Fortbildung

Diabetes mellitus

Dr. med. Stefan Fischli

Endokrinologie / Diabetologie

Departement Innere Medizin

Luzerner Kantonsspital

6000 Luzern 16

2

Inhalt

• Vertiefung

• Insulin – Einsatz und praktischer Umgang

• Fallgruben

• Neues in der Diabetologie

Vertiefung

4

Einteilung

I. Typ 1 Diabetes mellitus

II. Typ 2 Diabetes mellitus

III. Andere spezifische Typen

VI. Gestationsdiabetes (GDM)

5

Glukosestoffwechsel

GLUCOSE (5-7 mmol/l) BLUTZUCKER (4-7 MMOL/L)

INTESTINALE

AUFNAHME GLUCONEOGENESE GLYKOGENOLYSE GLUCONEOGENESE

GLUKOSEABGABE

FETTGEWEBE LEBER MUSKEL GEHIRN NIERE

GLUKOSEAUFNHAME

PANKREAS

INSULIN

GLUKAGON

6

Glukosestoffwechsel – Basal

GLUCOSE (5-7 mmol/l) BLUTZUCKER (4-7 MMOL/L)

FETTGEWEBE LEBER MUSKEL GEHIRN NIERE

25% Insulinabhängige Gewebe

(Muskel, Fettgewebe) 75%

Insulinunabhängige Gewebe

(Gehirn, Niere, Darm)

INTESTINALE

AUFNAHME GLUCONEOGENESE GLYKOGENOLYSE GLUCONEOGENESE

85% 15%

PANKREAS

INSULIN

GLUKAGON

7

Glukosestoffwechsel – Postprandial

GLUCOSE (5-7 mmol/l) BLUTZUCKER (4-7 MMOL/L)

INTESTINALE

AUFNAHME GLUCONEOGENESE GLYKOGENOLYSE GLUCONEOGENESE

FETTGEWEBE LEBER MUSKEL GEHIRN NIERE

12%

Gehirn

88% Insulinabhängige Gewebe

(Muskel, Fettgewebe, Leber)

PANKREAS

INSULIN GLUKAGON

7 13 19 22 3

Insulinsekretion

Blutzucker 4 – 7 mmol/l

8

Basale Insulinsekretion

9

Insulinwirkung

Insulin

Insulinrezeptor

Insulinsignal

Insulinwirkungen

Glukose

Glukosetransporter

Glukoseaufnahme

10

Insulinresistenz

Insulin

Insulinrezeptor

Glukose

Glukosetransporter

Insulinsignal

X Insulinwirkungen X X

X

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Fettverteilung

Android

Zentral-betont

Gynoid

Bewegung Gewichtsabnahme Medikamente

Diabetes mellitus Typ 1

PANKREAS

FETTGEWEBE LEBER MUSKEL

INSULIN

INSULINMANGEL

HYPERGLYKÄMIE HYPERGLYKÄMIE

12

Diabetes mellitus Typ 2

PANKREAS

FETTGEWEBE LEBER MUSKEL

INSULIN

INSULINRESISTENZ

STÖRUNG D. INSULINSEKRETION

HYPERGLYKÄMIE HYPERGLYKÄMIE

13

Differenzialdiagnose

14

Typ 1 Diabetes

Typ 2 Diabetes

Familienanamnese

Häufig negativ

Häufig positiv

Beginn

Akut

Schleichend

Ketoseneigung

Ausgeprägt

Gering

Symptome

Ausgeprägt

Häufig asymptomatisch

Gewicht

Normal

Übergewicht

Gewichtsverlauf

Abnahme

Stabil / zunehmend

Komponenten des metabolischen Syndroms1

Fehlend

Vorhanden

Stoffwechseleinstellung

Häufig labil

Meist stabil

Autoantikörper2

In 85-90% vorhanden

Negativ

Autoimmunerkrankungen3

Ev. vorhanden

Nicht vorhanden

1 Z. Bsp. viszeralbetonte Adipositas, Lipidstoffwechselstörung, art. Hypertonie 2 Anti GAD- / Anti IA2-Antikörper 3 Z. Bsp. Autoimmunthyreopathien (Hashimoto-Thyroiditis, M. Basedow), Autoimmunadrenalitis

Ca. 25% aller Typ 1 Diabetiker manifestieren sich

nach dem 35. LJ

(Harris, Diabetes Care, 1994)

HbA1c-Ziele (individuell!)

HbA1c <7% ("to below or around 7%")

• mikrovaskuläre Komplikationen

• makrovaskuläre Komplikationen (Behandlung am Anfang)

HbA1c <6.5%

• Diabetesdauer / Lebenserwartung

• keine CV Erkrankungen

• Ziel: keine Hypoglykämien

HbA1c 7.5-8%

• Diabetesdauer / Lebenserwartung

• CV Erkrankungen vorhanden / fortgeschrittene Sekundär-Komplikationen

• häufige / schwere Hypoglykämien

adapt. nach ADA, 2012.

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Medikamentöse Therapie

MUSKEL

GLUKOSEAUFNAHME

LEBER

GLUKOSEAUFNAHME GLUKOSEPRODUKTION

INSULINRESISTENZ HYPERGLYKÄMIE

PANKREAS

GLUKOSEINDUZIERTE INSULINSEKRETION

GLUKAGONSEKRETION

BETAZELLVERSAGEN

INSULINSYNTHESE

BETAZELL-PROLIFERATION

BETAZELL-APOPTOSE

ALPHAZELLEN>>BETAZELLEN

Metformin

Pioglitazon

Acarbose

Sulfonylharnstoffe

Glinide

Insulin

Inkretin-basierte

Therapien

SGLT-2-Inhibitoren

Diabetestherapie 2016

Silvio E. Inzucchi et al. Dia Care 2015;38:140-149

Insulin

Effektivste Methode um BZ zu senken

Keine „Kontraindikationen“, keine Interaktionen

Einfluss auf Plasmalipide (TG, HDL)

Gewichtszunahme

Hypoglykämiegefahr

Kosten (Insuline, Teststreifen)

Insulin

19

Insulin

• Eiweisshormon (aus Aminosäuren aufgebaut)

• Synthese in mehreren Schritten:

– Prä-Pro-Insulin

– Pro-Insulin

– Insulin (Abspaltung von C-Peptid)

• Besteht aus:

– alpha-Kette (21 Aminosäuren)

– beta-Kette (30 Aminosäuren)

20

Insulin – Historisches

1921 Banting/Best: Insulingewinnung

1922 Erste Therapie am Menschen

1960 Entschlüsselung der chem. Struktur von Insulin

1979 Gentechnische Herstellung von Humaninsulin

1988 Herstellung von Designer-Insulinen (Analoga)

21

Insulin – Applikation

Insulinsekretionsstörung Typ 2 Diabetes

22

Diabetes mellitus Typ 2

Gesunde

100

200

300

400

500

600

700

800

Zeit

6:00 10:00 14:00 18:00 6:00 22:00 2:00

Insu

lin

(p

mo

l/m

in)

ukpds

23

Indikationen für eine Insulintherapie

Stoffwechselunabhängige Situationen

• Akutsituationen (z. B. Herzinfarkt, Hirnschlag, Operation)

• Schwere Entgleisungen (BZ>20-25mmol/l, HbA1c >12%)

• Anabolismus gewünscht (Ältere, Tumorpatienten)

• Kontraindikationen für orale Antidiabetika

• Schmerzhafte Polyneuropathie

• Kortisontherapie

• Pankreatopriver Diabetes

• Schwangerschaft

• Hinweise auf absoluten Insulinmangel (Verdacht auf D. mellitus

Typ 1)

– Akuter Beginn

– Gewichtsverlust unabhängig von Ausgangsgewicht

– Ketonkörper nachweisbar

24

Insulintherapie - Probleme

• Bedenken seitens des Patienten (und des Arztes)

– „Versagen“

– Komplikationen

– Injektionen, BZ-Messungen

– Hypoglykämien

– Lebensqualität

– Gewichtszunahme

Information, Schulung, Kontrollen

Ideale Therapie: Adaptiert nach BZ-Werten, Vermeiden von Hypoglykämien / Überinsulinisierung

25

Insulintherapie – 4 wichtige Punkte

• Instruktion zur Blutzuckermessung

• Instruktion zur Spritztechnik / Umgang mit Insulin

• Ernährungsberatung (ua. was sind Kohlenhydrate?); Prävention

Gewichtszunahme

• Massnahmen bei Hypoglykämie

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Insulin-Wirkprofile

rasch

Mixtard HM30 36E

Humalog Mix 25 / NovoMix 30 36E

Mis

ch

12E

Insulatard 24E

36E

36E

Lantus 36E

Depot

Levemir 36E

Zeit der s.c. Injektion 24 23 22 21 20 7 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 6 5 4 3 2 1 h

Humalog / NovoRapid 12E

Actrapid 6E

12E

24E

©B. Müller, USB,Basel

27

6h 12h 18h 24h 6h

Zeit

Insulin

Depotinsuline

NPH-Insulin (Insulatard®)

Beginn 11/2h

Max 4-12

Ende bis 24h

Glargin (Lantus®)

Beginn 1h

Max ca. 24h

Ende bis 30h

Detemir (Levemir®)

Beginn 1h

Max 3-14h

Ende bis 24h

Degludec (Tresiba®)

Beginn 1h

Max 42h

27

7 13 19 22 3

• Ziel: Suppression hepatische Glukoneogenese

• Beginn mit 0.1-0.2 E / kg KG (10-18 E); Titration alle 2-3 Tage bis Morgenwerte im Zielbereich

• OAD weiter (Ausnahme Glitazone) 28

Basalinsulintherapie

Mischinsulin-Therapie

29

7 13 19 22 3

• 2- oder 3-Spritzenschema (Human/Analoga; 30/70; 50/50)

• OAD gestoppt (ausser Metformin)

• Fixe Kombination, ev. fehlende Abdeckung Mittag

• Häufig hoher Basalinsulinanteil (30/70 Mischinsulin)

• Mischen notwendig (ausser bei: Ryzodeg®) 29

7 13 19 22 3

• Basisinsulin 1mal (Analoga); Bolus (Analoga)

• Variante: 1 Bolus zur Hauptmahlzeit („basal plus“)

• Flexibel, Aufwand (BZ-Selbstmessung)

30

Intensivierte Insulintherapie

(Basis/Bolus)

Frau A. C. 1965 (T2DM seit 15 J.)

Dezember 2010 HbA1c 9.4% Insulin 150 E /d Metformin 2x1000mg Gewicht 90 kg Hypoglykämien: 0

März 2011 HbA1c 7.0% Insulin 120 E /d Metformin 2x1000mg Gewicht 86 kg Hypoglykämien: 0

+ Liraglutid 1.2mg/Tag

31 31

Fahrfähigkeit und Insulintherapie

32

Fallgruben

Diabetes-Therapie

HbA1c-

Ziel

Komplikationen Mikrovaskulär

Makrovaskulär

Nebenwirkungen Hypoglykämie

Gewichtszunahme

34

Patient (z. B. Adhärenz / Compliance)

Arzt (z. B. Therapieanpassung)

Diabetes mellitus Typ 2 ist eine

chronische Krankheit

35 Krankheitsdauer

Anzahl

Medikamente

Nebenwirkungen

Diabetes-

Komplikationen

Komplexität der antidiabetischen

Therapie Medikamenten-Adhärenz

36

Grant RW et al., Arch Intern Med, 2004.

Claxton AJ et al., Clin Ther 2001.

Walz L et al., Patient Preference and Adherence, 2014.

Komplexität der Diabetestherapie

37

Jahr 1978 2015 Abonnenten 5000 10.6 Mio Preis 2160 Fr. / Jahr (Miete) ca. 790 Fr. Gewicht 26 kg 129 gr Gesprächsdauer 3 min unbeschränkt Internetzugang Nein Ja

36 Jahre

NATELPort

(Natel A)

iPhone 6

(Natel D)

Diabetestherapie 1978

Metformin Sulfonylharnstoff Insulin

Diabetestherapie 2016

Silvio E. Inzucchi et al. Dia Care 2015;38:140-149

Medikamentöse Therapie

Metformin DPP IV-Inhibitoren

GLP-1-Analoga Glitazone

SGLT-2 Inhibitoren

Sulfonylharnstoffe Insulin

Meglitinde

Metformin DPP IV-Inhibitoren

GLP-1-Analoga SGLT-2 Inhibitoren

Sulfonylharnstoffe Meglitinide

Insulin Glitazone

Hypoglykämien Gewicht

✔ ✔

39

Hypoglykämie - Gegenregulation

Adrenerge Symptome: Schwitzen, Zittern, Hunger,

Herzklopfen, Angst ...

Neuroglykopenie: Kopfschmerzen, Sehstörungen, Schwäche,

Schwindel, Aggressivität, Sprachstörungen, Lähmung,

Gedächtnisverlust, Krämpfe

Adaptiert nach Service FJ, N Engl J Med, 1995. 40

Insulinsekretion

Glukagon

Adrenalin

Wachstumshormon

Kortisol

2.5 3.0 3.5 4.0

Blutzucker (mmol/l)

Symptome

Schwere Hypoglykämien

epis

od

es /

10

0 p

atie

nts

-yea

rs

Donelly, Diab Med, 2005. U.K. hypoglycemia study group, Diabetologia 2007.

epis

od

es /

10

0 p

atie

nts

-yea

rs

Diabetes duration (T2DM) Diabetes type

Hypoglykämie-Erkennung (CGMS)

42

Asymptomatische Hypoglykämie

n=70 (40 T1DM / 30 T2DM)

62.5%

46.6%

Chico, Diabetes Care, 2003.

Alter!

Stürze

ZNS-Funktion

Rhythmusstörungen

43

Prävention

• Evt. Zwischenmahlzeiten

• Bewegung senkt den Blutzucker (z. B. Sport, Gartenarbeit);

Hypoglykämiegefahr auch nach Sport (Nacht!)

• Insulin-Spitzen identifizieren (Risiko-Phasen)

• Keine Mahlzeit – kein Insulin

• Aufgepasst: Kombinationstherapien

• Regelmässige BZ-Kontrolle (z. B. vor Autofahrt)

Schulung und Behandlung

Hypoglykämien

Neues in der Diabetologie

Das künstliche Pankreas

45

Das künstliche Pankreas (ETH 2016)

46

Insulinpumpe

47

Pickup JC. N Engl J Med 2012;366:1616-4

Probleme Insulinpumpentherapie

• motivierte und gut informierte PatientInnen

• regelmässiges Wechseln der Katheter

• Gefahr der Stoffwechselentgleisung (Fehlbedienung)

• Insulin wird ins s.c.-Gewebe abgegeben

Das künstliche Pankreas

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Kontinuierliche Blutzuckermessung

Kontroll-Algorithmus

Insulinpumpe

closed loop

Blutzuckermessung

49

Probleme kontinuierliche Glukosemessung (CGMS)

• Genauigkeit

• misst nicht im Blut (bspw. schnelle Änderungen im Blut)

• muss gewechselt werden (7 Tage)

• Preis

• Tragedauer / Komfort

• Alarme / Überkorrektur

Kontinuierliche Glukosemessung

50

Kontinuierliche Glukosemessung

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Abbott FreeStyle Libre ® Medtronic MiniMed 640G®

Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit!