Funktionsruhe der Ovarien.

Kombiniert mit einer niedrig dosierten Add-back Therapie Kombiniert mit einer niedrig dosierten Add-back Therapie (Kliogest ½ Tab, Estragest (Kliogest ½ Tab, Estragest TTS) ist die Behandlung ) ist die Behandlung effektiv und nebenwirkungsarm (CAVE: effektiv und nebenwirkungsarm (CAVE: Knochendemineralisierung!)Knochendemineralisierung!)

Der gezielte Einsatz der Medikation postoperativ oder Der gezielte Einsatz der Medikation postoperativ oder anstatt einer Operation, zur Rezidivprophylaxe oder zur anstatt einer Operation, zur Rezidivprophylaxe oder zur Rezidivtherapie hängt von der individuellen Situation der Rezidivtherapie hängt von der individuellen Situation der Patientin ab.Patientin ab.



Endometriose - Schmerzen

First line Therapie Orale Kontrazeptiva (OC, „Pille“) keine eindeutigen Daten, aber dennoch „first line“ Therapie weil gutes Nebenwirkungsprofil

GnRH-Analoga, Danazol, MPA ähnliche Effektivität, aber hohe Rezidivrateschlechtes NebenwirkungsprofilGestagene zyklisch: nicht effektiv!

Moore J. et al: Cochrane 2001

Prentice A. et al: Cochrane 2001


Empirische Schmerzbehandlung ohne definitive Endometriosediagnose

Schmerzmittel Ernährungstherapie Sport Gestagene Östrogene/Gestagen Kombinationen

ZyklischKontinuierlich

GnRH-Agonisten

Kennedy et al Human Reprod. 20,2698, 2005


Zukünftige Therapieoptionen

Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs, Raloxifen)

Aromatasehemmer (systemisch, lokal) z.B. Aromasin, Arimidex Progesteronrezeptorantagonisten - z.B.Onapriston Progesteronrezeptormodulatoren (SPRMs - RU486) Cox2-Hemmer hCG

Blockade der Neoangiogenese z.B. Angiostatin, TNF-Antagonisten – Infliximab (M.Crohn)


Grund für Sterilität/Infertilität

Ovulationsstörungen Dysf. Follikulogenese Gestörter Eitransport Veränderte Implantation Lutealinsuffizienz Embryotoxische Faktoren Ziliendysfunktion

Lyons, Lancet 2002Pandis + Matalliotakis, F&S 1998


Marcoux et al., NEJM 1997, 337

Probleme:

Schwangerschaftsrate niedrig, nur um 20 % Adhäsionen - Adhäsiolyse Offene Studien – wenig aussagekräftig

Endometriose - Fertilität


Endometriose und Endometriose und SterilitätSterilität

Bei Endometriose AFS I und II verbessert die operative Ablation/ Exzision der Herde die Fertilität

Nach einer kompletten Resektion einer tiefen, infiltrierenden Endometriose (Darmendometriose - AFS IV) mit intakten tubo-ovariellen Strukturen wird eine erhöhte Rate an spontanen Schwangerschaften beobachtetChapron et al 1999; Egger H et al 1998; Keckstein J et al 2003

Jansen RP et al 1986



Die postoperative medikamentöse Therapie mit

Danazol oder GnRH-Agonisten konnte die

spontane Schwangerschaftsrate bei

Sterilitätspatientinnen nicht verbessern wird

deshalb nicht empfohlen

Busacca M et al 2001; Hughes E et al 2005


kein Medikament ist besser als das andere kein Medikament ist besser als Placebo alle Medikamente verlängern die Zeit bis zu

einer möglichen Gravidität

Kein Platz für medikamentöse Therapie bei Kinderwunsch, Ausnahme IVF-Therapie!!

Endometriose und Sterilität

Hughes, Cochrane 2000

?



Intrauterine Insemination (IUI)Die IUI führt bei minimaler und milder Endometriose zur Verbesserung der Schwangerschaftsrate Ovulationsinduktion besser als Spontanzyklen

Einige Autoren konnten für alle Stadien der Endometriose höhere Schwangerschaftsraten zeigen, wenn vor der IUI eine Behandlung mit GnRH-Agonisten über 6 Monate erfolgte.

(Rickes et al. 2002)

(Deaton et al. 1990 ,Tummon et al. 1997)


IVF/ ICSI Generell gilt: je ausgedehnter die Endometriose und je älter die Patientin, desto früher ist die assistierte Reproduktion zu empfehlen.


(Rickes D et al 2002; Surrey et al 2002)

Die GnRH-Analoga-Vorbehandlung (3-6 Monate) im Rahmen von IVF/ICSI führt zu signifikant höheren Schwangerschaftsraten bei Endometriose AFS III und IV.

(Kodama H et al 1996)


Schwangerschaft gilt als korrektiver Faktorim Hinblick auf die Entstehungim Hinblick auf die Dynamik einer bereits bestehenden Endometriose

Endometriose und SterilitätEndometriose und Sterilität


„Take home message“ Endometriose - Sterilität IStadien I und II Stadien III und IV

1. LSK mit Koagulation2. 6 Monate ohne Therapie3. Ovarielle Stimulation mit IUI4. IVF 1. LSK - Koagulation und

Tubenrekonstruktionerzielbar

2. wie Stadium I und IInicht erzielbarsofort IVF


„Take home“ message Endometriose -Sterilität II

LSK für Diagnose und Therapie, mit Wiederherstellung der Anatomie

„watchful waiting“

Assistierte Reproduktion

FIS - hormonell-aktuell 2008Nawroth F and Ludwig M: Frauenarzt 08-2005

ZusammenfassungZusammenfassung


Die deutschen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Endometriose im

Internet

www.dggg.dewww.leitlinien.de

http://www.dggg.de/


Weitere auf Endometriose bezogene Internetadressen

www.endometriose.dewww.endometriose-sef.dewww.cme-bits.de

http://www.endometriose.de/

http://www.endometriose-sef.de/

http://www.cme-bits.de/


27. - 28. März 2009Johannes Gutenberg Universität Mainz

Mainzer Endokrinologie Tage 2009Ein internationales Update in Gynäkologischer

Endokrinologie und Reproduktionsmedizin

OrganisationskomiteeProf. Dr. F. Fischl, Leiter des Univ. Kinderwunschzentrums Prof. Dr. H. Kölbl, Direktor der UniversitätsfrauenklinikPD Dr. R. Seufert, Gynäkologe & ReproduktionsmedizinerDipl. Biol. M. Schaffrath, Reproduktionsbiologe Dr. Verena Passuello, Reproduktionsmedizinierin in AusbildungDr. Marina Werling, Reproduktionsmedizinierin in AusbildungDr. W. Harlfinger, Landesvorsitzender Berufsverbandes der Frauenärzte

Documents

FIS - hormonell-aktuell 2008 Franz Fischl. FIS - hormonell-aktuell 2008 Endometriose 1860 erstmals von Freiherr von Rokitansky (Chirurg) detailliert beschrieben