Neue Antithrombotika
Karsten SchrrInstitut fr Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Kln, 26.05.2008
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Pathophysiologie der Thrombosen
Arterielle Thrombose: Plttchenthrombus (weier Thrombus)Vense Thrombose: Fibrinthrombus (roter Thrombus)
Die Virchowsche Trias
Eine Thrombose entsteht durch:
Schdigung der GefwandEndothellsion oder Dysfunktion, oxidativer Stress u.a.
nderungen des Gefinhaltes Plttchenhyperreaktivitt, Bildung von Tissue Factor, genetische Defekte (Faktor V Leiden) Verminderung antikoagulatorischer Faktoren (Proteine C und S, Antithrombin), Hemmung der Fibrinolyse.
Verlangsamung der Blutstrmungvense Stase, Akkumulation von Gerinnungsfaktoren und Entzndungszellen (Varizen!)
geschdigte Gefwand
erhhte Gerinnungs-neigung des Blutes
verlangsamteBlutstrmung
Thrombus
Pharmaka zur Hemmung der Blutgerinnung
Antithrombotika (Antikoagulantien)
Cumarine, z.B. Phenprocoumon (Marcumar)unfraktioniertes Heparin niedermolekulare Heparine, z.B. Enoxaparin (Clexane) Fondaparinux (Arixtra)Bivalirudin (Angiox)
direkte Inhibitoren von Thrombin: Dabigatran (Pradaxa)direkte Inhibitoren von Faktor Xa: Rivaroxaban (Xarelto)direkte Antagonisten von Thrombinrezeptoren: SCH 530348
Hmostase Balance zwischen Blutung und Thrombose
Thrombose Blutung
Thrombose
Blutung
Antithrombotika
FVIIa/TF
FIX FIXa
FX FXa
FII Thrombin
Tissue FactorFVII
FVa FV
FVIIIa FVIII
Heparin / LMWH/Fonda-parinux
FIIai
Bivalirudin / Dabigatran
Stimulation der Koagulationskaskade ber Aktivierung von TF/FVIIa (extrinsisches System): Wirkorte von Antithrombotika
ATaAT
FXai
Rivaroxaban
Thrombus-bildung
zellulreWirkungen
CumarineSCH 530348
Vitamin K-H2
Cumarin resistente Vit K Reduktase
Vitamin K-Epoxid
Vitamin K1Cumarin sensitive
Vit K-Epoxid ReduktaseCumarin sensitive Vit K Reduktase
CH2CH2
COO-
CH
CH2
COO--OOC
Decarboxy-Prothrombin Prothrombin
Glutamat - Carboxy-Glutamat
O
O
R
CH3
O
O
R
CH3O
CO2
O2
Vitamin K1
Warfarin,Phenprocoumon
R
O
OH
Vitamin K1
Wirkungsweise oraler Antikoagulantien vom Cumarintyp (Warfarin / Phenprocoumon)
Orale Antikoagulantien
Vorteile
Breites Wirkungsspektrum mit gleichzeitiger Beeinflussung von 4 Koagulationsfaktoren (Substrathemmung)
Oral ausreichende Bioverfgbarkeit, lange (variable) Halbwertszeit mit (kontrollierter) Einmalgabe
50 Jahre klinische Erfahrung auch mit Monitoring, das individuelle und krankheitsabezogene Einstellung erlaubt
Sehr preiswert
Orale Antikoagulantien
verzgerter Beginn der klinischen Wirkung in Abhngigkeit von nochvorhandenen Gerinnungsfaktoren (Zymogenen)
geringe therapeutische Breite Labormonitoring essentiell
zahlreiche pharmakokinetische und pharmakodynamischeInteraktionen mit Arzneimitteln (ASA!) und Nahrungsbestandteilen
Hemmung der Synthese antikoagulatorischer Faktoren (Proteine C / S)
Wirkungsstrke abhngig von der exogenen Vitamin K-Aufnahme mit der Nahrung (Ditumstellung bei Erkrankung oder postoperativ)
Nachteile
Cumarin-Nekrosen
Unfraktioniertes Heparin (UFH)
Variables Molekulargewichtvon 5 40 kDa (medianes MW 15 kDa).
Ca 2/3 der Heparinbestandteilesind nicht antithrombotisch aktiv, knnen aber Neben-wirkungen verursachen (z.B. HIT-2).
15 kDa
Umfangreiche klinische Erfahrung mit empirischer Dosierung
Klinische Effektivitt und Wirkdauer fr Kurzzeitanwendung ausreichend
Hemmung von Faktor X a und Thrombin in etwa gleichstark
preiswert
Vorteile:
Unfraktioniertes Heparin (UFH)
schlechte und individuell sehr unterschiedliche Bioverfgbarkeitauf Grund des variablen Molekulargewichts von 5 40 kDa
HWZ kurz, sehr variabel (0.5 - 2.5 h) und dosisabhngig
Antikoagulatorische Wirkungsstrke individuell nicht vorhersagbar (Empirie). Nur 1/3 der Heparinbestandteile sind antikoagulatorischaktiv
HIT* I bei 1 - 3 % und HIT II bei < 1% der Patienten
*Heparin-Induzierte Thrombozytopenie
Nachteile:
Unfraktioniertes Heparin (UFH)
Wirkungsmechanismus der Heparine
Thrombin
"Exosite 1"
Antithrombin
Molekulargewicht: 58,000 Da
Heparin(unfraktioniert)Molekulargewicht: 5,000 40,000 Da
AT
(mod. nach G. Hellige, Acris-Verlag, 2002)
"Exosite 2"Heparin- / Fibrin-Bindungsstelle
Thrombin
"Exosite 1"
Antithrombin
Molekulargewicht: 58,000 Da
Heparin(unfraktioniert)Molekulargewicht: 5,000 40,000 Da
AT
(mod. nach G. Hellige, Acris-Verlag, 2002)
"Exosite 2"Heparin- / Fibrin-Bindungsstelle
Wirkungsmechanismus der Heparine
Thrombin
"Exosite 1"
Antithrombin
Molekulargewicht: 58,000 Da
AT
"Exosite 2"Heparin- / Fibrin-Bindungsstelle
Abdeckung des aktiven Zentrums durch den AT-Heparin Komplex
(mod. nach G. Hellige, Acris-Verlag, 2002)
Wirkungsmechanismus der Heparine
Molekularsieb Heparinase
O
OH O
COOH CH2OSO3H
O
OH
NSO3H
OR1OSO3H
Enoxaparin
Veresterung-Elimination
Tinzaparin
O
OH O
COOH CH2OSO3H
O
OH
NSO3H
OR1OSO3H
Salpetersure
O
OHCOOH
CH2OSO3H
O
OH
CHOOH
R1OO
Nadroparin, Dalteparin
Oxidationfreie Radikale
R2O
CH2OSO3H
O
OH
NSO3H
O
COOH
OH
O
O
O
CH2OSO3H
O
OH
NSO3H
OR1
Ardeparin, Parnaparin
...Gal-Gal-Xyl...
CH2OSO3H O
OH
NSO3H
O
O
OHO
OSO3H
COOHO
OH
NSO3H
O
n
CH2OSO3H
CH2OSO3H
O
OH
NSO3H
O
O
CH2OSO3H
O
OH
NSO3H
O
O
OHO
OSO3H
COOH
CH2OSO3H
O
OH
NSO3H
OOH
O
OSO3H
COOHO
OH O
COOH CH2OSO3H
O
OH
NSO3H
OR1OH
UFH
Herstellung und Struktur von LMW-Heparinen
Hohe und konstante Bioverfgbarkeit (> 90%), geringere Plasmaproteinbindung und lngere Halbwertszeit als UFH
Keine Hemmung durch heparinbindende Proteine (PF4, vWF)
Hemmung von FXa > FIIa
Besser vorhersagbare antithrombotische Reaktion bei ein- oder zweimaliger tglicher Gabe ohne Notwendigkeit eines Monitoring
Weniger Thrombozytopenien (Thrombosen) und weniger schwere Blutungen
Im direkten Vergleich mit UFH bei Prophylaxe arterieller und venser Thrombosen wirksamer als UFH
Niedermolekulare Heparine
Vorteile gegenber UFH
Chemisch wirksame Komponente unterschiedlich aufgrund produktionstechnisch vorgegebener Kriterien keine direkte Vergleichbarkeit in bezug auf Pharmakodynamik und -kinetik.
Substanzen definiert nach medianem Molekulargewicht und strkerer FXa vs. FIIa-Hemmung. Im Extremfall des Pentasaccharids (Fondaparinux) keine FIIa-Hemmung
HIT-Risiko im Vergleich zu UFH geringer:HIT* insgesamt < 1 % und HIT II bei < 0,1% der Patienten
*Heparin-Induzierte Thrombozytopenie
Niedermolekulare Heparine
Nachteile gegenber UFH
FondaparinuxFondaparinuxArixtraArixtra
Vollsynthetisches Produkt, das ausschlielich die biologisch aktive Pentasaccharidsequenz des Heparins enthlt
Bindung mit hoher Affinitt an Antithrombin, selektive Hemmung von Faktor Xa, keine Hemmung von Thrombin
Kein Risiko fr HIT-II, da keine Interaktion mit PF 4
Kein Routinemonitoring erforderlich, keine krpergewichtsadaptierteDosierung bei der Prophylaxe der DVT
lange Halbwertszeit (17 21 h), geringe therapeutische Breite
Keine Metabolisierung, keine Plasmapropteinbindung, renaleAusscheidung als unvernderter Wirkstoff (Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz!)
Fondaparinux(ArixtraR)
Pentasaccharid-Sequenz des Heparins
OSO3-
H2COSO3-
O
OH
OH
HNSO3-
O
OOH
OH
OCOO-
O
O
O
OH
O
OOHH2COSO3
-
HNSO3- OSO3
-
COO-
H2COSO3-
HNSO3-
OSO3-
OSO3-
HN
CH3O
H2COSO3-
OOH
O
OOH
OH
OCOO-
O
O
O
OH
O
OOHH2COSO3
-
HNSO3- OSO3
-
COO-
H2COSO3-
HNSO3-
O
O
Pentasaccharid (Fondaparinux)
FVIIa/TF
FIX FIXa
FX FXa
FII Thrombin
Tissue FactorFVII
FVa FV
FVIIIa FVIII
Heparin / LMWH/Fonda-parinux
FIIai
Bivalirudin / Dabigatran
Stimulation der Koagulationskaskade ber Aktivierung von TF/FVIIa (extrinsisches System): Wirkorte von Antithrombotika
ATaAT
FXai
Rivaroxaban
Thrombus-bildung
zellulreWirkungen
CumarineSCH 530348
SMC auf Deckglschen(TF-Quelle)
recalcifiziertes Plasma(Gerinnungsfaktoren)
+ TF-Quelle+ fluorogenes Substrat
TF TF TF TFTFTF
aPTT
0
10
20
[Thr
ombi
n] (
nM)
Zeit (min)0 10 20 30
nach Abschluss der Thrombusbildung
(96%)
Lag time(Startphase)(< 1%)
Zeit-abhngige Thrombinbildung im ThrombusDas endogene Thrombinpotential: ETP (nach Hemker, 2000)
Messung der TF-abhngige Thrombinbildung in vitro
Thrombinbildung in vitro
Thrombinbildung in vivo
total: ca 850 nM
Startphase: < 1 nMVerstrkungsphase: ca 85 nM
(Brummel
