Kohlenhydratstoffwechsel · Insulinsekretion, deren Wirkung auf den Kohlenhydrat-, Fett-, und ... Adrenalin und Kortisol Stoffwechsel beim kurzzeitigen Fasten (12-24h): Auch im Hungerzustand

Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel

Kohlenhydratstoffwechsel

Eine Zusammenstellung der pathophysiologischen, pathobiochemischen, pathologischen und klinischen Grundlagen im Bereich Endokrinologie für das 3. und 4. Studienjahr der Medizin

an der Universität Zürich

Autoren:

Prof. G.A. Spinas , Prof. Ph. U. Heitz

Darstellung und Programmierung:

Dr. med. N. Lüthi

Basierend auf der MEGRU-Lernumgebung Endokrinologie:

www.megru.unizh.ch/j3/module/endokrinologie/

Dieses Skript wurde direkt aus der WWW-Lernumgebung generiert und dient als ergänzende Informationsquelle und kann respektive will die e-Learning-Umgebung keinesfalls ersetzen.

Links zu PatientInnen-Dossiers, Animationen, MC-Fragen usw. sind nicht mehr aktiv.

http://www.megru.unizh.ch/

Kohlenhydratstoffwechsel ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz

Infos zu diesem Kapitel Lernziele, geschätzter Zeitaufwand, Dossiers und MC-Fragen zum Kapitel Kohlenhydratstoffwechsel Lernziele: Nach Durcharbeiten dieses Kapitels....

• ...kennen die Studierenden die vom endokrinen Pankreas produzierten Hormone, deren Funktion und Wirkweise.

• ...beschreiben die Studierenden die physiologischen Regulationsmechanismen der Insulinsekretion, deren Wirkung auf den Kohlenhydrat-, Fett-, und Aminosäurenstoffwechsel postprandial und beim Fasten.

• ...kennen die Studierenden die pathophysiologischen Folgen eines absoluten (ketoazidotisches Koma) und relativen (hyperglykämisches Koma) Insulinmangels.

• ...kennen die Studierenden die Definition und Klassifikation des Diabetes mellitus. • ...kennen die Studierenden die Ätiologie und Pathogenese von Typ 1 und Typ 2

Diabetes, deren Leitsymptome sowie die Prinzipien der Diagnostik und Therapie. • ...beschreiben die Studierenden die Folgeerkrankungen einer chronischen

Hyperglykämie. Dabei kennen die Studierenden mögliche pathophysiologische Mechanismen die zu mikro- und makrovaskulären Folgeerkrankungen beitragen.

• ...kennen die Studierenden die pathophysiologischen Folgen einer Hypoglykämie sowie die wichtigsten Ursachen dafür.

Erwähnt im "Swiss Catalogue of Learning Objectives for Undergraduate Medical Training" sind:

• Diabetes mellitus Typ 1 Level 2 • Diabetes mellitus Typ 2 Level 2 • Akute Komplikationen des Diabetes mellitus Level 2 • Chronische Komplikationen des Diabetes mellitus Level 2 • Hypoglykämie Level 2

Zeitaufwand für dieses Kapitel: 3 - 5h. PatientInnen-Dossiers mit typischen Krankheitsbildern: - 53-jähriger verwirrter Sportler - 26-jähriger mit Polydipsie seit 6 Wochen - 60-jähriger Mann mit Polydipsie seit einem Jahr - 32-jähriger verwirrter Mann Web-Ressourcen: Der Interaktive Histologie-Atlas von Prof. Groscurth bietet einen sehr guten Überblick über die Histologie. (Verfügbar via VAM).

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http://www.smifk.ch/


Physiologische Grundlagen

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Pankreas-Inselzell-Hormone Übersicht über Pankreashormone Das endokrine Pankreas produziert die Hormone:

• Insulin (β-Zellen) • Glukagon (α-Zellen) • Somatostatin (δ-Zellen) • pankreatisches Polypeptid [PP] (F-Zellen)

Schema der Durchblutung des endokrinen Pankreas mit Arteriole (rot), links und dem Portalsystem, welches Blut vom endokrinen in das exokrine Pankreas führt. Insulin und Glukagon regulieren u.a. das Wachstum des exokrinen Pankreas.

Dünnschnitt (Dicke 1 µm) einer Langerhans-Insel mit Portalgefässen welche von der Insel in das uexokrine Parenchym ziehen.

mgebende

Gefäss-Ausguss einer Langerhans-Insel (Mitte) mit der zuführenden Arteriole von links und dem blutabführenden Portalsystem in das umgebende exokrine Pankreas.

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Immunzytochemische Darstellung der Insulinproduktion in β-Zellen.

Elektronenmikroskopische Aufnahme mit einer insulinproduzierenden β-Zelle (rechts unten), einer glukagonproduzierenden α-Zelle (links unten) und einer somatostatinproduzierenden δ-Zelle (Mitte). Darüber Ausläufer von Zellen des exokrinen Parenchyms mit dicht liegendem ergastoplasmatischem Retikulum.

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Insulin Struktur und Synthese des Insulins

Proteinhormon (51 AS), das aus einer α- und einer β-Kette besteht, die durch zwei Disulfidbrücken verbunden sind. Synthese an Polyribosomen → Prä-Proinsulin → posttranslationelle Modifikationen → Proinsulin → Verpackung im Golgi-Apparat zu exkretorischen Granula → Abspaltung des C(connecting)-Peptids (bei Sekretion) → Insulin (Insulin und C-Peptid werden in äquimolaren Konzentrationen sezerniert), deshalb kann die C-Peptid-Konzentration als Mass für die endogene Insulinproduktion verwendet werden.

Lokalisation von Insulin in Sekretgranula einer β-Zelle: das Insulin ist durch die feinen schwarzen Gold-Partikel markiert. Protein A-Gold Technik. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

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Die glukoseinduzierte Insulinsekretion • wichtigster Sekretionsreiz für Insulin ist eine erhöhte Blutglukose-Konzentration; ein

Abfall des Blutzuckers führt physiologischerweise zu einer Hemmung der Insulinfreisetzung.

• die Insulinkonzentration steigt rasch (innerhalb von Minuten) nach Nahrungsaufnahme an (aus Speichergranula).

Glukose-/Insulinkonzentration nach Nahrungsaufnahme

• bei konstanter Stimulation (durch Glukose) ist die Insulinsekretion typischerweise biphasisch: rasche Frühphase (early/first phase) gefolgt von einer langsamen, ansteigenden zweiten Phase (late/second phase)

Insulinfreisetzung bei konstanter Glukoseexposition

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Physiologische und pharmakologische Stimulation/Hemmung der Insulinsekretion

Stimulation Hemmung • Glukose, Mannose • Aminosäuren (Leuzin, Arginin) • vagale Stimulation • β-adrenerge Stimulation • Glukagon • gastrointestinale Hormone: CCK, Sekretin, Gastrin, GIP,

Glukagon-like peptide (GLP) • Medikamente (orale Antidiabetika): Sulfonylharnstoffe,

Glinide

• Somatostatin • α-adrenerge Stimulation • Medikamente: Diazoxid, Phenytoin, Vinblastin,

Cholchizin

Molekulare Insulinwirkung in der Zelle

Zelloberflächenrezeptor (transmembranöses Glykoprotein), der aus zwei α- und zwei β-Untereinheiten besteht α-Untereinheit enthält Bindungsstelle und bindet Insulin mit hoher Affinität, β-Untereinheit enthält Tyrosinkinase Tyrosinkinase phosphoryliert β-Untereinheit und andere zytoplasmatische Proteine (z.B. IRS 1/2; Insulinrezeptorsubstrat 1/2) → Aktivierung von Proteinkinasen und Enzymen → Insulineffekte bei konstant erhöhten Insulinkonzentrationen kann es zu einer «down-regulation» der Rezeptoren kommen

Stoffwechselwirkung des Insulins • Insulin ist ein anaboles Hormon, das dem Körper ermöglicht, die

aufgenommenen Nahrungsbestandteile (AS, Glukose, Lipide) zu speichern (vgl. Glukosetransporter):

o aktiviert den Transport der Substrate in die Zellen o induziert, bzw. aktiviert die Enzyme für die Energiespeicherung (Glukokinase,

Lipoproteinlipase) o hemmt Enzyme, die gespeichertes Substrat mobilisieren (Triglyzerid-Lipase

[=hormonsensitive Lipase]) o stimuliert die Proteinsynthese (Wirkung auf den Translationsprozess an

Ribosomen)

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Die Glukosetransporter (GLUT) • Glukose als hydrophiles Molekül wird mittels spezifischer Transportsysteme durch die

Zellmembranen transportiert • diese energieunabhängigen Glukosetransporter (GLUT) erlauben den

transmembranösen Transport der Glukose entlang eines Konzentrationsgradienten

• zur Zeit sind 5 GLUT-Isoformen bekannt, die in verschiedenen Geweben unterschiedlich exprimiert werden

Glukose-Transporter (GLUT) beim Menschen Name Lokalisation Affinität für Glukose Bemerkungen

GLUT-1 • alle Gewebe • Blut-/Hirn-Schranke • Erythrozyten ****

• vermittelt basale Glukose-uptake in Zelle (hohe Affinität)

• wichtig für Versorgung des ZNS mit Glukose

GLUT-2 • Leber, Pankreas (β-Zellen)• Serosa von Darm und

Niere ****

• nur aktiv bei relativ hohen Glukosekonzentrationen (postprandial)

GLUT-3 • alle Gewebe • Neuronen des ZNS ****

• wichtigster Transporter der neuronalen Oberfläche

GLUT-4 • Muskelzellen • Fettzellen

****

• intrazellulär sequestriert • wird durch Insulinwirkung

an Zelloberfläche transloziert

GLUT-5 • Jejunum, Leber • Spermatozoen ****

• v.a. für Fruktose-Absorption

Translokation des GLUT-4 Transporters vom Zytoplasma an die Oberfläche von Fettzellen nach Stimulation mit Insulin Bild von Dr. Vollenweider, Lausanne

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Glukagon Synthese und Metabolismus des Glukagons

• 29-AS-Peptid aus den α-Zellen des Pankreas • entsteht aus einem Präkursormolekül (Präproglukagon), das auch im Darm und im

ZNS exprimiert wird • durch unterschiedliches Processing des Präproglukagons entsteht im Darm u.a. das

glucagon-like peptide-1 (GLP-1), das als Reaktion auf eine Mahlzeit produziert wird und die Synthese und Sekretion von Insulin stimuliert

• im Pankreas entsteht aus Präproglukagon v.a. Glukagon, welches verschiedene Insulineffekte antagonisiert

Immunzytochemische Darstellung der Glukagonproduktion.

Sekretion und Wirkung des Glukagons • die Glukagonsekretion wird v.a. durch Aminosäuren, (Katecholamine [via β-adrenerge

Effekte] und Kortisol) stimuliert • die Glukagonsekretion wird durch Glukose, freie Fettsäuren, Ketonkörper und GABA

gehemmt • Hauptwirkort des Glukagons ist die Leber. Glukagon stimuliert die Glykogenolyse

und die Glukoneogenese und erhält somit die Glukosekonzentration im Blut aufrecht (z.B. im Hungerzustand)

• ausserdem stimuliert Glukagon die Fettsäureoxidation und die Ketonkörpersynthese

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Somatostatin Struktur, Sekretion und Wirkung des Somatostatins

• 14-AS-Peptid aus den δ-Zellen des Pankreas • entsteht aus Präprosomatostatin, das in Pankreas, Darm und ZNS (z.B. Hypothalamus)

exprimiert wird • die Freisetzung von Somatostatin wird wie beim Insulin durch Glukose, Aminosäuren

und Glukagon stimuliert • Somatostatin hat vorwiegend inhibitorische Effekte:

o Hemmung von Insulin- und Glukagon-Sekretion (parakrin) o Hemmung der Somatostatinsekretion (autokrin) o Hemmung verschiedener gastrointestinaler Funktionen (Darmmotilität)

Immunzytochemische Darstellung der Somatostatinproduktion .

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Pankreatisches Polypeptid Struktur, Sekretion und Wirkung des Pankreatischen Polypeptids

• 36-AS-Peptid aus den F-Zellen des Pankreas mit unklarer Funktion • wird als Reaktion auf eine Mahlzeit freigesetzt (Protein-/Vagus-vermittelt)

Immunzytochemische Darstellung der Produktion von pankreatischem Polypeptid.

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Regulation des Stoffwechsels nach Nahrungsaufnahme

Stoffwechsel der Kohlenhydrate bei Nahrungsaufnahme • die mit der Nahrung aufgenommenen Kohlenhydrate werden nach ihrer Aufspaltung

und Resorption vorwiegend in der Leber und in der Muskulatur verstoffwechselt • von 50g Glukose, die pro Stunde aufgenommen werden, gelangen 6g ins Gehirn (kein

Insulin nötig) und 44g in Leber, Muskulatur und Fettgewebe • ca. die Hälfte dieser Menge wird oxidiert (Muskel), die andere Hälfte wird nicht-

oxidativ verwertet, z.B. als Glykogen gespeichert, wofür Insulin benötigt wird • durch Stimulation, bzw. Hemmung verschiedener Enzyme in Muskel, Leber und

Fettgewebe wirkt das Insulin anabol. (Vgl. anabole Wirkung von Insulin und Abbildung.)

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Anabole Wirkung des Insulins Insulinwirkung in der Leber Insulinwirkung im Muskel Insulinwirkung im

Fettgewebe Glukoseutilisation ↑

• Glukose-Aufnahme in Zelle ↑ • Glykogensynthese ↑ [Glukokinase,

Glykogen-Synthetase] • Glykogenolyse ↓ • Glykolyse ↑ [Phosphofruktokinase,

Pyruvatkinase, Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex]

• Glukoneogenese ↓

Andere anabole Effekte

• Synthese von Triglyzeriden, Cholesterin und VLDL-Lipoproteinen ↑ [Lipoproteinlipase, Azetyl-CoA-Karboxylase]

• Proteinsynthese↑

Glukoseutilisation ↑ (Translokation von GLUT-4)

• Glukose-Aufnahme in Zelle ↑ • Glykogensynthese ↑ [Glukokinase,

Glykogen-Synthetase] • Glykogenolyse ↓

Proteinsynthese ↑

• AS-Aufnahme in Zelle ↑ • ribosomale Proteinsynthese ↑ • Proteolyse ↓

Triglyzerid-Speicherung ↑

• Glukose-Aufnahme in Zelle ↑ (α-Glyzerol-phosphat ↑)

• Induktion der Lipoproteinlipase (Triglyzeride ↑)

• Lipolyse ↓ [Triglyzerid-/hormonsensitive-Lipase]

[Aktivierte bzw. inhibierte Enzyme in eckigen Klammern]

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Regulation des Stoffwechsels im Hungerzustand

Regulation des Stoffwechsels während des Fastens • Erfolgt während einer bestimmten Zeit keine Energiezufuhr (Fasten), stellt der

Organismus auf eine katabole Stoffwechsellage um • Priorität hat die Aufrechterhaltung einer adäquaten Glukosekonzentration im Blut

(ZNS!) mit Hilfe der gegenregulatorischen Hormone Glukagon, Adrenalin und Kortisol

Stoffwechsel beim kurzzeitigen Fasten (12-24h): Auch im Hungerzustand erfolgt eine gewisse «basale» Insulinsekretion, damit katabole Stoffwechselprozesse nicht entgleisen

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Stoffwechsel beim längeren Fasten (>24h): Bei längerem Fasten treten folgende Umstellungen im Stoffwechsel auf:

• Glykogen ist verbraucht (reicht für ca. 12-24h) • Fettabbau >>> Glukoneogenese • Proteinkatabolismus vermehrt • Muskulatur nutzt vermehrt FFS für die Energiegewinnung • Cori-Zyklus (Reduktion von Pyruvat zu Laktat) und Ketonkörpersynthese gesteigert • ZNS metabolisiert auch Ketonkörper (Glukose aber immer noch zusätzlich

notwendig)

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Störungen des Glukosestoffwechsels

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Coma diabeticum Coma diabeticum:

akute - unbehandelt letale - Erkrankung infolge eines Insulinmangels mit schwerer Stoffwechseldekompensation

• ketoazidotisches Coma: absoluter Insulinmangel • hyperosmolares Coma: relativer Insulinmangel

Ursachen des Coma diabeticum • diabetische Stoffwechsellage mit (absolutem oder relativem) Insulinmangel • zusätzliche auslösende Faktoren können sein: Infekte, gastrointestinale Erkrankungen

(Erbrechen, Diarrhoe), Stressereignisse (katabole Hormone ↑), Medikamente (Glukokortikoide, Proteasehemmer, etc)

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Pathogenese des Coma diabeticum Ketoazidotisches Coma diabeticum

• bei akutem Insulinmangel stellt der Körper auf eine - unkontrollierbare - katabole Stoffwechsellage um

Folge ist eine Hyperglykämie mit osmotischer Diurese, Exsikkose, Elektrolytverlust, sowie Hyperketonämie mit metabolischer Azidose

• aufgrund der extrazellulären Hyperosmolarität treten zerebrale Funktionsstörungen (bis Koma) auf

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Hyperosmolares Coma diabeticum

• beim hyperosmolaren diabetischen Koma ist eine gewisse Insulinsekretion noch vorhanden und verhindert damit die überschiessende Lipolyse bzw. Ketogenese

• im Vordergrund steht die durch Hyperosmolarität ausgelöste Dehydratation (keine Azidose)

Klinik des Coma diabeticum Ketoazidotisches Koma Hyperosmolares Koma

Alter jedes meist > 50. Lebensjahr

Patienten Diabetes mellitus Typ 1 Diabetes mellitus Typ 2 (häufig bei Erstmanifestation)

Beginn akut (Stunden bis 1 Tag) schleichend über Tage bis Wochen

Anamnese Polyurie, Polydipsie Erbrechen

Gewichtsverlust

Polyurie, inadäquate Flüssigkeitsaufnahme Steroide, Diuretika

Symptome Somnolenz bis Koma Kussmaul-Atmung

Azentongeruch (Äpfel)

Exsikkose Somnolenz bis Koma

Atmung normal

Vollbild Koma Hyporeflexie

Pseudoperitonismus

Koma Hyporeflexie

Krampfneigung

Blutzucker 22-35 mmol/l 35-60 mmol/

Ketonurie +++ -/+

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Diagnostik bei Coma diabeticum Allgemein

• Hyperglykämie und Glukosurie mittels Teststreifen (DD zum hypoglykämischen Koma!)

• Osmolarität und Hämatokrit ↑ ev. veränderte Elektrolytkonzentrationen

Beim ketoazidotischen Koma

• metabolische Azidose (pH < 7.2) • Nachweis von Ketonkörpern im Urin mittels Teststreifen

Therapie des Coma diabeticum • 4 wesentliche Pfeiler der Koma-Therapie

o Flüssigkeitsersatz parenteral oder per os o Insulinersatz o K+-Substitution (durch Insulintherapie wird K+ in Intrazellulärraum verlagert

→ K+-Abfall während Therapie!) o Azidosekorrektur (nur wenn pH < 7.1)

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Diabetes mellitus Diabetes mellitus:

Stoffwechselstörung mit Hyperglykämie, bedingt durch einen Insulinmangel, eine ungenügende Insulinwirkung, oder beides

WHO-Einteilung des Diabetes mellitus (1998) I. Typ 1 Diabetes mellitus

A. Autoimmun (β-Zellzerstörung) B. Idiopathisch (ohne Hinweise für Autoimmunität, selten)

II. Typ 2 Diabetes mellitus

III. Spezifische Diabetes-Typen A. Genetischer Defekt der β-Zellfunktion (MODY 1-6) B. Genetischer Defekt in der Insulinwirkung (Typ A Insulinresistenz) C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas (Pankreatitis, Neoplasmen, zystische

Fibrose, Hämochromatose) D. Endokrinopathien (Akromegalie, M. Cushing, Phäochromozytom) E. Medikamenten-induziert (Steroide, Pentamidin, Nikotinsäure, Thiazide) F. Infektionen (kongenitale Röteln, Cytomegalievirus) G. Seltene Formen von immunogenem Diabetes (Stiff-man Syndrom) H. Andere genetische Syndrome mit Diabetes assoziiert (Klinefelter, Turner)

IV. Gestationsdiabetes

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Typ 1-Diabetes Typ 1-Diabetes:

Insulinmangel mit konsekutiver Stoffwechselentgleisung, bedingt durch autoimmune Zerstörung der β-Zellen

Epidemiologie

• etwa 20% der Diabetiker haben einen Typ 1-Diabetes • Auftreten v.a. bei Jüngeren (50% vor dem 40. Lebensjahr) • Bei älteren Patienten mit Typ 1-Diabetes verläuft der Autoimmunprozess langsamer;

sie werden deshalb oft primär als Typ 2-Diabetiker behandelt

Pathogenese beim Diabetes mellitus Typ 1 Allgemeines Selektive autoimmune Zerstörung der β-Zellen durch zytotoxische Lymphozyten. Die autoimmune Genese zeigt sich in einer HLA-Assoziation und im Vorkommen von Autoantikörpern

Insulitis: Infiltration durch T-Lymphozyten (braun) von Langerhans-Inseln einer dtransgenen Maus. (aus Ohashi et al., Cell 65:305-317, 1991). Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

iabetischen

Lymphozytäre Infiltration der Langerhans'schen Inseln bei einem Patienten der bei Diabetesausbruch verstorben ist. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

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Atrophie des exokrinen Pankreas bei langdauerndem Typ 1 Diabetes: Gesamtgewicht 40 g, Normalgewicht beim Erwachsenen 100 bis 120 g.

Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.), Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Immungenetischer Hintergrund

• Typ 1-Diabetes zeigt eine starke Assoziation zu bestimmten HLA-Merkmalen (-DR4, -DR3, -DQ8) und zu anderen Autoimmunerkrankungen (M. Addison, Thyreoiditis Hashimoto)

Autoantikörper

• durch die autoimmune Zerstörung der Betazellen kommt es zur Bildung von Autoantikörpern gegen:

o Inselzellen (zytoplasmatische IZA) o Glutaminsäure-Dekarboxylase (Anti-GAD 65-AK) o Tyrosin-Phosphatase (Anti-IA-2-AK, oder ICA-512) o Insulin (Anti-Insulin-AK, IAA) u.a.

Die Autoantikörper sind Marker der β-Zelldestruktion und können bereits in der prädiabetischen Phase (Screening!) und bei Verwandten von Typ 1-Diabetikern vorhanden sein

Darstellung von Autoantikörpern gegen Zytoplasma von Inselzellen. Immunfluoreszenz-Technik.

Auslösendes Agens

• unklar ist, was zur Aktivierung der zytotoxischen Lymphozyten führt (molekulare Mimikry?)

• als auslösende Faktoren werden diskutiert: Viren (Coxsackie), Umweltnoxen, gewisse Nahrungsbestandteile (z.B. Kuhmilchproteine)

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Perpetuierung der Betazelldestruktion

• wenn der Autoimmunprozess initiiert ist, wird die Betazelldestruktion durch Zytokine im Infiltrat (IL-1β und TNFα sind direkt Betazell-toxisch) und Auto-Antikörper verstärkt

Klinik des Diabetes mellitus Typ 1 • Polydipsie, Polyurie • Leistungsminderung, Müdigkeit, Gewichtsabnahme • ev. häufige Infektionen: Balanitis, Vulvitis, Furunkulose, Candidosen • Sehstörungen (osmotische Einlagerung von Glukose und H2O in der Linse →

Veränderung des Brechungsindexes)

Diagnostik beim Diabetes mellitus Typ 1 • Hyperglykämie • Glukosurie, Ketonurie • ev. Nachweis von Autoantikörpern

Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 • Insulintherapie: meist Basis-Bolus-Prinzip (Depotinsulin für Basalbedarf,

raschwirkendes Insulin als «Boli» zum Essen, bzw. zur Korrektur hoher BZ-Werte) • Schulung: Blutzuckerselbstmessung, selbständige Insulinanpassung, umfassende

Beratung (Spätfolgen) • Ernährungsberatung • körperliche Aktivität (steigert Glukoseaufnahme in periphere Gewebe)

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Typ 2-Diabetes Diabetes mellitus Typ 2:

Glukosestoffwechselstörung, bedingt durch eine periphere Insulinresistenz und Störung der Insulinsekretion

Epidemiologie

• über 80% der Diabetiker haben einen Typ 2 Diabetes • familiäre Belastung («Diabetesgene»): Konkordanz bei eineiigen Zwillingen 90%,

Familienanamnese in den meisten Fällen positiv • Auftreten meist nach dem 30. Lebensjahr, sprunghafte Zunahme der Inzidenz nach

dem 50. Lebensjahr

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Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 • primärer Defekt ist eine Insulinresistenz aufgrund eines nicht genau bekannten

«Postrezeptordefektes» (intrazellulärer Glukosetransport [GLUT-4], Insulin-Signaltransduktion, etc.)

• neben der peripheren Insulinresistenz weisen Patienten mit Typ 2-Diabetes auch eine Insulinsekretionsstörung auf, die sich in einer verminderten oder fehlenden ersten Phase («early phase») der Insulinsekretion äussert (oft viele Jahre vor Diabetesmanifestation nachweisbar)

• die Insulinresistenz kann anfänglich mit einer erhöhten Insulinsekretion kompensiert werden (→ Hyperinsulinämie)

• erst wenn die resultierende Hyperinsulinämie nicht mehr aufrechterhalten werden kann, steigt der Blutglukosespiegel an und der Diabetes wird klinisch manifest (lange «prädiabetische Phase»)

• eine länger bestehende Hyperglykämie kann zusätzlich die Insulinsekretion beeinträchtigen («Glukosetoxizität»; reversibel, wenn sich die β-Zellen wieder erholen können)

• Adipositas (85% der Typ 2-Diabetiker) führt zu einer zusätzlichen Verstärkung der Insulinresistenz

• eine Gewichtszunahme von 8-10 kg erhöht das relative Diabetesrisiko um das 3-fache, eine Zunahme von 11-20 kg um das 5-fache!

• weitere auslösende Faktoren sind: Bewegungsarmut, Stress, Schwangerschaft, Medikamente (Primärprävention möglich)

• der Typ 2 Diabetes ist häufig assoziiert mit zentraler Adipositas, Hypertonie, Dyslipidämie (↑ TG, ↓ HDL) im Rahmen eines metabolischen Syndroms (Insulinresistenz-Syndrom), das mit erhöhtem Risiko für Arteriosklerose, KHK, zerebrovaskuläre Insulte einhergeht

Synopsis der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2

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Klinik beim Diabetes mellitus Typ 2 • Müdigkeit, Polyurie, Polydipsie, Infekte • Klinik ist wenig verlässlich! (50% zeigen keine Symptome) • bei Diagnosestellung hat der Diabetes in der Regel schon 5-10 Jahre bestanden

Häufig wird die Diagnose erst anhand von Folgeerkrankungen (Neuropathie, Nephropathie, koronare Herzkrankheit) gestellt

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Massnahmen, welche Insulinresistenz vermindern

• Ernährungsumstellung, Gewichtsabnahme • körperliche Aktivität • Schulung, Selbstkontrolle

Medikamentöse Behandlung

• orale Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe, Glinide, Biguanide, Glitazone) • mit zunehmender Diabetesdauer ist oft eine Insulintherapie notwendig

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Spezifische Diabetestypen Spezifische Diabetestypen: Allgemeines

• Als spezifische Diabetestypen werden alle Diabetesformen, bei denen spezifische genetische Defekte bekannt sind (neuen Nomenklatur (WHO 1998) als spezifische Diabetestypen bezeichnet.

MODY, (Maturity Onset Diabetes of the Young)

• bisher wurden 5 MODY-Formen identifiziert (MODY 1 bis 5) o MODY 2: Defekt der Glukokinase (→ gestörte Insulinsekretion) o MODY 1, 3, 5: Defekt eines Transkriptionsfaktors (hepatic nuclear factor,

HNF), welcher für die Insulinsekretion wichtig ist o MODY 4: Defekt des insulin promoting factors 1 (IPF-1)

• MODY wird autosomal-dominant vererbt, Auftreten meist vor dem 25. Lebensjahr • MODY-2 zeigt einen milden Verlauf, die anderen Formen können zu schweren

Komplikationen führen (oft Insulintherapie notwendig)

Diabetestypen mit Insulinrezeptordefekt

• vergesellschaftet mit Acanthosis nigricans • verschiedene Punktmutationen des Insulinrezeptors (Typ A-Insulinresistenz) • stark erhöhte Insulinspiegel

Acanthosis nigricans bei Patientin mit Insulinresistenz. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, HHeitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit

freundlicher Genehmigung des Verlages.

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Gestationsdiabetes

• als Gestationsdiabetes wird das erstmalige Auftreten einer diabetischen Stoffwechsellage im Verlauf der Schwangerschaft bezeichnet

• Risikofaktoren sind: o Übergewicht o familiäre Diabetesbelastung o Alter über 30 Jahre o Makrosomie eines Kindes (>4500 g) in früherer Schwangerschaft

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Diabetische Folgeerkrankungen Folgeerkrankungen beim Diabetes mellitus

• eine chronische Hyperglykämie kann zu typischen diabetischen Spätkomplikationen führen

• 2 pathogenetische Mechanismen spielen dabei eine besonders wichtige Rolle: o die nicht-enzymatische Glykosilierung von Proteinen, sowie o die intrazelluläre Hyperglykämie mit Steigerung des

Sorbitolstoffwechselweges • daneben führt die Hyperglykämie zur vermehrten Bildung von reaktiven

Sauerstoffradikalen (lokale Gewebsschäden, erhöhte Lipidperoxidation) und zur Veränderung der Fliesseigenschaften des Blutes mit erhöhter Thrombozytenaktivität etc.

Pathophysiologische Auswirkungen einer chronischen Hyperglykämie Nicht-enzymatische Glykosylierung

• Glukose bindet an Aminogruppen von Proteinen (nicht-enzymatisch) • nach Bildung von Zwischenprodukten entstehen am Schluss AGE (advanced

glycosylated endproducts), die bestimmte chemische und biologische Eigenschaften aufweisen und zur Veränderung der Funktion zahlreicher Proteine und Gewebe führen

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Pathophysiologische Auswirkung chronischer Hyperglykämie Intrazelluläre Hyperglykämie mit Störung des Polyol-Stoffwechsels

• in den insulin-unabhängigen Geweben (Nerven, Linse, Niere, Blutgefässe) führt Hyperglykämie zu einer Zunahme der intrazellulären Glukosekonzentration

• die überschüssige Glukose wird durch die Aldosereduktase zu Sorbitol (und Fruktose) metabolisiert

• die Akkumulation von Sorbitol führt zu einer Hyperosmolarität in der Zelle mit konsekutivem osmotischen Zellschaden

• zusätzlich nimmt die intrazelluläre Myoinositol-Konzentration ab, was zu einer Störung des Phosphatidyl-Inositol-Stoffwechsels und u.a. zu einer Abnahme der Na+-/K+-ATPase-Aktivität führt (z.B. Verlangsamung der Nervenleitgeschwindigkeit)

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Klinik bei chronischer Hyperglykämie Allgemeines Die diabetischen Folgeerkrankungen werden typischerweise eingeteilt in:

• Mikroangiopathische Folgeerkrankungen: Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie

• Makroangiopathische Folgeerkrankungen: akzelerierte Arteriosklerose

Diabetiker haben erhöhtes Risiko für: Niereninsuffizienz 15 - 20 x

Erblindung 10 - 20 x

Koronare Herzkrankheit 2 - 6 x

Letaler Ausgang einer KHK 2 - 3 x

Zerebrovaskulärer Insult 2 - 3 x

Periphere Gangrän 15 - 20 x

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Diabetische Mikroangiopathie Allgemeines

• Gefässendothelschädigung, Verdickung und Veränderung der Eigenschaften der Basalmembranen (↑ Permeabilität) durch z.B. Proteinglykosilierungen führen zur diabetischen Mikroangiopathie

• die diabetische Mikroangiopathie findet sich v.a. in den Kapillaren der Retina, der Nieren, der Haut und Muskeln

Retina: Mikroangiopathie mit Mikroaneurysmen bei Typ 1 Diabetes: Arteriolen, d.h. Äste der Arteria retinalis. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Elektronenmikroskopische Aufnahme einer Arteriole mit Lichtung und Endothelauskleidung und verdickter, geschichteter Basalmembran. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

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Diabetische Retinopathie

• initial («background-Retinopathie») finden sich Mikroaneurysmen, Punktblutungen, Exsudation von Lipiden

Fundoskopische Darstellung von Mikroaneurysmen (1) und Exsudaten (2) bei background Retinopathie Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Fluoreszenzangiographische Darstellung von Gefässneubildungen bei proliferativer Retinopathie Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

• im fortgeschrittenen Stadium (proliferative Retinopathie): retinale Hypoxie → angiogene Wachstumsfaktoren → Neovaskularisationen

• neu entstandene Gefässe bluten leicht → Glaskörpereinblutungen, ev. amotio retinae (durch Fibrose des Glaskörpers)

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Fundoskopische Darstellung von Gefässneubildungen bei proliferativer Retinopathie.

Fluoreszenzangiographische Darstellung von Gefässneubildungen bei proliferativer Retinopathie.

• Behandlung: Laserkoagulation der Retina (verbessert O2-Versorgung des Gewebes), ev. Vitrektomie

Diabetische Katarakt

Diabetische Katarakt.

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Diabetische Nephropathie

• eine der häufigsten Ursachen für terminale Niereninsuffizienz und Dialyse • Hyperglykämie führt zur Verdickung der glomerulären Basalmembran und der

Mesangium-Zellen: diffuse Glomerulosklerose • mehrere Stadien sind bekannt

1. Erhöhte GFR, keine Funktionseinschränkung 2. Mikroalbuminurie (30-300 mg/24h, = erhöhte Urinalbumin-Ausscheidung) 3. Proteinurie (>300 mg Albumin/24h), nephrotisches Syndrom, Rückgang der

GFR, Anstieg des Serumkreatinins und des BD 4. Urämie und terminales Nierenversagen

Mikroangiopathie der Niere: Diabetische Glomerulosklerose im PAS-Präparat: weitgehende Verödung der Kapillarschlingen der Glomerula. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Mikroangiopathie eines Nierenglomerulum mit deutlicher Vermehrung des Mesangium und weitgehender Verödung der Kapillarschlingen. HE-Färbung. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Elektronenmikroskopische Aufnahme einer diabetischen Glomerulosklerose mit Vermehrung mesangialer Zellen und der mesangialen Grundsubstanz. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

• Behandlung: ACE-Hemmer oder Angiotensin II-Antagonisten (bereits im Stadium der Mikroalbuminurie), Kontrolle des Blutdrucks, später Na+-Restriktion, Dialyse, ev. Transplantation

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Diabetische Makroangiopathie • die diabetische Stoffwechsellage mit Insulinresistenz, Hyperglykämie, Dyslipidämie,

erhöhter Gerinnungsneigung und Veränderungen der Gefässwände erhöht das Risiko für Arteriosklerose

Diabetische Makroangiopathie: deutliche Atherosklerose der Aorta abdominalis mit atherosklerotischer Stenose der rechten Nierenarterie und konsekutiver vaskulärer Schrumpfniere. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

• Folge ist ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte, koronare Herzkrankheit und periphere arterielle Verschlusskrankheit (Gangrän)

• Behandlung: Senkung der Hyperglykämie, Normalisierung bzw. Korrektur der Dyslipidämie, Normalisierung des Blutdrucks

Akuter Verschluss der a. tibialis mit beginnender Gangrän der 2. Zehe (bei Patient mit Typ 2 Diabetes)

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Diabetische Neuropathie Demyelinisierung und Degeneration der Nervenzellen

Diabetische Neuropathie: dargestellt ist die Demyelinisierung einer Nervenfaser.

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Neuropathie bei chronischer Hyperglykämie Einteilung in:

Sensomotorische Neuropathie (Polyneuropathie)

• distal, symmetrisch («sockenförmig») • Parästhesien, neurogene Schmerzen • Verminderung bzw. Ausfall der Berührungs-, Schmerz- und

Temperaturempfindlichkeit (=dünne Fasern) → Gefährdung für Verletzungen

Plantares Ulkus vor und nach Entlastung bei diabetischer Neuropathie Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Zerstörung des Fussgewölbes ("Tintenlöscherfuss") bei Patient mit diabetischer Neuropathie Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Zerstörung des Fussgewölbes ("Tintenlöscherfuss") bei Patient mit diabetischer Neuropathie Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

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Autonome Neuropathie

• Störungen der Herzfunktion (Tachykardien) • veränderte gastrointestinale Motorik (Gastroparese, diabetische Diarrhoe) • Störungen des Urogenitalsystems (Blasenatonie, erektile Dysfunktion)

Fokale Neuropathie

• Ausfälle einzelner peripherer Nerven • Hirnnervenparesen (III, IV, VII) • diabetische Amyotrophie

Okkulomotorius - Parese bei Patientin mit langjährigem Diabetes Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Atrophie der Extensoren der Hand (mm. interossei) bei Patientin mit langjährigem Diabetes Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

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Hypoglykämie Hypoglykämie: Biochemisch nicht einheitlich definiert. Allgemein akzeptiert:

Plasmaglukose < 2.6 mmol/l (elektrophysiologische Veränderungen im Gehirn nachweisbar) und Vorhandensein typischer adrenerger und neuroglykopenischer Hypoglykämiesymptome,

die nach Einnahme von Kohlenhydraten verschwinden

Stoffwechsel und Symptomatik bei Hypoglykämie • bei Gesunden mit konstanter Nahrungszufuhr wird der Blutzucker in engen Grenzen

(3.3-5.6 mmol/l) gehalten • auch nach 24-72 h Fasten wird dank gegenregulatorischer Hormone und

Glykogenolyse ein Blutzucker >3mmol/l aufrechterhalten • die Hypoglykämiesymptome werden klassifiziert als:

o adrenerg: durch Stimulation des autonomen Nervensystems o neuroglykopenisch: ungenügende Versorgung des Gehirns mit Glukose

Symptomatik der Hypoglykämie Symptomatik der Hypoglykämie Adrenerge Symptome Neuroglykopenie

Aktivierung des adrenergen Nervensystems:

• Schwitzen • Zittern • Heisshunger • Herzklopfen • Angst • Blässe • Übelkeit • Angina pectoris • Flushing (selten)

Störung kortikaler/subkortikaler Funktionen:

• Kopfschmerzen • verschwommenes Sehen • Doppelbilder • Schwäche, Schwindel • Verwirrtheit • auffälliges Verhalten • Aggressivität • transiente Hemiplegie, Aphasie,

Parästhesien • Epilepsie, Krämpfe, Koma

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Regulationsmechanismen bei Hypoglykämie • ein Abfall des Blutzuckers unter einen bestimmten Schwellenwert bewirkt

physiologischerweise eine Sekretion gegenregulatorischer Hormone, wobei eine bestimmte Hierachie besteht:

o Glukagon: erste und wichtigste Antwort bei Hypoglykämie o Adrenalin: wichtigste Antwort, wenn Glukagon fehlt o Wachstumshormon und Kortisol: werden erst bei prolongierter

Hypoglykämie sezerniert • der Schwellenwert für die Aktivierung der gegenregulatorischen Hormone ist höher

als derjenige für die Wahrnehmung adrenerger Symptome

• Schwellenwert ist individuell verschieden; bei Patienten mit nahe-normoglykämisch eingestelltem oder langjährigem Diabetes oder mit Insulinomen liegt der Schwellenwert häufig < 2 mmol/l und adrenerge Symptome können fehlen (hypoglycemia unawareness)

• Adaptative Erhöhung der zerebralen Glukoseaufnahme: vermehrte Expression von Glukosetransportern (GLUT-1) an der Blut-Hirn-Schranke

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Ursachen der Hypoglykämie Hypoglykämien können pathogenetisch bedingt sein durch:

1. Hormone, bzw. Fehlen gegenregulatorischer Hormone 2. Substratmangel 3. Tumoren

Ursache Mechanismus der Hypoglykämie Pankreatisch

• Insulinome: benigne, maligne • Nesidioblastose (persistent Hyperinsulinemic

hypoglycemia of infancy, PHHI)

• Hyperinsulinismus • Mutation des Sulfonylharnstoffrezeptors (SUR) [defekter

K+-Kanal der Betazelle → Depolarisation der Zellmembran → Ca++- Einstrom]

Extrapankratische Tumoren

• mesenchymale Tumoren, Hämangioperizytome, Leberzellkarzinome

• Sekretion von IGF-II durch Tumoren

Autoimmun • Autoimmun-Insulin Syndrom (AIS)

• Antikörper gegen Insulin Rezeptor

• Insulin durch Auto-Antikörper gebunden und plötzlich freigesetzt

Medikamentös-toxisch

• Insulin, Sulfonylharnstoffe, Glinide, Insulin-Sekretagoga • Pentamidin • Salizylate • Chinin, Chinidin, Chloroquin • Alkohol in grossen Mengen • Akee-Frucht

• Stimulation der Insulinsekretion • Insulinfreisetzung durch Zytolyse • Hemmung der hepatischen Glukoneogenese • Hemmung der hepatischen Insulindegradation • Hemmung der Glukoneogenese • Hypoglyzin A hemmt hepatische Glukoneogenese

Reaktiv

• nach Gastrektomie, nach Alkohol, postprandial (funktionell)

• rasche Magenentleerung mit konsekutivem Hyperinsulinismus und Hypoglykämie

Leber- und Nieren-Krankheiten • hepatozelluläre Krankheiten, terminale Niereninsuffizienz • Hemmung der Glukoneogenese, verminderte

Insulindegradation

Endokrinopathien • Hypophyseninsuffizienz (part/total) • Nebennierenrindeninsuffizienz

• ACTH-Mangel, GH-Mangel • Kortisol-Mangel

Angeborene Stoffwechselkrankheiten • Glykogenosen • Hereditäre Fruktoseintoleranz

• Defekt glykogenolytischer Enzyme • Fruktose-1,6-diphosphatase Mangel (schwere

Hpoglykämie!) → defekte Glukoneogenese

Verschiedene Ursachen • Sepsis, Anorexie, längeres Fasten, exzessive körperliche

Aktivität

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Diagnostik bei Hypoglykämie • Anamnese (Medikamente, Insulin, Noxen) • Fastentest (72 Std.) mit Glukose- und Insulinmessung:

o hypoglykämische Werte und inadäquat hohe Insulinkonzentrationen: Insulinom (organischer Hyperinsulinismus)

o Abfall von Glukose und Insulin: physiologische Reaktion • bei Verdacht auf Insulinom: ev. bildgebende Verfahren (endoskopische Sonographie,

selektives Sampling der Pankreasvenen, Angiographie)

Computertomogramm des Abdomens mit am Vorderrand des Pankreas gelegenem Tumor (Pfeil). Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Endoskopisch-sonographische Darstellung eines Insulinoms Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Therapie der Hypoglykämie • Insulinom: operative Entfernung • bei inoperablem Tumor, bzw. Nesidioblastose: Diazoxid (verhindert Schluss der K+-

Kanäle der β-Zelle → keine Membran-Depolarisation → kein Ca++- Einstrom → keine Insulinsekretion)

• reaktive Hypoglykämie: Ernährungsumstellung (häufig kleine Mahlzeiten), ev. Medikamente welche Kohlenhydratresorption verzögern (α-Glucosidasehemmer)

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Infos zu diesem Kapitel.............................................................................................................. 2 Lernziele, geschätzter Zeitaufwand, Dossiers und MC-Fragen zum Kapitel Kohlenhydratstoffwechsel.................................................................................................. 2

Physiologische Grundlagen........................................................................................................ 3 Pankreas-Inselzell-Hormone.................................................................................................. 4

Übersicht über Pankreashormone....................................................................................... 4 Insulin..................................................................................................................................... 6

Struktur und Synthese des Insulins .................................................................................... 6 Die glukoseinduzierte Insulinsekretion.............................................................................. 7 Physiologische und pharmakologische Stimulation/Hemmung der Insulinsekretion........ 8 Molekulare Insulinwirkung in der Zelle............................................................................. 8 Stoffwechselwirkung des Insulins...................................................................................... 8 Die Glukosetransporter (GLUT) ........................................................................................ 9

Glukagon .............................................................................................................................. 10 Synthese und Metabolismus des Glukagons .................................................................... 10 Sekretion und Wirkung des Glukagons............................................................................ 10

Somatostatin ......................................................................................................................... 11 Struktur, Sekretion und Wirkung des Somatostatins ....................................................... 11

Pankreatisches Polypeptid ................................................................................................... 12 Struktur, Sekretion und Wirkung des Pankreatischen Polypeptids.................................. 12

Regulation des Stoffwechsels nach Nahrungsaufnahme ...................................................... 13 Stoffwechsel der Kohlenhydrate bei Nahrungsaufnahme................................................ 13 Anabole Wirkung des Insulins ......................................................................................... 14

Regulation des Stoffwechsels im Hungerzustand ................................................................. 15 Regulation des Stoffwechsels während des Fastens ........................................................ 15

Störungen des Glukosestoffwechsels ....................................................................................... 17 Coma diabeticum.................................................................................................................. 18

Coma diabeticum: ............................................................................................................ 18 Ursachen des Coma diabeticum ....................................................................................... 18 Pathogenese des Coma diabeticum .................................................................................. 19

Ketoazidotisches Coma diabeticum ............................................................................. 19 Hyperosmolares Coma diabeticum .............................................................................. 20

Klinik des Coma diabeticum............................................................................................ 20 Diagnostik bei Coma diabeticum ..................................................................................... 21

Allgemein ..................................................................................................................... 21 Beim ketoazidotischen Koma....................................................................................... 21

Therapie des Coma diabeticum........................................................................................ 21 Diabetes mellitus .................................................................................................................. 22

Diabetes mellitus:............................................................................................................. 22 WHO-Einteilung des Diabetes mellitus (1998) ............................................................... 22

Typ 1-Diabetes ..................................................................................................................... 23 Typ 1-Diabetes: ................................................................................................................ 23

Epidemiologie .............................................................................................................. 23 Pathogenese beim Diabetes mellitus Typ 1...................................................................... 23

Allgemeines.................................................................................................................. 23 Immungenetischer Hintergrund.................................................................................... 24 Autoantikörper ............................................................................................................. 24 Auslösendes Agens ...................................................................................................... 24 Perpetuierung der Betazelldestruktion ......................................................................... 25

Klinik des Diabetes mellitus Typ 1 .................................................................................. 25

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Diagnostik beim Diabetes mellitus Typ 1 ........................................................................ 25 Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 .............................................................................. 25

Typ 2-Diabetes ..................................................................................................................... 26 Diabetes mellitus Typ 2: .................................................................................................. 26

Epidemiologie .............................................................................................................. 26 Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 ........................................................................ 27 Klinik beim Diabetes mellitus Typ 2 ............................................................................... 28 Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 .............................................................................. 28

Massnahmen, welche Insulinresistenz vermindern...................................................... 28 Medikamentöse Behandlung ........................................................................................ 28

Spezifische Diabetestypen .................................................................................................... 29 Spezifische Diabetestypen: .............................................................................................. 29

Allgemeines.................................................................................................................. 29 MODY, (Maturity Onset Diabetes of the Young)........................................................ 29 Diabetestypen mit Insulinrezeptordefekt ..................................................................... 29 Gestationsdiabetes........................................................................................................ 29

Diabetische Folgeerkrankungen .......................................................................................... 30 Folgeerkrankungen beim Diabetes mellitus..................................................................... 30 Pathophysiologische Auswirkungen einer chronischen Hyperglykämie ......................... 30

Nicht-enzymatische Glykosylierung ............................................................................ 30 Pathophysiologische Auswirkung chronischer Hyperglykämie ...................................... 31

Intrazelluläre Hyperglykämie mit Störung des Polyol-Stoffwechsels ......................... 31 Klinik bei chronischer Hyperglykämie ............................................................................ 32

Allgemeines.................................................................................................................. 32 Diabetische Mikroangiopathie ......................................................................................... 33

Allgemeines.................................................................................................................. 33 Diabetische Retinopathie.............................................................................................. 34 Diabetische Katarakt .................................................................................................... 35 Diabetische Nephropathie ............................................................................................ 36

Diabetische Makroangiopathie......................................................................................... 37 Diabetische Neuropathie .................................................................................................. 38 Neuropathie bei chronischer Hyperglykämie................................................................... 39

Sensomotorische Neuropathie (Polyneuropathie)........................................................ 39 Autonome Neuropathie ................................................................................................ 40 Fokale Neuropathie ...................................................................................................... 40

Hypoglykämie....................................................................................................................... 41 Hypoglykämie: ................................................................................................................. 41 Stoffwechsel und Symptomatik bei Hypoglykämie......................................................... 41

Symptomatik der Hypoglykämie ................................................................................. 41 Regulationsmechanismen bei Hypoglykämie .................................................................. 42 Ursachen der Hypoglykämie............................................................................................ 43 Diagnostik bei Hypoglykämie.......................................................................................... 44 Therapie der Hypoglykämie............................................................................................. 44

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Kohlenhydratstoffwechsel · Insulinsekretion, deren Wirkung auf den Kohlenhydrat-, Fett-, und ... Adrenalin und Kortisol Stoffwechsel beim kurzzeitigen Fasten (12-24h): Auch im Hungerzustand