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Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
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Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Repetitorium Innere Medizin
Endokrinologie
Hypophyse-Nebenniere-Gonaden
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Medizinische Klinik I
Hypothalamus: „Liberine“
Hypophyse: „Tropine“
Erfolgsorgane: „Hormone“
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Medizinische Klinik I
Hypophyse: „Tropine“ ACTH, MSH, TSH, GH, LH/FSH, PRL
Hypothalamus: „Liberine“ CRH, TRH, GHRH, GnRH,Dopamin
„Hormone“ (im herkömmlichen Sinn)
Östrogene, Testosteron
Gluko-/Mineralokortikoide Adrenalin, Noradrenalin
Thyroxin, Kalzitonin, PTH Schilddrüse:
Nebennieren -Rinde: -Mark:
Gonaden:
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Medizinische Klinik I
Ziel:
Schilddrüsenhormone
im Blut
unverändert
Also:
Wenn T3, T4 steigen:
TRH u. TSH gesenkt!
(und umgekehrt)T3, T4
TSH
TRH
Krankheiten auf
Ebene des Erfolgsorganes:
„primär“, z. B. Hypothyreose
Krankheiten auf
Ebenen oberhalb
des Erfolgsorganes:
„sekundär“ bzw. „tertiär“
Regelkreis-Beispiel
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Medizinische Klinik I
1 Lakto-/Gonadotrope Achse2 Kortikotrope Achse3 Somatotrope Achse
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Medizinische Klinik IProlaktinom
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Medizinische Klinik I
Prolaktinom
• Häufig: Prävalenz: 100/100.000?, post mortem: bis zu 10% Mikroprolaktinome!
• häufigstes funktionell aktives Hypophysenadenom
• Frau > Mann
• Diagnose-Max.: zwischen 20. u. 60. LJ
• In 20 % assoziiert mit MEN I (Prävalenz dafür geschätzt auf 10/100.000), • bei MEN I: häufigster Hypophysentumor (60 %, s. auch bei Akromegalie)
I Epidemiologie
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Medizinische Klinik I
ProlaktinomII Symptome und Zeichen
Lokal
• Kopfschmerz
• Gesichtsfelddefekte
• Hirnnervenlähmungen
Systemisch:
• Amenorrhö und Galaktorrhö: > 80%!
• verminderte Libido
• Infertilität, Impotenz
• Gynäkomastie
• Osteoporose
• Gewichtszunahme
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Medizinische Klinik I
• Entscheidend: Prolaktinspiegel (erst > 100 ng/ml sehr wahrscheinlich)
ProlaktinomIII Labordiagnostik
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Medizinische Klinik I
Häufige Ursachen einer Hyperprolaktinämie
Medikamente: Dopamin-Rez.-Antagonisten (MCP, Haloperidol)Antidepressiva (trizyklisch, MAO-Inhibitoren, SSRI)Antihypertensiva (z. B. Verapamil, Methyldopa)OpiateFibrate, Protonenpumpenblocker, H2-Antagonisten
Stoffwechsel:HypothyreoseLeber-/NierenversagenStress
Sonstiges: Infiltrationen, Trauma, PCOS, Geschlechtsverkehr
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Medizinische Klinik I
Besonderheiten der Labordiagnostik
Makroprolaktinämie:falsch hohe Meßwerte durch „big prolaktin“ (glykosylierte Form),
Polyethylenglykol-Präzipitation im Labor erbitten, um „großes Prolaktin“ zu eliminieren, wenn Klinik nicht plausibel!
Hook-Effekt:bei extrem hohen Prolaktin-Konzentrationen werden Assay-
Antikörper „weggeangelt“, was zu falsch niedrigen Meßwerten führt:
Verdünnung der Proben bei klinischem Verdacht vom Labor fordern!
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Medizinische Klinik I
ProlaktinomIV Apparative Diagnostik
MRT der Hypophyse
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Medizinische Klinik I
Medikamentöse Therapie 1. Wahl: Dopamin-Agonisten
• Senken Prolaktin und verkleinern Adenom in > 90 %
• Therapie einschleichen, über Wochen steigern
• Vergleich Bromocriptin mit Cabergolin
Applikation 2x/d: 1,25 mg 1–2x/Woche: 0,25 mg p.o.
Wirsamkeit Bromocriptin < Cabergolin
Nebenwirkungen Übelkeit, Hypotonie wie links, aber geringer
hohe Dosis: Herzklappen?
Schwangerschaft erprobter weniger erprobt
ProlaktinomV Therapie-I
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Medizinische Klinik I
Effekt einer 6-monatigen Bromocriptin-Behandlung auf Prolaktinom-Größe
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Medizinische Klinik I
Therapie 2. und 3. Wahl:
• Transsphenoidale Chirurgie (Therapieresistenz, Makroprolaktinom)
• Bestrahlung (nach verkleinernder Chirurgie zur Rezidivprophylaxe)
ProlaktinomV Therapie-II
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Medizinische Klinik I
Akromegalie
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Medizinische Klinik I
Akromegalie
• selten: Prävalenz: 4-7/100.000
• macht etwa 15% aller Hypophysenadenome aus
• gleichmäßige Geschlechtsverteilung
• Diagnose-Max.: zwischen 40. u. 60. LJ
• In 5% assoziiert mit MEN I (Prävalenz dafür geschätzt auf 10/100.000!) bei MEN I: zweithäufigster Hypophysentumor (30 %, nach Prolaktinom [60%])
I Epidemiologie
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Medizinische Klinik I
AkromegalieII Symptome und Zeichen-1
Lokal
• Kopfschmerz
• Gesichtsfelddefekte
• Hirnnervenlähmungen
Systemisch: Haut/Muskuloskeletal/Organe
• Hyperhidrosis: 80%!
• Gesichtsschädelwachstum
• Gelenkschmerzen
• Karpaltunnelsyndrom
• Proximale Myopathie
• Organomegalie: Makroglossie, tiefe Stimme, Kolonpolypen etc.
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Medizinische Klinik I
AkromegalieII Symptome und Zeichen-2
Systemisch: Kardiopulmonal
• Linksherzhypertrophie
• Kardiomyopathie
• Hypertonus
• Schlafapnoe
Systemisch: Stoffwechsel
• Insulinresistenz
• Hypertriglyzeridämie
• Menses-Unregelmäßigkeiten, Galaktorrhoe
Wenn mit MEN I assoziiert:
• Hyperparathyreoidismus
• Gastrinom > Insulinom > Karzinoide > Glucagonom etc.
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Medizinische Klinik I
• IGF-1 bestimmen: wenn hoch – auch direkt MRT möglich
(cave: altersabhängig, Assay-Schwankungen, normal: 70 – 400 ng /ml)
• GH-Messung nicht geeignet
• Entscheidend: GH-Suppressionstest:
keine GH-Suppression <1ng/ml im oralen Glukosetoleranztest (75g)
AkromegalieIII Labordiagnostik
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Medizinische Klinik I
AkromegalieIV Apparative Diagnostik
MRT der Hypophyse
Koronar:
Sagittal:
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Medizinische Klinik I
3 Prinzipien (der bevorzugten Reihenfolge nach):
I. Transphenoidale Chirurgie
II. Medikamentöse Therapie
III. Strahlentherapie (Effekte u. NW z. T. erst nach Jahren!)
AkromegalieV Therapie-1
Ziel: Senkung von IGF1 < 1 ng/ml nach OGTT (ältere Assays)
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Medizinische Klinik I
Transsphenoidale Resektion
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Medizinische Klinik I
AkromegalieV Therapie-2
A Somatostatinanaloga: Octreotid/Lanreotid: s.c. täglich bis i.m. monatlich
B Dopaminagonisten: weniger wirksam: Cabergolin: p.o. 1 – 2 x wöchentl.
C GH-Rezeptor-Antagonist: Pegvisomant: s.c. täglich (ggf. kombiniert mit A)
Medikamentöse Therapiestrategien
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Medizinische Klinik I
Cushing-Syndrom
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Medizinische Klinik I
• Exogen-iatrogen: am häufigsten: GC-Medikation: 10 Mio Amerikan.
• Endogen: Selten: Prävalenz: 1-4/100.000?
• F:M = 8:1 bei M. Cushing, ektop: umgekehrt 1:3
• Maximum zwischen 20. u. 40. LJ
• Ursache:
I) ~70%: Hypophysen-Adenom (eigentlicher M. Cushing),
II) 18% adrenal (10% Adenom, 8% Karzinom)
III) 12% ektop (Bronchial-Ca, Karzinoid)
Cushing-SyndromI Epidemiologie
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Cushing-SyndromII Symptome und Zeichen-I
Lokal
• Kopfschmerz
• Gesichtsfelddefekte
• Hirnnervenlähmungen
Systemisch: Haut/Muskuloskeletal
• Plethora: 80 %
• Osteopenie: 80 %
• Hirsutismus: 75 %
• Myopathie (prox.) 50 %
• Striae: 50 %
• Akne: 35 %
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Medizinische Klinik I
Cushing-SyndromII Symptome und Zeichen-II
Systemisch: Stoffwechsel/Sonstiges
• zentrale Adipositas: 85 %
• Hypertonus: 75 %
• Menses-Unregelmäßigkeiten: 75 %
• Glukosestoffwechselstörung: 75 %
• Impotenz, Libidoverminderung: 65 %
• Stimmungsschwankungen, Psychose 65 %
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Medizinische Klinik I
„Lemon on sticks“
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Medizinische Klinik I
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Medizinische Klinik I
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Medizinische Klinik I
Procedere: Werte a) normal: Stopp, b) stark erhöht: Weiter, c) Grau-Zone: später wiederholen
1. Cushing-Syndrom?
Aufgabe 1: Hypercortisolismus sichern
Fahnden/Ausschluß: „Sammeln“
1) Cortisol im 24h-Urin:
positiv: 3-fach ↑, d. h. > 300 µg oder
2) Kurzer Dex.-Hemmtest: 1 bzw. 2 mg Dexamethason um 23h:
positiv: Cortisol morgens > 2µg/dl (1,4 zur ↑ der Sensitivität?)
3) Serum- oder Speichel-Cortisol nachts (midnight cortisol)
Cushing-SyndromIII Labordiagnostik-I
1. Frage: Ist es ein Cushing-Syndrom?
2. Wo kommt es her?
3. Wenn ACTH-abhängig: zentral oder ektop?
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1. Cushing-Syndrom?
Aufgabe 2: „Pseudo-Cushing“ (PC) ausschließen
(bei Depression, Alkoholismus, „einfacher“ Adipositas)
Langer Dex-Hemm-Test mit niedriger Dosis:
0,5 mg alle 6 h über zwei Tage: > 1,4 µg/dl (6 h nach letzter Gabe) → kein PC
bzw.
Ggf. Gold-Standard: Langtest mit anschließendem CRH-Test:
Ergebnis: > 1,4 µg/dl
(15 min nach CRH-Gabe, i.v. 2 h nach letzter Dex-Dosis): → kein PC
Cushing-SyndromIII Labordiagnostik-II
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2. Wo kommt es her?
Cushing-SyndromIII Labordiagnostik-III
ACTH supprimiert (normal 10 – 80 ng/l):
Adenom/Karzinom in Nebenniere sehr wahrscheinlich
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3. Wenn ACTH-abhängig: zentral oder ektop?
im Dex-Langtest mit niedriger Dosis mit anschließendem CRH-Test:
wenn ACTH dabei > 50 % ansteigt: zentral, nicht ektop
Im Hochdosis-Dex-Test (lang mit 2 mg oder kurz mit 8 mg):
wenn Cortisol dabei > 50%- 90% abfällt: zentral
Sinus petrosus inferior-Katheterisierung: in seltenen Fällen zur endgültigen Sicherung
Cushing-SyndromIII Labordiagnostik-IV
Auswertungsprinzipien:
Wenn ACTH-abhängig vs. ektop:
1. Bei ektoper Produktion häufig höhere Spiegel (>> 100 ng/l),
2. Hypophysenadenom sensibler auf CRH-Stimulation und Dex-Suppression
3. Hypokaliämie: besonders bei ektoper ACTH-Produktion
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Medizinische Klinik I
Cushing-SyndromIV Apparative Diagnostik
CAVE MRT der Hypophyse: • Falsch positive Befunde:
funktionell nicht aktives Inzidentalom: in 10 %!
• Falsch negative Befunde:
Hypophysen(mikro)adenome nicht erkannt: in 30 %!
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Medizinische Klinik I
Cushing-SyndromV Therapie
Hypophyse (M. Cushing):I Chirurgie: Transphenoidale ResektionII Wenn erfolglos:
Bilaterale Adrenektomie (Nelson-Syndrom: 30%)RadiatioMedikamentös: Ketoconazol, Metyrapone, Etomidate
Ektop:I Chirurgie: Thorakotomie o. a. in Abhängigkeit von TumorlokalisationII Medikamentös: metastasiertes Malignom
Adrenal:I Uni-/bilaterale AdrenektomieII Medikamentös (Mitotane (Lysodren® beim adrenalen Karzinom)
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Medizinische Klinik I
I Epidemiologie/Pathophysiologie:• selten, Prävalenz: ~ 1/100.000? • iatrogen (!), autoimmun, Blutung, Medikamente (Antimykotika), AGS, Infektionen (Tbc, AIDS, akut: Waterhouse-Friderichson), Metastasen,
II Symptome u. Zeichen (oft ausgelöst nach Streß wie Infektionen, OP):• Hypotonie, Erbrechen, Diarrhoe, Gewichtsabnahme, Anorexie, Bauchschmerzen, Hypoglykämie, dunkle Pigmentierung, Psychose
IV Therapie: • chronisch: Hydrocortison 25 - 30 mg/d, ggf. Fludrocortison 0,1 mg/d• akute Krise:
Hydrocortison-Bolus u. -Perfusor: 100 – 200 mg/d Flüssigkeit (4 – 6 l 0,9 % NaCl/ 5 % Glucose) Grunderkrankung behandeln (z. B. Antibiose)
III Labor u. Tests:• Natrium ↓, Kalium ↑, Glukose niedrig• ACTH-Kurz-Test: kein Cortisol-Anstieg > 20 µg/dl morgens
Nebenniereninsuffizienz(M. Addison)
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Medizinische Klinik I
Hyperaldosteronismus (M. Conn)
I Epidemiologie/Pathophysiologie:
• Bis zu 10 (-30!) % hypertensiver Patienten, „normokaliämisch“
• 70 % unilateral (F>M), biadrenale Hyperplasie, adrenales Karzinom
II Zeichen:• Hypertonus
III Labor u. Tests:
• Aldosteron/Renin-Quotient: >30
• Ggf. Orthostase-Test zur Diff.-Diagnose:
Adenom reagiert kaum, biadrenale Hyperplasie: Renin u. Aldo↑
V Therapie:• Operation• Medikamentös (Spironolacton, Eplerenon)
IV Bildgebung:• MRT, CT
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Medizinische Klinik IPhäochromozytom
I Epidemiologie: • selten, 50 % erst post mortem entdeckt?• 0.1 % der Hypertonus-Patienten, 10 % maligne, 10 % extra-adrenal• 10 % familiär:
MEN-II, Neurofibromatose, v. Hippel-Lindau-Syndrom Succinat-Dehydrogen.-Mutationen (Paragangliome)
II Symptome und Zeichen: • Trias: episodischer Kopfschmerz, Schweißausbrüche, Herzrasen• Sonstiges: Blässe, Angina pectoris, Bauchschmerz, (labiler) Hypertonus,
auch Hypotension (!), Hyperglykämie, Gewicht ↓, FieberIII Labor:
• Metanephrine i. Plasma und 24 h-Urin ↑ (Meta.: > 400 µg, Normeta.: > 900 µg)IV Bildgebung:
• MRT (ggf. Ganzkörper: Paragangliome!)• MIBG-Szintigraphie
V Therapie: • Adrenalektomie nach α- (Phentol.) und – danach! - β-Blockade (Propran.)• bei Malignomen: Chemotherapie?
Forschungsgruppe
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Medizinische Klinik I
Mukokutane Neurome bei MEN IIb
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Medizinische Klinik I
Substitution von Testosteron als Anti-Aging?
Aktuelle Studie: Nair et al., N Engl J Med 2006, 355:1647
• Placebo-kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Studie über 2 Jahre:
• 29 Männer DHEA, 27 Testosteron, 31 Placebo; Frauen: 27 DHEA, 30 Plazebo
• Durchschnittsalter: 68 – 70, BMI 27-28
• niedrige Testosteron- (Männer) u. DHEA-S-Spiegel (Männer u. Frauen)
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
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Medizinische Klinik I
Substitution von Testosteron als Anti-Aging?
• Endpunkte:
• Physical Performance: Aerobe Kapazität
• Body composition: Fettanteil
• Bone Mass Density: Osteodensitometrie
• Glukosetoleranz: Insulin, Glukose-Spiegel
• Lebensqualität: Fragebögen: (HSQ, SF-36)
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
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Medizinische Klinik I
Androgen-S
ubstitutio
n ohne Effe
kt!
Forschungsgruppe
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Medizinische Klinik I
Androgen-Defizienz: Aktuelle Empfehlungen
Bei Männern:
• A: Testosteron-Spiegel nur bei Symptomen u. Befunden der Androgen-Defizienz
• B: Wiederholte Messung des Gesamt-Testosterons am Morgen durch zuverlässigen Assay (Lipid-Chromatographie/Massenspektrometrie)
• nur wenn A und B auffällig: Therapie indiziert (falls keine Kontraindikationen: z. B. PSA > 3ng/ml)
Bei Frauen:
• Androgen-Defizienz derzeit keine Diagnose
• derzeit keine Androgen-Langzeit-Therapie bei Frauen
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Kurzquiz - Rekapitulation
1 Was löst Schweißausbrüche aus?
2 Was löst Gewichtszunahme, was -abnahme aus?
3 Wo führt die „basale“ Hormonmessung nicht zur Diagnose?
Forschungsgruppe
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Medizinische Klinik I
Entscheidend im Kontext endokriner Erkrankungen:
2 „Klinik“:
A Symptome: Konstellationen in funktioneller Systemanamnese!
B Zeichen: versteckt, aber mitunter wegweisend!
1 Dran denken ist der Schlüssel! – „eine endokrine Drüse kommt selten allein …“
3 Labor-Charakteristika: zirkadiane Rhythmik und dynamische Tests!
4 Apparative Diagnostik meist nur bestätigend!
