ORIGI NALARBEIT

FunktionelleMagnetresonanztomographie in derpsychopathologischen Forschung

Zusammenfassung: Psychiatrische Krankheitsbilder sinddurch psychopathologische Symptome charakterisiert, denenfunktionelle zentralnervöse Zustände entsprechen. Die funktio­nelle Magnetresonanztomographie (fMRT) wird seit wenigenJahren zur nichtinvasiven Abbildung zerebraler Aktivierungsmu­ster beim Menschen eingesetzt. Nach einer Darstellung der neu­robiologischen Grundlagen und Voraussetzungen der Methodewerden die Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe zu einer Reihe ele­mentarer sensomotorischer Leistungen und höherer kognitiverFunktionen wie Arbeitsgedächtnis und semantische Repräsenta­tionen referiert. Hieran schließt sich eine Diskussion der vorläu­figen Ergebnisse von fMRT-Studien im psychopathologischenKontext, wobei Halluzinationen, Psychomotorik, Emotionen undZwang paradigmatisch für den gesamten Bereich psychiatrischerPhänomenologie stehen. Die Methodik der fMRT hat bestimmtephysikalische Grenzen und wirft praktische Probleme auf, diebeim Einsatz in der Psychiatrie zu berücksichtigen sind. Zu diesenProblembereichen gehören der Signalrauschabstand, die Metho­dik der Datenanalyse, die Bewegungsartefaktkontrolle und einbesseres Verständnis der neurovaskulären Kopplung. Aufgrundder raschen Entwicklung des Forschungsfeldes rückt die Kartie­rung höherer geistiger Leistungen und deren Pathologie in greif­bare Nähe.

Functional Magnetic Resonance Imaging in Psychopatho­logical Research: Mental disorders are characterised by psy­chopathological symptoms which correspond to functional brainstates. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) is used forthe non-invasive study of cerebral activation patterns in man.First of all, the neurobiological principles and presuppositions ofthe method are outlined. Results from the Heidelberg imaginglab on several simple sensorimotor tasks as weil as higher cogni­tive functions, such as working and semantic memory, are thenpresented. Thereafter, results from preliminary fMRI studies ofpsychopathological symptoms are discussed, with emphasis onhallucinations, psychomotoric phenomena, emotions, as weil asobsessions and compulsions. Functional MRI is Iimited by thephysics underlying the method, as weil as by practical con­straints regarding its use in conjunction with mentally iII pa­tients. Within this framework, the problems of signal-to-noise

Fortsehr. Neural. Psychiat. 66 (1998) 241 - 258© Georg Thieme Verlag Stuttgart . New York

M. Spitzer', Th. Kammer2, M. E. Bellemann3

, G. Brix3,

B. Layer', Sabine Maier1, U. Kischka4

, F. Gückel 5

, Psychiatrische Universitätsklinik, Ulm2 Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik, Tübingen3 Forschungsschwerpunkt Radiologische Diagnostik und Therapie,

Deutsches Krebsforschungszentrum (dkfz), Heidelberg4 Rehaklinik Rheinfelden, Schweiz5 Institut für Klinische Radiologie, Klinikum Mannheim, Klinische

Fakultät II der Universität Heidelberg

ratio, data analysis strategies, motion correction, and neurovas­cular coupling are considered. Because ofthe rapid developmentof the fjeld of fMRI, maps of higher cognitive functions and theirrespective pathology seem to be coming within easy reach.

• 1. Einleitung

Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) wurdeAnfang der 90er Jahre am Massachusetts General Hospital(MGH) in Boston entwickelt [7,51] und ist heute weltweit eineder wichtigsten Methoden bei der Erforschung geistiger Funk­tionen. Die Methode ist für den Menschen nach dem heutigenKenntnisstand ungefährlich und bietet sich daher zur Unter­suchung psychopathologischer Syndrome und Symptome an[70]. Die vorliegende Arbeit gibt anhand eigener Untersuchun­gen zunächst einen Überblick über die Methode, woran sichdie Darstellung einiger Ergebnisse zu höheren geistigen Lei­stungen und psychopathologischen Fragestellungen an­schließt. Abschließend werden die Möglichkeiten und Gren­zen der Methode für die psychopathologische Forschung kri­tisch diskutiert.

Funktionelle bildgebende Verfahren spielen in der Psychiatrieeine zunehmende Rolle. Diese Tatsache folgt bereits defini­tionsgemäß aus der gegenwärtigen Konzeptualisierung psych­iatrischer Erkrankungen als Störungen der Funktion bestimm­ter neuronaler Informationsverarbeitungssysteme ohne zu­gleich bestehende makroanatomische Abnormitäten. Andersformuliert: Bei schizophrenen, depressiven, Zwangs- oderAngstsyndromen geht es nicht um anatomisch-strukturelleDefizite mit komplettem Ausfall bestimmter zentralnervöserFunktionen, sondern um gestörte Funktion bzw. das gestörteZusammenspiel von wahrscheinlich mehreren Funktionen.Verfahren, die solche Funktionszustände abzubilden in derLage sind, sollten daher der Erforschung psychiatrischer Er­krankungen dienlich und damit zukünftig für Diagnostik undTherapie relevant sein.

Funktionelle Zustände des Gehirns werden seit Berger [8] mitelektrophysiologischen Methoden wie der Elektroenzephalo­graphie (EEG) und neuerdings der Magnetenzephalographie(MEG) in der Psychiatrie untersucht. Sie besitzen eine sehrhohe zeitliche Auflösung, sind jedoch in Hinblick auf ihreräumliche Auflösung limitiert (Abb. 1).

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Raum

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Neben den elektrophysiologischen Methoden, die neuronaleFunktion direkt erfassen können, ist aufgrund der neurovas­kulären Kopplung die Abbildung von Funktionszuständen ein­zelner Hirnareale auch durch Messung hämodynamischer Pa­rameter möglich. Mit der Einführung computerisierterSchnittbildtechniken war die räumlich hochauflösende Abbil­dung funktioneller Zustände des ZNS mittels Einbringen ra­dioaktiver Substanzen (Radionuklide) in den Körper möglichgeworden. Je nach Art des eingesetzten Nuklids lassen sichentweder ein Photon (single photon emission computerizedtomography, SPECT) oder zwei Photonen (Positronenemis­sionstomographie, PET) pro Kernzerfall nachweisen [68,83].

lokalen zerebralen Blutfluß und Blutvolumen bewirkt. DieserMechanismus der neurovaskulären Kopplung [65] führt zu ei­ner Zunahme des oxygenierten Bluts in Bereichen vermehrterneuronaler Aktivität. Hierdurch wird der Sauerstoffbedarf derZellen deutlich überkompensiert, so daß es insgesamt in akti­ven Bereichen zu einer Zunahme des Oxyhämoglobins kommt(Abb. 2). Im Magnetresonanztomographen führt das vermehr­te Oxyhämoglobin zu einer Zunahme der lokalen Magnetfeld­homogenität, was zu einer Verminderung der Spindephasie­rung und dadurch zu einem Anstieg der Signalintensität inT2*-gewichteten MR-Bildern führt (Abb.3). Man benennt denbildgebenden Kontrast mit dem Akronym BOLD (Blood Oxyge­nation Level Dependent) [59].

Abb. 2 Neurophysiologische Grundlage der fMRT (BOLD-Kontrast).Oben ist schematisch ein Areal kortikaler Neuronen in Ruhe dargestellt.Im benachbarten Gefäß symbolisieren hellrote und dunkelrote Erythro­zyten ein für den Ruhezustand charakteristisches Blutvolumen mit ei­ner charakteristischen Relation von oxygeniertem und deoxygeniertemBlut. Unten sind die kortikalen Neuronen elektrisch aktiv. Damit ver­bundene vermehrte Stoffwechselprozesse führen aufgrund der regio­nal sehrfein aufgelösten Autoregulation des zerebralen Kapillarsystemsin der Nachbarschaft der Neuronen zu einem vermehrten Blutfluß miteiner relativen Zunahme des oxygenierten Blutes (hellrot), verglichenmit dem deoxygenierten Blut (dunkelrot).

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Abb. 1 Methoden der Hirnforschung am Menschen zur Darstellungfunktioneller Zustände des ZNS. Auf der x-Achse ist die zeitliche Auflö­sung, auf der y-Achse die räumliche Auflösung der unterschiedlichenMethoden aufgetragen (modifiziert nach [16,31,48]). Aus der Abbil­dung geht hervor, daß es keine ideale Methode gibt, sondern vielmehrdie Methoden unterschiedlichen Erkenntnisansprüchen genügen. Diehöchste zeitliche Auflösung (im Bereich von Millisekunden) besitzen er­eigniskorrelierte Potentiale (EKP) und Magnetfelder in der Magnetenze­phalographie (MEG). Die räumliche Auflösung dieser Methoden wird injüngster Zeit besser, liegt aber dennoch noch nicht in Bereichen, in diedie funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) vorstößt. Diezeitliche Auflösung der fMRT liegt je nach verwendeter Pulssequenz imBereich von 50 Millisekunden bis einigen Sekunden. Die räumliche Auf­lösung liegt bei etwa 1 -3 mm in der gemessenen Schicht bei einerSchichtdicke von 3 - 5 mm. Demgegenüber erreicht die Positronen­emissionstomographie (PET) im günstigsten Fall eine räumliche Auflö­sung von 4 mm (in Abhängigkeit von Tracer und Gerät).

Im Gegensatz zu den genannten etablierten nuldearmedizini­schen Techniken kann bei der fMRT auf den Einsatz ionisie­render Strahlung verzichtet werden. Der daher nicht-invasiveAnsatz der fMRT beruht darauf, daß Oxyhämoglobin (Hb02)

und Desoxyhämoglobin (Hb) in den Erythrozyten unter­schiedliche magnetische Eigenschaften besitzen: Oxyhämo­globin ist diamagnetisch, Desoxyhämoglobin ist paramagne­tisch. Wenn ein kortikales Areal durch entsprechende Stimu­lation Eingangssignale erhält, nimmt die Aktivität der Neuro­nen in diesem Areal zu. Nach neuesten Befunden ist dieseZunahme aufgrund der internen Struktur von Neuronenver­bänden und der daraus resultierenden Dynamik über weiteStrecken linear [88]. Der daraus resultierende vermehrte Sau­erstoffverbrauch resultiert initial in einer sehr kurzzeitigenund lokalisierten [53] Verminderung des oxygenierten Hämo­globins im venösen Kapillarblut, die wiederum eine reflekto­rische Erweiterung zuführender Arteriolen mit zunehmendem

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routinen, wie sie bei der Fehlersuche bei Computern verwen­det werden, verglichen werden [93]. Da ein Computer im Re­gelfall sehr unterschiedliche Subsysteme benutzt, um eineAufgabe zu erfüllen, ist es bei einer Störung oft schwierig zuentscheiden, auf welche Fehlfunktion sie zurückgeht. Wennman den Computer dann dazu bringt, eine bestimmte Funk­tion immer wieder auszuführen (loop), kann diagnostiziertwerden, ob die betreffende Funktion störungsfrei ausgeführtwird. Analog wird in der Medizin etwa beim Unterberger Tret­versuch eine bestimmte Bewegung immer wieder ausgeführt,um so eine Bewegungskomponente besser isolieren zu kön­nen.

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Abb. 3 Die Inspektion der nativen funktionellen T2 • -gewichteten MR­Bilder ist zur Beurteilung der Aktivierung unzureichend. Links sind zweiderartige Bilder unter Ruhebedingungen (oben) sowie unter visuellerStimulation (unten) gezeigt, die ohne weitergehende Bearbeitung kei­ne Rückschlüsse auf kortikale Aktivierung erlauben. Diese wird nur da­durch sichtbar, daß man die Bilder unter Ruhebedingungen mit denenunter Aktivierung Bildpunkt für Bildpunkt vergleicht. Dies geschieht imeinfachsten Fall durch Subtraktion, heute in der Regel jedoch durch sta­tistische Verfahren. Man erhält durch den Vergleich ein Bild, das nurdiejenigen Gehirnareale darstellt, deren Aktivität sich unter den verän­derten Untersuchungsbedingungen (Betrachten von FlackerlichtversusRuhe) signifikant erhöht (Mitte). Diesem Bild unterlegt man ein her­kömmliches strukturelles MR-Bild (Tl-gewichtet). Das hierdurch entste­hende Gesamtbild zeigt die anatomischen Verhältnisse und zugleichdie funktionell bei einer bestimmten Aufgabe aktivierten Bereiche(rechts). Unten rechts ist das Aktivierungsprofil des mit dem PFeil rechtsoben markierten Bereichs über den Verlauf der gesamten Meßserie ge­zeigt. Zur Verbesserung des Signalrauschabstandes wurden drei Ruhe­zustände (auf der Abszisse mit schwarzen Balken markiert) mit zweiAktivierungszuständen (weiße Balken auf der Abszisse) abgewechselt.In jedem Zustand wurden drei Bilder akquiriert. Auf der Ordinate ist diekortikale Aktivierung in Prozent (bezogen auf die mittlere Aktivität inRuhe) aufgetragen. Der Kurvenverlauf zeigt einen regelhaften Anstiegder kortikalen Aktivierung bei visueller Stimulation.

Aklivierung (T2") Aktivierungsprofil In einem typischen fMRT-Experiment wird das Gehirn derVersuchsperson nacheinander in definierte Zustände versetzt,so daß sich die in diesen Zuständen gemessene Aktivierung inbestimmten Gehirnarealen vergleichen und eindeutig inter­pretieren läßt.

2. Methodik

Bei der Durchführung von funktionellen magnetresonanzto­mographischen Messungen ergaben sich sowohl in Hinblickauf die Datengenerierung als auch auf deren Analyse metho­dische Besonderheiten, die im folgenden anhand unseres eige­nen experimentellen Ansatzes erläutert werden.

Allgemeiner Versuchsaufbau

Alle unten beschriebenen eigenen Untersuchungen wurden aneinem klinischen 1,5-Tesla-Ganzkörper-MR-System (Magne­tom 63 SP®, Siemens AG, Erlangen), das mit einem konventio­nellen Gradientensystem ausgestattet ist, durchgeführt. Fürdie fMRT-Untersuchung wurde eine kommerziell erhältliche,zirkular polarisierte Kopfspule zum Senden und Empfangender Hochfrequenzsignale eingesetzt.

Die räumliche Auflösung der fMRT beträgt derzeit je nachMeßsequenz ca. 1-3 mm in der gemessenen Schicht [28](Abb.1). Die zeitliche Auflösung ist physiologisch durch dieReagibilität des Gefäßbettes limitiert: Man kann zwar mit denderzeit modernsten Geräten Bilder im Abstand von 50 ms ge­nerieren, diese Bilder besitzen jedoch in Hinblick auf die neu­ronale Aktivierung keinen entsprechend zeitlich hochaufgelö­sten Informationswert, da das kapillare Gefäßbett mit einerLatenz von etwa 500 ms und einem komplexen räumlich-zeit­lichen Dispersionsmuster (sog. "hämodynamischer Filter") aufAktivitätsänderungen reagiert [23,38,53,57]. Hierbei handeltes sich gleichsam um die ersten nachweisbaren Anzeichen derReaktion, die exponentiell mit einer Zeitkonstante von etwa 3Sekunden ansteigt und nach etwa 5 Sekunden ihr Plateau er­reicht hat (weswegen die zeitliche Auflösung der fMRT häufigin dieser Größenordnung in der Literatur angegeben wird [1,17,47,85 J). Das MR-Signal fällt nach der Stimulation exponen­tiell mit einer Zeitkonstante von etwa 5 Sekunden wieder ab[93].

Die visuelle Darbietung der Stimuli zur gezielten Aktivierungzerebraler Funktionszustände und die Erfassung der Antwort­signale der Probanden über Tastendruck erfolgte während derMR-Untersuchung über einen Stimulationscomputer (Macin­tosh Quadra® 660 AV, Apple Computer GmbH, München) mitangeschlossenem Videoprojektor (Vision® XG 3800 E, Sharp,Japan). Die Stimuli wurden auf eine Rückprojektionsleinwandprojiziert (Abb.4). Die Versuchspersonen betrachteten die Sti­muli über einen Spiegel, der schwenkbar an der Kopfspulebefestigt war. Mit dieser Anordnung war ein Gesichtsfeld vonungefähr 24 0 in der horizontalen und 12 0 in der vertikalenRichtung realisierbar.

Bei Untersuchungen, die die Erfassung einer Reaktion bzw.einer motorischen Antwort erforderten, wurde entweder eineigens entwickelter Fußschalter eingesetzt oder ein Schalt­kästchen mit vier Tasten verwendet. Beide waren durch einTelefonkabel mit der Tastatur des Stimulationscomputers ver­bunden. In Kontrollmessungen wurde zuvor sichergestellt,daß hierdurch keine Artefakte in den MR-Bildern verursachtwerden.

Die Untersuchung bestimmter Funktionen ist nur möglich,wenn diese unter experimentellen Bedingungen reliabel her­beigeführt werden können. Die hierzu in der funktionellenBildgebung verwendeten Stimulationsparadigmen könnenmit medizinischen diagnostischen Tests bzw. mit Diagnose-

Zur Reduktion von Bewegungsartefakten wurde auf eine be­queme Lagerung der Probanden geachtet: Eine weiche Unter­lage (Wolldecke), Nackenpolster, bitemporale Kopfpolster so­wie ggf. eine Knieunterlage zur Inklination des Beckens sorg-

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Abb.4 Versuchsaufbau am MR-System, modifiziert für experimentel­le neurofunktionelle Studien. Zu sehen ist die Rückprojektionslein­wand, auf die aus dem links angrenzenden Kontrollraum durch die ver­gitterte Scheibe hindurch visuelle Stimuli projiziert werden. Ebenfallsabgebildet ist ein Fußschalter für die Registrierung von Reaktionen vonProbanden zur Messung von Reaktionszeiten und Fehlerraten.

Abb. 7 Bewegungsartefaktreduktion durch Verwendung eines Beiß­brettchens, links ohne, rechts mit Beißbrettchen. Zu sehen ist derVaria­tionskoeffizient (Quotient aus Standardabweichung und Mittelwert)über eine unter Ruhebedingungen aufgenommene Bildserie in Grau­stufen. Schwarz bedeutet 0% Variation (keine Bewegung), weiß bedeu­tet eine bewegungsbedingte Variation der Bildpunktintensität vonmehr als 5%.

Bewegungen des Kopfes wurden bei den meisten Untersu­chungen zusätzlich durch die Anwendung eines Beißbrett­chens reduziert. Dieses bestand aus einem U-förmigen Plexi­glaselement als Träger für thermoplastische Dentalpaste (Im­pression Compound Red®, Kerr Europe AG, Basel, Schweiz).Wie aus Abb.5 hervorgeht, wurde dieses über einen Rund­holzstab und einer speziell angefertigten Klemmvorrichtungam Sichtfenster der Kopfspule mittels Holzschrauben befe­stigt. Abb. 6 zeigt ein Schema der Vorrichtung.

Neurofunktionelle Bildgebung und Auswertung

Der Ablauf einer Messung erfordert zunächst die anatomischeOrientierung der zu messenden Funktionsbilder. Wir verwen­deten hierzu Tcgewichtete Spinechoaufnahmen (sog. "Locali­zer") in sagittaler Schnittführung. Auf diesen Bildern wurdeder interessierende Bereich zunächst lokalisiert und daraufhinindividuell angepaßte Schnittführungen in drei bis achtSchichten in verschiedenen transversalen, koronaren oder ge­kippten Schnittebenen festgelegt. Dann wurden Tl-gewichteteBilder als anatomische Grundlage für die funktionellen Bilderin der jeweiligen Schnittführung generiert. Während der ei­gentlichen funktionellen Meßphase kamen modifizierte starkT2*-gewichtete FLASH-Pulssequenzen in den Schnittebenen

Der Effekt der Bewegungsreduktion durch Verwendung desBeißbrettchens ließ sich durch entsprechende Messungen mitund ohne Beißbrettchen nachweisen. Für eine unter Ruhebe­dingungen aufgenommene Bildserie wurde der Variationsko­effizient (Quotient aus Standardabweichung und Mittelwert)in jedem Bildpunkt über die gesamte Serie bestimmt und ineiner Graustufenskala kodiert (schwarz 0%, weiß 5% undmehr). Die Reduktion der Bewegungsartefakte durch die Ver­wendung des Beißbrettchens ist in Abb.7 deutlich zu erken­nen. Wir konnten weiterhin durch entsprechende Messungenausschließen, daß das Beißbrettchen selbst zu störenden kor­tikalen Aktivierungen führt.

ten dafür, daß die Probanden auch über Zeiträume von bis zu90 Minuten problemlos untersucht werden konnten.

Abb. 5 Lagerungdes Probanden inder Kopfspule mitEinsatz eines Beiß­brettchens zur Re­duktion von Bewe­gungsartefakten.

Abb.6 Konstruk­tionszeichnung desmetallfreien Beiß­brettchens für dieKopfspule.

olaterale Ansicht

Axiale Ansicht

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Abb.8 Verringerung von Bewegungsartefakten durch Bildnachverar­beitung (Verschiebung und Drehung der Bilder einer Serie). Wie in Abb.7 ist in jedem Bildpunkt der Variationskoeffizient der Bildserie in einerGraustufenskala dargestellt. Links, ohne Bewegungskorrektur; rechts,mit nachträglicher Bewegungskorrektur (aus [43]. mit freundlicher Ge­nehmigung von Elsevier Science, Amsterdam, Niederlande).

zum Einsatz [13]. Die Gesamtmeßzeit für die Untersuchungeines Probanden betrug je nach Fragestellung 60-90 min.

Die Analyse der Bilddatensätze erfolgte auf einer Workstationmit speziell entwickelter Software [13]. Um den störendenEinfluß residualer Kopfbewegungen auf die Datenanalyse wei­ter zu reduzieren, haben wir in einigen Studien zusätzlich zuden beschriebenen Maßnahmen zur Reduktion von Bewe­gungsartefakten während der Messung (Lagerung und Beiß­brettehen) bei der Auswertung die einzelnen Bilder einer Bild­serie so gedreht und verschoben (zweidimensionale affineTransformation), daß sie räumlich möglichst gut zur Deckungkommen (Abb.8).

In der fMRT wird die Aktivierung einzelner Gehirnarealegrundsätzlich durch Vergleich der Signale in Bildern aus zweiunterschiedlichen Funktionszuständen bestimmt. Geschahdies früher durch einfache voxelweise Differenzbildung, wur­de in den vergangenen Jahren eine Vielzahl statistischer Ver­gleichsmethoden eingesetzt. Bis heute hat sich jedoch keineAuswertemethode als Standard herausgebildet.

Zur Detektion aktivierter Kortexareale verwendeten wir diestatistische Subtraktionstechnik mit Hilfe des Wilcoxon-Rang­summen-Tests. Hierbei wurde in einem nichtparametrischenVerfahren die Signifikanz der durch den Stimulus induziertenVerstärkung des MR-Signals gegenüber der Kontrollbedingungin jedem Bildpunkt der Bildmatrix ermittelt. Entsprechendden zugrundeliegenden physiologischen Abläufen und demBOLD-Kontrastmechanismus gingen nur positive induzierteSignaldifferenzen in die Auswertung ein [7,51,60]. Die in ei­nem Bildelement auftretende signifikante Signalerhöhungwurde als relative Signaldifferenz d = (5-50 )/50 der Mittelwerteunter Stimulation (5) und unter der jeweiligen Kontrollbedin­gung (So) farbig kodiert und auf den entsprechenden Bild­punkt in den Tcgewichteten anatomischen Spinechobildernübertragen (Abb.3). Die von uns verwendeten fünf Abstufun­gen in der Farbskala entsprechen dabei relativen Signaldiffe­renzen d von 1 - 5%in Schritten von 1%. Die Orientierung allerAbbildungen folgt der radiologischen Schnittbildkonvention:Ansicht von unten, die linke Gehirnhälfte findet sich im Bildrechts.

Um isolierte signifikante Bildelemente (statistisches Rau­schen) zu eliminieren, wurde zusätzlich gefordert, daß in ei­ner 5 x 5-Umgebung eines Pixels mit signifikanter Signalände-

rung mindestens neun weitere signifikante Bildpunkte vor­handen sein müssen. Dieses Kompaktheitskriterium führte zueiner deutlichen Verringerung der Signalkontamination durchzufällig signifikante Pixel (statistischer Fehler erster Art) unddamit zu einer Verbesserung der Spezifität in den fMRT-Akti­vierungskarten.

Bei der weiteren Auswertung wurden durch Inspektion derfMRT-Karten die aktivierten kortikalen Areale identifiziert. Zurgenaueren Analyse des Zeitverlaufs der MR-Signalintensitätwurden ausgewählte Kortexareale mit signifikanter Aktivie­rung manuell mit Hilfe der Region-of-lnterest-(ROl)-Technikmarkiert. Die mittlere Aktivitätsänderung in den selektiertenROls wurde berechnet und anschließend auf die mittlere Si­gnalintensität des jeweiligen Kontrollparadigmas normiert(sog. Aktivierungsprofil; Abb.3). Die bei einzelnen Versuchs­personen auf diese Weise gewonnenen Daten zur Aktivierungunterschiedlicher Gehirnareale konnten dann auf verschiede­ne Weise gruppenstatistisch weiterverarbeitet werden (s. u.;Abb.19).

3. Experimentelle Untersuchungen primärersensomotorischer Areale

Im folgenden werden kurz paradigmatisch drei Studien zu pri­mären sensorischen und motorischen Arealen vorgestellt.Dies hat zum einen historische Gründe, waren doch die erstenfMRT-Untersuchungen diesen einfach zu aktivierenden Ge­hirnregionen gewidmet. In systematischer Hinsicht vermittelndiese Studien einen Eindruck von der Leistungsfähigkeit undden Grenzen der Methodik. Für die praktische Arbeit unseresLabors waren diese Replikationsstudien zur Validierung derMeßmethoden und als Basis für die Weiterentwicklung derneuropsychologischen Stimulationsparadigmen unverzicht­bar.

a) Visueller Kortex

Die ersten fMRT-Studien wurden am visuellen Kortex von Bel­liveau et al. [7] und Kwong et al. [51] durchgeführt. In diesenStudien war die Fragestellung weniger auf die kortikale Funk­tion gerichtet - elektrophysiologische Untersuchungen ausden 60er Jahren hatten die Aktivierung okzipitaler Areale beistroboskopischer Stimulation bereits eindeutig gezeigt [39] ­als vielmehr auf die Validierung der Meßmethodik anhandeines robusten neurobiologischen Modells. Entsprechend lages unserer Ansicht nach nahe, bei der Implementierung derfMRT-Methodik zunächst Stimulationsuntersuchungen des vi­suellen Kortex durchzuführen.

Zur Stimulation des visuellen Kortex wurde ein Schachbrett­muster mit Kontrastumkehr bei einer Frequenz von 4 Hz ver­wendet. Die Schnittführung wurde auf einer mittsagittalenAufnahme so geplant, daß der visuelle Kortex mit drei Schich­ten erfaßt werden konnte (Abb.9). Im Verlauf des Meßzyklus(12 Minuten Dauer) wechselten sich Ruhephasen (Augen ge­schlossen, dunkle Umgebung, 3mal 2 Minuten) mit visuellenStimulationsphasen (Schachbrettmuster, 2mal 2 Minuten) ab.Während der lOminütigen Meßzeit wurden in jeder Schicht15 Tz'-gewichtete Bilder akquiriert. Insgesamt wurden dreiProbanden untersucht.

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Abb. 9 Aktivierung des visuellen Kortex durch Kontrastwechselstimu­lation (alternierendes Schachbrett, 4 Hz). Oben ist die Schnittführungauf einer mittsagittalen Tl-gewichteten Aufnahme für drei Schichtendargestellt. Sie orientiert sich an der Unterkante des Lobus occipitalisund erfaßt vollständig den Sulcus calcarinus mit der Area striata (primä­rer visueller Kortex und angrenzende Areale). Unten ist die Aktivierunggegenüber Ruhe (Augen geschlossen) in zwei Schichten in Schrittenvon 1 -5% farbkodiert und projiziert auf Tl-gewichtete Bilder darge­stellt. Die gute Übereinstimmung der unabhängig voneinander be­stimmten Aktivierungsmuster in den beiden angrenzenden Schichtengibt einen Hinweis auf die Validität der Meßmethode.

Der statistische Vergleich der kortikalen Aktivität zwischenden Messungen unter visueller Stimulation und den Messun­gen in Ruhe ergab bei allen drei Probanden eine deutlicheZunahme der kortikalen Aktivierung in okzipitalen Hirnregio­nen unter visueller Stimulation.

Die Ergebnisse dieser Pilotstudie zeigten eindrücklich dieDurchführbarkeit von fMRT-Untersuchungen mittels konven­tioneller, im klinischen Routineeinsatz befindlicher l,5-Tesla­MR-Tomographen. Es sei erwähnt, daß mittlerweile eine sehrgenaue "Kartierung" unterschiedlicher visueller Kortexareale(Vl, V2, V3 a, V3 b) mit spezieller MR-Technik (Echo planarimaging, EPI) sowie neu entwickelter Kartierungstechnikenvorgenommen wurde [67,72,86].

b) Motorkortex

Die motorische Repräsentation der verschiedenen Muskel­gruppen von Kopf, Rumpf und Extremitäten im Bereich desprimär-motorischen Kortex (Area 4 nach Brodmann) ist durchPenfield [63) durch direkte kortikale Stimulation im Rahmenvon neurochirurgischen Eingriffen auf eindrucksvolle Art dar­gestellt worden. Zur Darstellung der funktionellen Aktivie­rung des Motorkortex wurden fünf Probanden aufgefordert,im Verlauf des Meßzyklus (20 Minuten Dauer) die Finger derrechten Hand gegen den Daumen zu bewegen. Dies geschahfür 2mal 4 Minuten, eingebettet in drei 4minütige Ruhepha-

M. Spitzer et al.

Abb. 10 Aktivierung des motorischen Kortex durch Fingerbewegungrechts. Die horizontale Schnittführung (oben) erfaßt Bereiche des Sul­cus centralis, die nach dem Penfieldschen Homunculus Repräsentatio­nen der Hand kodieren. Zusätzlich werden prämotorische Areale abge­bildet. Unten ist die Aktivierung gegenüber Ruhe in zwei Schichten farb­kodiert dargestellt (Farbkodierung wie in Abb.9). Zu sehen ist einedeutliche kontra laterale sowie schwächere ipsilaterale Aktivierung umden Zentralsulcus, die auf die Beteiligung sowohl primär-motorischer(Area 4) als auch primär-sensorischer Areale (Areae 1-3 nach Brod­mann) zurückzuführen ist. Weiterhin zu sehen ist die Aktivierung mit­telliniennaher präfrontaler Areale, d. h. supplementär-motorischer Re­gionen (Area 6). Die Orientierung aller Abbildungen folgt der radiologi­schenSchnittbildkonvention: Ansicht von unten, die linke Gehirnhälftefindet sich im Bild rechts.

sen. Entsprechend der zu erwartenden Aktivierung wurdeeine Schnittführung gewählt, die Bereiche der Handrepräsen­tation erfaßt. Die Aktivierung wurde im Vergleich zur Ruhebe­dingung bestimmt.

Die Ergebnisse in Abb. 10 zeigen die Aktivierung des primärenmotorischen und sensorischen Kortex sowohl kontralateralzum bewegten rechten Finger (links, im Bild rechts) als auch- jeweils schwächer - der ipsilateralen Seite. Zusätzlich wur­den prärnotorische Areale im frontalen Kortex aktiviert.

Die Aktivierung des primären sensomotorischen Kortex durchFinger-Daumen-Oppositionsbewegungen ist ein mittlerweileweitverbreitetes Paradigma im Bereich der fMRT. Es besitztden Vorteil, daß die Aktivierung ohne jeglichen zusätzlichentechnischen Aufwand durchgeführt werden kann. In systema­tischer Hinsicht zeigen die Ergebnisse, daß die PenfieldschenKarten nur als erste Näherung zu verstehen sind, und daßselbst einfache Bewegungen von einem Netzwerk interagie­render kortikaler Areale gesteuert werden. Entsprechende Er­gebnisse weiterer Studien legen insbesondere nahe, daß der

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Abb. 11 Aktivierung des sensorischen Kortex durch taktile Stimula­tion der Wange und des Daumenrückens (Farbkodierung wie in Abb. 9).Die koronare Schnittführung wurde durch den Sulcus centralis gelegt.Oben links und rechts ist die Aktivierung bei Stimulation im linken bzw.rechten Gesichtsbereich dargestellt, unten die Aktivierung bei entspre­chender Stimulation des linken und rechten Daumenrückens. Die so­matosensorische Repräsentation der Hand liegt jeweils oberhalb derRepräsentation des Gesichts.

jeweils ipsilaterale motorische Kortex an Bewegungen betei­ligt ist [46,66]. Weitere Studien des motorischen Systems mitdem Finger-Daumen-Oppositions-Paradigma konnten die Pla­stizität der entsprechenden primär-motorischen Areale beimErlernen komplexer Bewegungsabläufe in einem Zeitraumvon wenigen Wochen nachweisen [44].

c) Sensorischer Kortex

Zur funktionellen Darstellung des primären somatosensori­schen Kortex wurden fünf Probanden abwechselnd links undrechts taktil stimuliert. Zahnbürsten wurden über ein Holzge­stänge beweglich gelagert und so in der Kopfspule geführt,daß sich die Wange direkt unterhalb der Orbitaunterkantedurch rhythmische Bewegung des Führungsstabs mechanischstimulieren ließ. Die Stimulation innerhalb eines 12minütigenMeßzyklus erfolgte jeweils für 2 Minuten abwechselnd rechtsund links und wurde 3mal wiederholt. In einem zweiten Meß­zyklus wurden beide Daumenrücken in gleicher Abfolge sti­muliert. Es wurde eine koronare Schnittführung mit vierSchichten gewählt, die parallel zum Sulcus centralis orientiertwar. Aufgrund des anatomisch gekrümmten Verlaufs des Sul­cus centralis von medio-kaudal nach latero-rostral [82] wur­den zur Orientierung der Schnittführung sowohl mediale alsauch laterale sagittale Schichten herangezogen.

Im Gegensatz zu den oben beschriebenen Untersuchungenwurde bei der Auswertung zur Bestimmung der Aktivierungkein statistischer Vergleich mit einer Ruhebedingung durch­geführt. Vielmehr erfolgte zur Berechnung des Aktivierungs­profils der einen Seite der Vergleich mit den unter Stimulationder anderen Seite aufgenommenen Bildern. Wie bereits imMethodenteil erwähnt, ist auf den Aktivierungsbildern nur dieZunahme der Aktivität dargestellt.

Wie aus Abb. 11 ersichtlich, wurde durch die einseitige taktileStimulation eine eindeutig lateralisierte Aktivierung des sen­sorischen Kortex erreicht. Weiterhin sind die bei Stimulationdes Gesichts aktivierten kortikalen Areale in Übereinstim­mung mit dem Penfieldschen sensorischen Homunculus un­terhalb und weiter lateral gelegen als die bei Stimulation derHand aktivierten Areale.

4. Untersuchungen höherer geistiger leistungen

Unsere Heidelberg-Mannheimer Arbeitsgruppe gehörte zuden ersten, die die Methodik der fMRT auf höhere geistigeleistungen anwandte [6,43,71,76]. Da sich das lebendigemenschliche Gehirn zu keinem Zeitpunkt in Ruhe befindet,lassen sich auf Funktionsbildern praktisch nur Differenzenzwischen zwei unterschiedlichen, klar definierten Zuständendarstellen. Die hierbei angewandte Methodik entspricht in ih­rer logik der bereits für Reaktionszeiten und ereigniskorre­lierte Potentiale diskutierten Differenzbildung, wie sie in denBereich der funktionellen Bildgebung von Posner [64] einge­führt wurde. Hierzu war und ist es noch immer üblich, eineRuhebedingung einzuführen, die dann als Bezugspunkt für ak­tivierungsbedingte Veränderungen verwendet wird. Ist dieszur Untersuchung primärer sensorischer oder motorischerRindenfelder adäquat (Flackerlicht versus Dunkelheit; Finger­bewegung versus Finger in Ruhe), so bereitet die Ruhebedin­gung immer dann Schwierigkeiten, wenn höhere geistige lei­stungen untersucht werden sollen: Die Versuchsperson wirdauch unter der Instruktion "Ruhe" mental aktiv sein; kurz: DieGedanken sind auch im Scanner frei!

Aus den genannten Gründen ist es bei Untersuchungen höhe­rer geistiger leistungen notwendig, die Kontrollbedingung derAktivierungsbedingung so ähnlich wie möglich zu gestalten.Beide Bedingungen sollten sich nur in Hinblick auf die unter­suchte leistung unterscheiden. Im Idealfall unterscheiden sichExperimental- und Kontrollbedingung nur in Hinblick auf dieStimuli (bei gleicher Aufgabe) oder in Hinblick auf die Aufgabe(bei gleichen Stimuli). Beispielhaft werden im folgenden dreiStudien a) zum Arbeitsgedächtnis, b) zur Sprachverarbeitungim semantischen Assoziationsgedächtnis sowie c) zur Kartie­rung semantischer Repräsentationen angeführt.

a) Arbeitsgedächtnis

Das Arbeitsgedächtnis wird psychologisch definiert als dieFunktion, die es erlaubt, unmittelbar verhaltensrelevante In­formationen für einen Zeitraum von wenigen Sekunden "online", also aktiv verfügbar, zu halten [3]. Standardbeispiel istdas kurzfristige Behalten einer nachgeschlagenen Telefon­nummer bis kurz nach dem Wählen der Nummer. Charakteri­stisch für das Arbeitsgedächtnis sind dessen kurze Zeitspanneund dessen sehr begrenzte Kapazität. Die Ergebnisse umfang­reicher tierexperimenteller Untersuchungen zu den neurobio­logischen Korrelaten des Arbeitsgedächtnisses ergaben eineeindeutige Beteiligung des frontalen Kortex. Das Standardpa­radigma solcher Untersuchungen ist der "Delayed Response"­Test, bei dem eine Reaktion auf einen diskriminativen Stimu­lus erst nach einem Intervall von mehreren Sekunden erfolgt.In klinischer Hinsicht ist von Bedeutung, daß selektive Störun­gen des Arbeitsgedächtnisses bei Patienten mit schizophrenenPsychosen nachgewiesen wurden [32,33,61,75]. Bei diesenPatienten liegt bekanntermaßen eine verminderte Aktivier-

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248 Fortsehr. Neural. Psychiat. 66 (1998)

*Kontrollbedingung

* * *'-------1

Aktivierungsbedingung

* *'-------1

Abb. 12 Studiendesign zur Untersuchung des räumlichen Arbeitsge­dächtnisses. Zu sehen ist die für beide Bedingungen gleiche Folge vonräumlich verteilten Symbolen. In der Kontrollbedingung sollte die Reak­tion bei jedem Kreuz erfolgen (mit Pfeil markiert). In der Aktivierungs­bedingung sollte eine Reaktion immer dann erfolgen, wenn die Positiondes aktuellen Symbols mit der Position des vorletzten Symbols überein­stimmte. Insgesamt wurden je Meßzyklus 121 Symbole gezeigt. Im Ver­lauf eines Experiments wurde die 6minütige Liste insgesamt 6mal hin­tereinander dargeboten, abwechselnd unter der Aktivierungsbedin­gung und unter der Kontrollbedingung. In beiden Experimentalbedin­gungen betrug die relative Häufigkeit des Ziel reizes 1/7.

barkeit des frontalen Kortex, gemessen mittels PET oderSPECT, vor (Übersicht bei Andreasen) [2].

Um die bei der Funktion des Arbeitsgedächtnisses aktiviertenkortikalen Regionen mittels fMRT sichtbar zu machen, wurdedas von eohen et al. [17] verwendete Stimulationsparadigmain modifizierter Form gewählt, das das Betrachten identischerStimuli bei Kontrollbedingung und Aktivierungsbedingung er­möglicht [43,78]. Die Probanden betrachteten eine Folge ein­zeln dargebotener Sterne und Kreuze, die in einem ovalförmi­gen Feld auf zwölf möglichen Positionen zufällig verteilt ange­ordnet waren. In der Kontrollbedingung lautete die Instruk­tion, beim Auftreten des Kreuzes mittels Knopfdruck zu rea­gieren. In der Aktivierungsbedingung hatte demgegenüberimmer dann eine Reaktion zu erfolgen, wenn die Position desZeichens (Stern oder Kreuz) identisch war mit der Position desvorletzten Zeichens (sog. "two-back"-Paradigma; Abb. 12). Umdiese Aufgabe durchzuführen, mußte die Versuchsperson mitjeder Reizdarbietung den handlungsrelevanten Kontext (d.h.die räumliche Position des vorletzten Symbols) auf den neue­sten Stand bringen und zur Beurteilung des aktuellen Reizesheranziehen. In der Kontrollbedingung konnte hingegen "re­f1exartig" auf ein ganz bestimmtes Symbol reagiert werden.Die Aktivierungsbedingung unterschied sich mithin von derKontrollbedingung nur durch die Instruktion, die die Funktion

M. Spitzer et al.

Abb. 13 Aktivierung des präfrontalen Kortex bei Beanspruchung desArbeitsgedächtnisses in einer räumlichen Aufgabe (Farbkodierung wiein Abb. 9). Oben ist die Schnittführung auf einer mittsagittalen Tl-ge­wichteten Aufnahme für vier Schichten dargestellt. Sie ist senkrecht aufder Linie durch die vordere und hintere Kommissur (AC-PC-Iine) ausge­richtet. Unten ist die Aktivierung gegenüber der Kontrollbedingung invier Schichten farbkodiert und projiziert auf Tl-gewichtete Bilder darge­stellt. Es findet sich in diesem Beispiel eine signifikante Aktivierungüberwiegend rechts im Gyrus frontalis medialis. Im Gruppenmittelließsich eine Lateralität der Funktion nicht nachweisen. .

des Arbeitsgedächtnisses zusätzlich erforderte. Die beiden Be­dingungen waren damit subjektiv verschieden, jedoch durchphysikalisch identische Reize sowie eine identische Reaktion(Erkennen des zu diskriminierenden Zielreizes und Knopf­druck) charakterisiert. Aufgrund der aus der Literatur bekann­ten anatomischen Lokalisation des Arbeitsgedächtnisses wur­de die Schnittführung und die Zahl der Schichten so gewählt,daß im wesentlichen das Frontalhirn abgebildet wurde.

Unter der das Arbeitsgedächtnis beanspruchenden Aktivie­rungsbedingung wurde bei insgesamt sechs Probanden eineumschriebene signifikante Vermehrung der Aktivität im dor­solateralen präfrontalen Kortex (Brodmannsche Areale 9, 10,46 und 47) beobachtet (Abb. 13). Die Ergebnisse dieser Studiestimmen mit weiteren Studien aus unserer Arbeitsgruppe zueinem mittels Buchstabenfolgen implementierten ähnlichenParadigma gut überein [43,55,78,90], auch dahingehend, daßkeine lateralisierte Aktivierung beobachtet werden konnte. 1mGegensatz dazu wurde in zwei PET-Studien eine lateralisierteAktivierung beschrieben [41, 74]. Im Unterschied zu anderenexperimentellen Paradigmen, die zu funktionellen Untersu­chungen des frontalen Kortex herangezogen werden, zeichnetsich das eingesetzte Verfahren durch Einfachheit, gute Inter­pretierbarkeit und Einbindung in einen neurophysiologischenKontext aus.

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Abb. 14 Beispiel für die in der semantischen Aufgabe verwendetenStimuli. In der im Text erwähnten Studie wurden entweder zwei Wörterübereinander gezeigt (Wortvergleich in Hinblick auf semantische Ver­wandtschaft) oder zwei Reihen von Sternchen unterschiedlicher Farbe(Farbvergleich). In einer weiteren Studie [80] waren die Stimuli visuellidentisch: Es wurden hierzu die Buchstaben der Wörter unterschiedlicheingefärbt, so daß das Stimulusmaterial sowohl den Wort- als auch denFarbvergleich zuließ.

b) Semantisches Assoziationsgedächtnis

Bei der Untersuchung von höheren kognitiven Prozessen ist eshilfreich, eine direkte Kontrolle der Leistung der Probanden inden Versuch einzuführen. Daher wurde im eben beschriebe­nen Experiment die Reaktion der Probanden miterfaßt unddarauf geachtet, daß die Fehler in einem vertretbaren Rahmenlagen. In der folgenden Studie wurden die Verhaltensdatennoch detaillierter ausgewertet und zusätzlich zu den FehlernReaktionszeiten gemessen.

Zur Untersuchung der Gehirnaktivität bei Beanspruchung dessemantischen Assoziationsgedächtnisses wurde eine Ent­scheidungsaufgabe der semantischen Verwandtschaft kon­struiert: Die Versuchspersonen im Scanner betrachteten viaRückprojektion und Prismenbrille jeweils zwei übereinanderprojizierte Wärter, und es war durch Tastendruck zu entschei­den, ob diese beiden Wärter in einem semantischen Zusam­menhang ("weiß-schwarz" versus "kalt-laut") stehen. Als I<on­trollbedingung wurde eine Aufgabe gewählt, die ebenfallseine Wahrnehmungs-, Entscheidungs- und Motorikkompo­nente enthielt (Abb.14): Zwei Reihen von farbigen Sternensollten dahingehend beurteilt werden, ob gleichfarbige Sternein beiden Reihen auftraten oder nicht. Diese Aufgabe erlaubtedie Feineinstellung der Farbunterschiede, so daß die Farbauf­gabe die gleiche Schwierigkeit aufwies wie die semantischeAufgabe, gemessen als Mittelwert der Reaktionszeiten bei denJa/Nein-Entscheidungen. Hierdurch konnten alle Verarbei­tungskomponenten beider Aufgaben - bis auf den semanti­schen Vergleich versus den Farbvergleich - weitgehend kon­stant gehalten werden. Die Schnittführung wurde so gewählt,

Abb. 15 Aktivierung überwiegend links­frontaler und links-temporaler kortikalerAreale bei Bearbeitung der semantischenAufgabe. Oben ist die Schnittführung auf ei­ner mittsagittalen Tl-gewichteten Aufnahmefür vier Schichten dargestellt. Unten ist dieAktivierung gegenüber der Kontrollbedin­gung in vier Schichten farbkodiert und proji­ziert auf Tl-geWichtete Bilder dargestellt (aus[77], mit freundlicher Genehmigung von EI­sevier Science, Amsterdam, Niederlande).

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Abb. 16 Kategorienspezifische kortikale Aktivierung beim lautlosenBenennen von Bildern mitTieren bzw. Möbeln für jeweils 6 Minuten proKategorie (jeweils 120 Bilder, jedes Bild wurde 3 s lang gezeigt). DieAktivierungskarten wurden jeweils durch statistische Differenzbildungzwischen den beiden Stimulationsbedingungen "Benennen von Tieren"und "Benennen von Möbeln" generiert. Oben ist somit die spezifischeAktivierung beim Benennen von Tieren, unten die Aktivierung beim Be­nennen von Möbeln abgebildet. Gezeigt sind die Ergebnisse einer Ver­suchsperson, die im Abstand von zwei Wochen 2mal unter identischenBedingungen gemessen wurde (aus [79], mit freundlicher Genehmi­gung von Elsevier Science, Amsterdam, Niederlande).

daß die vier Schichten die traditionell mit Sprachverarbeitungverbundenen Areale (Broca u. Wernicke) erfaßten.

Die Ergebnisse dieser Untersuchung lassen sich dahingehendzusammenfassen, daß es beim Wortvergleich zu einer stati­stisch signifikanten Aktivierung links-frontaler kortikalerAreale kam, was mit den Ergebnissen der Neuropsychologiegut übereinstimmt. Ein Beispiel ist in Abb. 15 dargestellt. Wirkonnten weiterhin zeigen, daß ein spezifischer Lerneffektbeim Wortvergleich auftrat, der sich sowohl in einer stati­stisch signifikanten Abnahme der Reaktionszeiten im Wort­vergleich als auch in einer Abnahme der Aktivierung sprach­verarbeitender Kortexareale zeigte [77]. Diese betont einenwesentlichen methodischen Aspekt der Arbeit: Die Erfassungvon Verhaltensvariablen während der MR-Untersuchung hö­herer Hirnfunktionen dient nicht nur der Kontrolle über dietatsächlichen Leistungen der Versuchsperson, sondern ist dar­über hinaus auch für spezifische Interpretationen der Ergeb­nisse unabdingbar.

c) Semantische Karten

Ergaben sich im gerade referierten Experiment Hinweise fürdie Abbildbarkeit semantischer Verarbeitungsprozesse mittelsfMRT, so wurde in einem weiteren Schritt untersucht, ob sichmittels ähnlicher Methodik auch Hinweise für eine kartenähn-

Spitzer, M. et al.

Abb. 17 Schemati­sche Darstellungder Ergebnisse drei­er Studien [20,54,81] zur kategorien­spezifischen Aktivie­rung kortikaler Area­le beim Benennen(covert naming)von Werkzeugen.

liche Struktur semantischer Repräsentationen gewinnen las­sen. Gesunden Versuchspersonen wurden Bilder entwedervon Tieren oder von Möbeln für jeweils 6 Minuten gezeigtUeweils 120 Bilder für 3 Sekunden). Die Bilder sollten ohneVokalisation benannt werden (sog. "covert naming"-Paradig­mal. Die Aktivierungsmuster der Differenzenbilder beider Be­dingungen zeigten bei neun von zwölf Versuchspersonen klei­ne Areale im Bereich des linken Frontalhirns (aber auch kleineBereiche rechts-frontal und links-temporal), deren Aktivitätspezifisch entweder bei der Benennung von Tieren oder vonMöbeln zunahm (Abb.16). Damit konnten erstmals mittelsvöllig nichtinvasiver Methodik Hinweise auf eine räumlich 10­kalisierbare Struktur der Repräsentation von Bedeutung, d. h.auf die Existenz von Karten, in denen komplexe Inhalte reprä­sentiert sind, gefunden werden [76,79].

In Abb.17 sind drei weitere Studien zusammengefaßt, die mit­tels PET und fMRT die kortikale Aktivierung beim Benennenu.a. von Werkzeugen untersuchten. Bei allen drei Studien fandsich eine Aktivierung des linken hinteren Gyrus temporalissuperior. Die Nähe dieses Bereichs zu dem bewegungssensiti­ven visuellen Areal (MT bzw. V5) wurde dahingehend inter­pretiert, daß Bewegung ein wesentliches Moment von Werk­zeugen darstellt. In einer der Studien [54] wurde ein weitereslinks-frontales Areal identifiziert, das seit den Untersuchun­gen von Posner et al. [64] mit dem Nachdenken über denGebrauch von Substantiven in Zusammenhang gebracht wird.

5. fMRT in der Psychopathologie

a) Halluzinationen

In der Literatur finden sich bisher nur wenige fMRT-Studien,die mit psychiatrischen Patienten durchgeführt worden sind.Woodruff et al. [91] haben erstmals mittels fMRT bei einemPatienten mit paranoid-halluzinatorischer Schizophrenie Pha­sen mit akustischer Halluzination verglichen mit halluzina­tionsfreien Phasen, in denen die Patienten über einen Kopfhö­rer Sprache hören konnten. Eine Region im rechten Gyrustemporalis medialis (Brodmannsches Areal 21) wurde unterbeiden Bedingungen gleichermaßen aktiviert.

Eine systematische Studie legten David et al. [21] vor. Einchronisch schizophrener Patient mit akustischen Halluzinatio­nen wurde 4mal in einem Zeitraum von 5 Monaten unter­sucht. Die Messungen unterschieden sich sowohl bez. der psy­chopathologischen Symptomatik (zwei Messungen, bei denender Patient angab, befehlende und kommentierende Stimmenzu hören, und zwei Messungen, bei denen der Patient frei warvon akustischen Halluzinationen) als auch bez. der Medika­tion Uede psychopathologische Situation wurde einmal unterneuroleptischer Medikation und einmal ohne Medikation un-

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tersucht). Die Messungen bestanden aus einer kombiniertenvisuellen und akustischen Stimulation (Lichtblitze und Spra­che) und wurden jeweils mit einer unspezifischen Ruhebedin­gung verglichen. Ausgewertet wurde jeweils die Anzahl deraktivierten Bildpunkte im visuellen und auditorischen Kortex.Dabei war in allen vier Messungen die Erregbarkeit des visu­ellen Kortex ähnlich, wohingegen sich die Erregbarkeit desauditorischen Kortex signifikant in Abhängigkeit von der psy­chopathologischen Situation unterschied. Unter der jeweilsidentischen Stimulation mit sprachlichem Material warenwährend Phasen mit akustischen Halluzinationen weniger Vo­xel aktiviert als während halluzinationsfreier Phasen. Dieserauf den ersten Blick kontraintuitive Befund wird von den Au­toren folgendermaßen interpretiert: Akustische Halluzinatio­nen verursachten (oder entstünden durch) neuronale Aktivi­tät im auditorischen Kortex. Sie stünden im Wettbewerb mitakustischen Reizen um das gleiche neuronale Substrat. Daherkönne die (in allen vier Messungen gleich intensive) akusti­sche Stimulation während Halluzinationen, die in der "Ruhe­messung" ebenfalls den auditorischen Kortex aktivierten, ins­gesamt weniger zusätzliche Aktivität hervorrufen.

Diese Studie illustriert unserer Ansicht nach die grundsätzli­che Problematik bei der Messung von Funktionszuständen imZusammenhang mit psychopathologischen Symptomen. DieKonzepte zur Genese dieser Symptome sind bez. des neurona­len Substrates noch recht vage, so daß die Ergebnisse funktio­neller Messungen einen weiten Interpretationsspielraum of­fen lassen. Allerdings ist zu erwarten, daß in naher Zukunftweitere entsprechende Untersuchungen durchgeführt wer­den, so daß Replikationen oder Erweiterungen der bisherigenErgebnisse zu erwarten sind. Eine mittels PET durchgeführteStudie an fünf Patienten [73] zeigte beispielsweise, daß Hallu­zinationen mit einer Aktivität in überwiegend subkortikalenStrukturen (Basalganglien, Thalamus, Hippokampus) als auchim orbitofrontalen Kortex einhergehen.

b) Psychomotorik

Zu den wenigen bislang vorliegenden fMRT-Studien an schi­zophrenen Patienten gehört die Untersuchung von Wenz et al.[89] zur Aktivierung des Motorkortex bei schizophrenen Pa­tienten im Vergleich zu normalen Kontrollen. Die Patienten(alle unter Medikation mit Clozapin) und Probanden mußteneinfache Fingerbewegungen abwechselnd rechts und linksdurchführen. Bei den Kontrollpersonen und den schizophre­nen Patienten wurden sowohl kontralaterale als auch ipsilate­rale sensomotorische und prärnotorische Areale aktiviert.Hierbei zeigten die Patienten insgesamt eine schwächere Ak­tivierung. Die ausnahmslos rechtshändigen gesunden Proban­den zeigten eine charakteristische globale Zunahme der Akti­vität bei linkshändiger Bewegung im Vergleich zu rechts. Beiden (ebenfalls nur rechtshändigen) Patienten hingegen fandsich eine Abnahme der Aktivität im Vergleich von Bewegunglinks und rechts. Die Autoren schlußfolgern, daß fMRT in derLage sei, gestörte interhemisphärische Interaktion bei schi­zophrenen Patienten aufzeigen zu können.

c) Emotionen

Grodd et al. [35] legten in einer Pilotstudie erste Ergebnissezur zerebralen Aktivierung bei verschiedenen definiertenEmotionszuständen vor. Den gesunden Probanden wurden

Portraits mit entweder traurigem, neutralem oder freudigemGesichtsausdruck vorgelegt. In der Aktivierungsbedingungsollten die Probanden versuchen, sich selbst so intensiv wiemöglich in den traurigen bzw. fröhlichen Gefühlszustand zuversetzen. Diese Zustände wurden in den Meßpausen mit ei­nem standardisierten Fragebogen dokumentiert. Als Kontroll­bedingung dienten sowohl unspezifische Ruhemessungen alsauch Messungen, bei denen die Probanden Namen zu den prä­sentierten Gesichtern zuordnen mußten. Es fand sich bei zehnvon zwölf Probanden eine umschriebene Aktivitätszunahmein der linken Amygdala während der traurigen Stimmungsin­duktion. Die freudige Stimmung hingegen führte zu keinersignifikanten Aktivitätszunahme.

Bislang liegen nach unserer Kenntnis keine fMRT-Untersu­chungen von Patienten mit affektiven Störungen vor.

d) Zwang

Breiter et al. [12] untersuchten zehn Patienten mit Zwangsstö­rungen und acht gesunde Probanden sowohl unter Kontroll­bedingungen als auch unter einer Symptomprovokationsbe­dingung. Patienten mit Waschzwang wurden beispielsweiseentweder mit einem sauberen oder mit einem vermeintlichschmutzigen Tuch berührt, wodurch zwei Bedingungen ge­schaffen wurden, die sich somatosensorisch nicht, jedoch inHinblick auf die kognitive Zwangskomponente deutlich unter­schieden. Auch Kontrollpersonen erlebten die Provokations­bedingung als sehr unangenehm, zeigten jedoch keine provo­kationsbedingte gesteigerte Aktivierung. Demgegenüber kames bei Patienten mit Zwangsstörungen unter der Provoka­tionsbedingung zu einem signifikanten Anstieg der Aktivie­rung im Bereich des paralimbischen und limbischen Systemssowie der Basalganglien und des Temporallappens.

Erste eigene Untersuchungen zur fMRT bei Zwangspatientenzeigten, daß die Untersuchung von Zwangspatienten in derbeschriebenen Weise möglich ist und daß unter Provokations­bedingungen erhebliche Zwangsphänomene evozierbar sind.Auch zeigte sich, daß es durchaus möglich war, mit jedemeinzelnen Patienten die Provokationsbedingung vor der Un­tersuchung im Detail zu besprechen und das Evozieren derZwangssymptomatik gleichsam zu trainieren. Erste Auswer­tungen der Bilder ergaben zudem in einigen Fällen signifikan­te Aktivierungsmuster in frontalen und temporalen kortikalenArealen unter der Provokationsbedingung im Vergleich zurKontrollbedingung (Abb.18).

6. Probleme und mögliche Grenzen

Die Methodik der fMRT hat bestimmte physikalische Grenzenund wirft praktische Probleme auf, was ihren Einsatz, mögli­cherweise gerade in Hinblick auf psychiatrische Fragestellun­gen, limitiert. Im folgenden werden sechs Problembereichekurz angesprochen, die derzeit häufig diskutiert werden unddie sich mit den Schlagworten a) Signalrauschabstand, b) Da­tenanalyse, c) brain maps, d) brain-or-vein und e) Bewegungs­artefaktkontrolle umschreiben lassen. Zudem sind wir derAuffassung, daß die derzeit stattfindenden umfangreichenMR-Untersuchungen das Problem von f) Zufallsbefunden ineiner bislang unterschätzten Weise aktualisieren werden.

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252 Fortschr. Neurol. Psychiat. 66 (1998)

Abb. 18 Aktivierungsmuster (blau dargestellt) bei zwei im Rahmen ei­nes Pilotprojekts untersuchten Patienten mit Zwangsstörungen unterSymptomprovokation im Vergleich zur Kontrollbedingung. Die Inter­pretation dieser Bilder ist problematisch, da die geringere Aktivierunglinks keineswegs impliziert, daß dieser Patient unter einer geringerenSymptomatik leidet. Möglicherweise konnte sich dieser Patient unterder Bedingung "Ruhe" nicht entspannen, weswegen die im Bild blaudargestellte Differenz zwischen Ruhe und Symptomprovokation gerin­ger ausfiel.

a) Signalrauschabstand

Wie die oben angeführten Beispiele zeigen, liegen die prozen­tualen SignaJänderungen im Bereich von 3 - 5% bei tMRT-Un­tersuchungen primärer sensorischer oder motorischer Rin­denfelder. Werden die Auswirkungen höherer geistiger Lei­stungen auf den ,,Assoziationskortex" untersucht, sind die Si­gnaländerungen in der Regel noch geringer (0,5 - 2%). Damitkann das Signal im Bereich von physiologischen Spontanfluk­tuationen liegen.

Um dennoch höhere geistige Leistungen abbilden zu können,lassen sich prinzipiell mehrere Wege beschreiten: Zum einenläßt sich das Signal durch häufigeres Sampling (d. h. durch dieAkquisition von zusätzlichen Bildern oder die Wiederholungmehrerer Meßzyklen) verstärken. Bekanntermaßen nimmtdie statistische Power jedoch lediglich mit der Quadratwurzelder Anzahl der Beobachtungen zu, was die Praktikabilität die­ses Ansatzes bei begrenzter Zeit, die eine Person im Scannerverbringen kann Ue nach Laborbedingungen und Motivationder Versuchsperson zwischen 1 und 3 Stunden), einschränkt.Zweitens kann durch Erhöhung der Stärke des Grundmagnet­feldes der Suszeptibilitätseffekt und der damit verbundeneSignalrauschabstand verstärkt werden [56,87], was jedochden Einsatz teurer und weltweit praktisch nur als Prototypenverwendeter 3-Tesla- und 4-Tesla-Hochfeldgeräte voraussetzt.Drittens erscheinen derzeit die Möglichkeiten des experimen­tellen Designs und der Datenanalyse funktioneller MR-Daten­sätze noch keineswegs ausgeschöpft, was im folgenden näherausgeführt wird.

b) Datenanalyse

Zu Beginn der Ära der tMRT wurden Bilder der funktionellenAktivierung durch einfache Differenzbildung gewonnen. Manging jedoch relativ rasch zur Anwendung von statistischenVerfahren zum Vergleich von verschiedenen definierten Funk­tionszuständen über. Hierdurch lassen sich nicht nur Aussa­gen zur mittleren Änderung der Signalintensität, sondern

Spitzer, M. et al.

auch zur Reliabilität dieser Änderungen gewinnen. Bei der sta­tistischen Aufarbeitung von tMRT-Bildern sind die folgendenGesichtspunkte zu berücksichtigen:1. Die Intensität der MR-Signale in den einzelnen Bildpunkten

ist nicht normal verteilt. Daher sind parametrische Verfah­ren zur Datenanalyse (z.B. t-Tests) problematisch. Es wer­den daher in der Regel nichtparametrische Tests wie bei­spielsweise der Wi1coxon-Test [77] oder der Kolmogorov­Smirnov-Test [81] eingesetzt. Vergleichende Analysen zei­gen jedoch die Robustheit der eingesetzten statistischenVerfahren, d. h. Aktivierungskarten aus gleichen Datensät­zen, berechnet mit unterschiedlichen Verfahren, unter­scheiden sich oft nur unwesentlich [12].

2. Beim bildpunktweisen Vergleich der Aktivierungsbedin­gung mit dem Kontrollzustand entsteht das Problem vonwiederholten statistischen Vergleichen. So werden bei­spielsweise bei Verwendung einer 128 x 128-Bildmatrix16384 statistische Vergleiche durchgeführt. Bei einem Si­gnifikanzniveau von p <0,05 wären bei rein zufällig verteil­ter Signalintensität damit 16384 x 0,05 = 819 Bildelementefalsch-positiv "aktiviert" (statistischer Fehler 1. Art). Um dieAnzahl dieser zufällig "aktivierten" Pixel zu reduzieren,kann man eine Korrektur für die mehrmaligen (16384) sta­tistischen Vergleiche vornehmen, z. B. nach Bonferroni. Diesführt zu einer drastischen Reduktion der Sensitivität desTestverfahrens (in einem Beispiel: p < O,05{16 384 =0,000003) und damit zu einer Zunahme des statistischenFehlers 2. Art. Die Intensität der Signale in den einzelnenBildpunkten ist jedoch nicht statistisch unabhängig vonein­ander. Man kann vielmehr davon ausgehen, daß die neuro­nale Aktivität zu einer Signaländerung in einer größerenAnzahl benachbarter Bildpunkte führt. Dementsprechendläßt sich ein Cluster-Kriterium definieren (z.B. mindestenszehn signifikante Pixel in einer 5 x 5-Umgebung, wie in un­seren Studien), wodurch der effektive Fehler 1. Art deutlichreduziert werden kann. Forman et al. [26] konnten mitMonte-Carlo-Simulationen und in tMRT-Untersuchungenam Menschen zeigen, daß durch die Verwendung eines Clu­ster-Kriteriums die statistische Power des Verfahrens umden Faktor 5 gesteigert werden kann.

3. Neben den Subtraktionsverfahren sind Methoden zur Aus­wertung von tMRT-Daten vorgeschlagen worden, die aufKreuzkorrelationen beruhen [4,49]. Hierbei werden die Ak­tivitätswerte mit einer vorzugebenden Eingangsfunktionverglichen, die den zeitlichen Verlauf der verschiedenenAktivitätszustände abbilden muß. Meist wird eine einfacheRechteckfunktion (box car) vorgegeben, die zwischen Ruheund Aktivität unterscheidet. Eine Kreuzkorrelation dertMRT-Meßwerte mit dieser Funktion ergibt die gleichen Er­gebnisse wie ein direkter statistischer Vergleich von Ruhe­und Aktivitätswerten. Vorteilhaft ist die Kreuzkorrelation,wenn man eine sehr schnelle Bildfolge aufnimmt und da­durch die hämodynamische Dispersion und Verzögerungenmißt. Unter der Annahme, daß die Verzögerung bei jedemÜbergang von Ruhe zu Aktivität oder umgekehrt gleichlangdauert, kann man die Rechteckfunktion leicht phasenver­schieben, um die Verzögerungen zu kompensieren.

4. Das Konzept von neuronalen Zellverbänden (cell assem­blies) [37] in räumlich voneinander getrennten anatomi­schen Strukturen, die für bestimmte Leistungen interagie­ren müssen und daher gleichzeitig aktiv werden, führte zuAnalyseverfahren, die sich speziell der funktionellen Kon­nektivität widmeten. Hierbei wird besonderes Augenmerk

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Funktionelle Magnetresonanztomographie in der psychopathologischen Forschung Fortschr. Neurol. Psychiat. 66 (1998) 253

-2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 ° 0,5 1 1,5 2 2.5links mittlere Aktivierung [%1 rechts

dischen Arbeiten von Tootell ein Verfahren beschrieben, wei­ches die gefaltete Kortexoberfläche auf eine zweidimensionaleFläche mit geringem Abbildungsfehler projiziert. Das Verfah­ren läßt sich intuitiv verstehen als mathematisches ,,Aufbla­sen" eines gefalteten Ballons, bis dieser eine glatte Oberflächeaufweist. Mittels solcher Karten läßt sich die Topographie kor­tikaler Repräsentationen am besten beurteilen und Z.B. Ver­gleiche zwischen unterschiedlichen Spezies durchführen.

Durch die hohe räumliche Auflösung der fMRT entsteht beider Kartierung höherer kognitiver Funktionen das folgendeProblem: Einerseits werden allgemeine, d. h. interindividuellreplizierbare topographische Karten kortikaler Repräsentatio­nen gesucht. Andererseits ist jedoch davon auszugehen, daßdiese Karten durch Prozesse der Neuroplastizität, d.h. der An­passung an individuelle Erfordernisse aus der Lebensgeschich­te der Personen, individuell unterschiedliche Strukturen auf­weisen und auch im Erwachsenenalter ständigem Wandel un­terzogen sind (s. u.). Eine Lösung des Problems läßt sich nichtallgemein angeben. Sie muß vielmehr in Abhängigkeit von derjeweiligen Fragestellung im einzelnen erarbeitet werden.

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Abb. 19 Technik zur quantitativen Auswertung von Aktivitätsvertei­lungen bei verschiedenen Versuchspersonen. Oben sind auf zwei koro­naren Schnitten durch den frontalen Kortex die Markierung verschiede­ner anatomisch definierter kortikaler Regionen für eine Versuchspersongezeigt. Abkürzungen der Regionen: GFs: Gyrus frontalis superior,GFmi: Gyrus frontalis medialis, GFi: Gyrus frontalis inferior, GO: Gyriorbitales, GC: Gyrus cinguli, GFme: Gyrus frontalis medius. Über meh­rere angrenzende Schnitte durchgeführt läßt sich das Volumen eineranatomisch definierten kortikalen Regionen angeben. Die aktiviertenVolumeneinheiten lassen sich so individuell auf die jeweilige Größe deranatomischen Region normieren. Unten ist die mittlere Aktivitätsver­teilung über diese Regionen bei einer Arbeitsgedächtnisaufgabe darge­stellt, bei der Buchstabenfolgen zu bearbeiten waren (nach [43], mitfreundlicher Genehmigung von Elsevier Science, Amsterdam, Nieder­lande).

GFme

GFi

GFs

GFmi

GO

gelegt auf das aus Tierexperimenten gut untersuchte Phä­nomen des "corollary discharge". Eine motorische Aktivitätbeispielsweise wird als "Efferenzkopie" simultan zur Ent­stehung projiziert zu sensorischen Arealen, die möglicher­weise dadurch eine bessere Regelung der motorischen Ak­tivität im Vergleich von "feed forward" (Efferenzkopie) und"feed back" (sensorische Afferenz) leisten können. Mittelsder Hauptkomponentenanalyse läßt sich statistisch erfas­sen, welche Regionen in einem Aktivitätszustand am ehe­sten interagieren [30,62].

5. Einen weiteren Ansatz zur Erfassung von interagierendenneuronalen Zellverbänden beschreiben Biswal et al. [10].fMRT-Messungen wurden im Bereich des Motorkortex mitangrenzenden prärnotorischen Arealen durchgeführt. Beieiner Serie von Ruhemessungen (die Probanden lagen ent­spannt mit geschlossenen Augen im Scanner) wurden cha­rakteristische Fluktuationen im Blutflußsignal gefunden,die mit niedrigen Frequenzen von 0,002 - 0,08 Hz deutlichunterhalb der kreislaufbedingten periodischen Verände­rungen lagen. Eine Korrelationsanalyse zeigte, daß die Fluk­tuationen im Bereich des primär motorischen Areals inRuhe denen in der supplementär-motorischen Area ent­sprachen, die auch gemeinsam bei einer Fingerbewegungaktiviert wurden.

6. Die aus der Literatur zur PET bekannten Funktionsbilderberuhen auf der Zusammenfassung und Mittelung von Da­ten mehrerer Versuchspersonen. Hierzu werden die Akti­vierungsdaten und vor allem auch die Topographie nor­miert (z. B. nach dem System von Talairach u. Tournoux)[82]. Hierbei bleiben jedoch Variationen der individuellenAnatomie unberücksichtigt. Aufgrund der höheren räumli­chen Auflösung der fMRT sowie der direkten Zuordnungder fMRT-Bilder zur individuellen Anatomie ergibt sich fürdie fMRT das Problem, wie Bilder von verschiedenen Perso­nen zu vergleichen sind. Ein Weg stellt die Markierung re­levanter Hirnregionen auf der Grundlage der Anatomie je­des einzelnen untersuchten Gehirns dar [43,77]. Die Anzahlder aktivierten Volumeneinheiten läßt sich so für jede ana­tomisch eingrenzbare Region bestimmen und über die Per­sonen mitteln. Dies erlaubt zudem Aussagen über die stati­stische Signifikanz von Aktivierungsunterschieden in denverschiedenen vordefinierten anatomischen Regionen (Abb.19).

Alternativ zu dieser Technik können fMRT-Bilder analog zurPET-Mittelungstechnik ausgewertet werden und auf einStandardgehirn bezogen werden [82]. Dies kann entwederdurch lineare Transformation des Gehirns auf ein Stand­ardmaß erreicht werden bzw. erfolgt neuerdings über auf­wendige Morphing-Algorithmen [69]. Die Darstellung kortika­ler Aktivierungskarten erfolgt entweder wie oben dargestelltauf herkömmlichen Schnittbildern oder auf 3D-Oberflächen­rekonstruktionen des Kortex.

Auf Schnittbildern läßt sich die Topographie der kortikalenund vor allem der subkortikalen aktivierten Strukturen ambesten beurteilen. Oberflächenrekonstruktionen erlaubendemgegenüber meist eine bessere Gesamtsicht der kortikalenAktivierung, unabhängig von einzelnen Schnitten. Aktivierungin kortikalen Furchen sowie Aktivierungsmuster über gewun­dene Kortexabschnitte lassen sich mit dieser Technik jedochnur schwer oder gar nicht darstellen. Daher wurde jüngst vonSereno et al. [72] aufbauend auf die neuroanatomisch-metho-

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c) Brain maps

Unter dem Stichwort der Gehirnkarten (brain maps) verbirgtsich eine Reihe z. T. sehr alter Fragen der Hirnforschung. Kor­tikale Areale lassen sich nach unterschiedlichen Kriterien dif­ferenzieren, was bereits um die Jahrhundertwende zur Publi­kation unterschiedlicher Einteilungssysteme des Kortex ge­führt hat. Die bekannteste Kartierung erfolgte durch Brod­mann [14], der histologische Kriterien verwendete. Flechsig[25] unterschied kortikale Areale nach dem Zeitpunkt ihrerMyelinisierung. In einer aktuellen Erweiterung dieser Ansätzeverwenden Zilles et al. [96] zusätzlich biochemische Markerfür verschiedene neuronale Rezeptoren.

Die funktionelle Kartierung der Großhirnrinde erfolgte in derVergangenheit, d. h. vor der Möglichkeit nichtinvasiver Unter­suchungen beim Menschen, vor allem tierexperimentell. Da­neben wurden funktionelle Spezialisierungen von kortikalenArealen beim Menschen zunächst mittels Läsionsstudien (Bro­ca, Wernicke) und später auch durch invasive Reizexperimen­te im Rahmen von neurochirurgischen Eingriffen ermittelt.Die Grenzen dieser Methoden können durch die jetzt zur Ver­fügung stehenden nichtinvasiven Verfahren überwunden wer­den und haben damit ein neues Forschungsfeld eröffnet.

Die funktionelle Kartierung der menschlichen Großhirnrindeist eine Aufgabe, die noch Jahrzehnte in Anspruch nehmenwird und durchaus mit der Kartierung des menschlichen Ge­noms vergleichbar ist [85]. Die Größenordnung dieser Aufga­be läßt sich unter Heranziehen einiger plausibler Zusatzan­nahmen abschätzen: Man kann zunächst davon ausgehen, daßdie Großhirnrinde schwach modular organisiert ist [50], d. h.daß eine bestimmte geistige Leistung durch das Zusammen­wirken verschiedener Areale - möglicherweise um etwa einDutzend - bewirkt wird. In funktioneller Hinsicht lassen sichkortikale Areale dadurch unterscheiden, daß sie auf bestimm­te Stimuli selektiv ansprechen bzw. bei bestimmten klar defi­nierten Leistungen aktiv werden. Am besten untersucht ist indieser Hinsicht das visuelle System. Man kennt derzeit minde­stens 32 unterschiedliche kortikale Areale, die für die Funk­tion des Sehens zuständig sind [24]. Diese Karten sind elektro­physiologisch durch Tierversuche an Primaten definiert undkonnten beim Menschen teilweise durch funktionelle Bildge­bung mit recht guter Übereinstimmung ebenfalls nachgewie­sen werden [72,95].

Die durchschnittliche Größe der visuellen Karten liegt bei Pri­maten bei 170 mm2• Beim Menschen sind diese Areale wahr­scheinlich größer. So weist das Areal V1 beim Menschen diedoppelte Größe des Areals V1 beim Affen auf. Geht man voneiner Größe des menschlichen Kortex von 250000 mm2 aus,so läßt sich die Anzahl der hierin befindlichen und aufzudek­kenden Karten unterschiedlicher Funktion mit 735 beziffern.Diese Zahl ist gEwiß nur das Ergebnis einer groben Abschät­zung; sie liefert jedoch einen Anhaltspunkt für die Größen­ordnung des Problems.

Da wir weder wissen, wie redundant diese Areale sind, noch,wie höhere kognitive Leistungen durch ein Zusammenwirkendieser Karten zustande kommen, sind keine raschen Fort­schritte bei der Aufklärung dieser Karten mittels funktionellerBildgebung zu erwarten. Um diese Karten selektiv zu aktivie­ren, sind gezielte kritische Stimuli notwendig, und diese wie-

Spitzer, M. et al.

derum sind bei höherstufigen Karten nicht trivial (es geht hiernicht mehr nur um Farbe oder Form oder Bewegung). Benötigtwerden daher neurophysiologische und neuropsychologischeModelle der zu untersuchenden Leistungen, da nur sie An­haltspunkte und entsprechende Arbeitshypothesen liefernkönnen.

Ausgehend von neuropsychologischen Daten sowie von Netz­werkmodellen semantischer Speicherung in selbstorganisie­renden Eigenschaftskarten wurde beispielsweise die Hypo­these kategorienspezifischer Aktivierung in links-frontalenund temporalen Arealen aufgestellt und direkt überprüft (Abb.16u.17).

d) Brain-or-vein

Wie in der Einleitung dargestellt, beruhen die Signale derfMRT auf Blutflußänderungen im Kapillarbereich (BOLD-Kon­trast). Da der Kontrast auf Unterschieden der magnetischenEigenschaften des Blutes beruht, das aus dem Kapillarbett ve­nös drainiert wird, besteht die Gefahr der Abbildung größerervenöser Gefäße mit dieser Technik. Diese Gefäße sind u. U.einige Millimeter von dem Ort der kortikalen Aktivierung ent­fernt. Bei der Interpretation von mittels BaLD-Kontrast ge­wonnenen Aktivierungsbildern ist dies zu berücksichtigen.Venöse Strukturen lassen sich entweder aufgrund ihrer Formund Lage oder durch Überlagerung mit MR-angiographisch er­mittelten Bildern identifizieren und von weitergehender topo­graphischer Interpretation ausschließen [19,29,52].

Ganz allgemein ist die Beziehung von neuronaler Aktivitätund BaLD-Kontrast nicht vollständig aufgeklärt. Tierexperi­mentelle Untersuchungen von Malonek u. Grinvald [53] miteiner optischen Meßtechnik am eröffneten Schädel zeigen,daß eine visuelle Stimulation für wenige hundert Millisekun­den eine Hypoxie hervorruft, die im visuellen Kortex sehr ge­nau den Bereich der aktivierten kortikalen Säulen abbildet(ein Areal von 0,5 mm Durchmesser). Erst im Anschluß darankommt es zur überschießenden Reaktion des kapillaren Ge­fäßbettes mit Zunahme der Sauerstoffkonzentration in einemBereich von 3 - 5 Millimetern um die aktivierten kortikalenKolumnen. Dieser "overshoot" läßt sich 500 ms nach Beginndes sensorischen Stimulus erstmals nachweisen und hat seinMaximum nach etwa 5 Sekunden. Der initiale "undershoot"der Blutoxygenierung ist auch nachweisbar mit Hilfe der funk­tionellen MR-Spektroskopie [38,56]. Von der höheren räumli­chen und zeitlichen Auslösung des "undershoot" wird jedochderzeit aufgrund technischer Einschränl<Ungen noch kein Ge­brauch bei funktionellen Untersuchungen gemacht.

e) Kontrolle der Bewegungsartefakte

Aufgrund der hohen räumlichen Auflösung ist die fMRT be­sonders sensibel gegenüber Bewegungsartefakten. Die ent­sprechende Methodenkritik ging zuweilen soweit, daß die ge­samte mittels fMRT gemessene kortikale Aktivierung als sti­mulationskorrelierter Bewegungsartefakt interpretiert wurde[36]. Diese Gefahr besteht insbesondere dann, wenn die Akti­vierungsbedingung eine motorische Reaktion des Probandenbeinhaltet und sich die Bewegung, beispielsweise der Hand,auf den Kopf überträgt. Werden Differenzbilder gegen eineeinfache Ruhebedingung berechnet, so geht "task-correlatedmotion" in die Differenzbildung mit ein. Daher ist, wie oben

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ausgeführt, bereits bei der Planung des Stimulationsparadig­mas auf geeignete aktive Kontrollbedingungen zu achten. Zu­dem muß der Proband so bequem wie möglich gelagert wer­den. Bewegungsartefakte des Kopfes lassen sich dann durchgeeignete Hardware (Vakuumkissen, Beißbrettchen)und Soft­ware (Algorithmen zur Bewegungskorrektur) [92,94] reduzie­ren. Die hierzu eingesetzten Verfahren unterscheiden sichdurch ihre Komplexität und den damit verbundenen Rechen­aufwand. Angestrebt werden dreidimensionale Korrekturenim sub-voxel-Bereich [36], die sowohl Translations- als auchRotationsbewegungen in allen Ebenen und um alle Achsenausgleichen. Hierzu können neben den MR-Daten auch zu­sätzliche Bewegungsmessungen, z. B. über Infrarotsignale,herangezogen werden. Darüber hinaus müssen aktivitätsun­abhängige, mit kardiorespiratorischen Funktionen in Zusam­menhang stehende Liquorpulsationen im gesamten Gehirnberücksichtigt werden [9].

Die Eliminination von Bewegungsartefakten ist nach unsererAnsicht eine entscheidende Voraussetzung für die Anwendungder fMRT in der psychopathologischen Forschung. Man mußdavon ausgehen, daß die gemessenen MR-Daten psychiatri­scher Patienten in der Regel größere Bewegungsartefakte auf­weisen als die Daten gesunder Probanden.

Bislang war nur von der Bewegung zwischen den Bildern ein­zelner Meßserien die Rede. Aufgrund der raschen Bildaufnah­mezeiten der neuen MR-Tomographen spielt die während ei­ner einzigen Aufnahme stattfindende Bewegung bei der Un­tersuchung gesunder Probanden keine wesentliche Rollemehr. Die heute überwiegend eingesetzte EPl-Technik ermög­licht die Akquisition eines Bildes innerhalb von 50 Millisekun­den. Wie jeder Amateurfotograph weiß, sind bei ruhendemObjekt mit einer Belichtungszeit von 1/20 Sekunde gute Re­sultate zu erzielen, sich rasch bewegende Objekte können je­doch durchaus Probleme bereiten.

f) Zufallsbefunde

Alle Studien mit fMRT schließen eine anatomische Bildgebungzur Übersicht und Lokalisation der funktionell zu messendenRegionen mit ein. Dabei ist es jederzeit möglich, daß sowohlbei gesunden Probanden als auch bei psychiatrischen Patien­ten auffällige strukturelle Befunde erhoben werden. In unse­rem bisherigen Untersuchungskollektiv von 152 gesundenProbanden fanden sich insgesamt vier auffällige Befunde, vondenen einer klinische Relevanz hatte: Ein Gliom im Bereichdes Mesenzephalon hatte zu einem gerade noch kompensier­ten Hydrocephalus occ1usus geführt. Der Proband gab nachBefragen etwas gehäufte Kopfschmerzen in den vorangegan­genen Wochen an. Sie waren aber für ihn nicht so eindrück­lich, daß er einen Arzt konsultiert hätte. Eine umfangreichediagnostische Abklärung wurde eingeleitet. Die anderen auf­fälligen Befunde waren von harmloser Natur. Ein Proband hat­te eine sehr große Arachnoidalzyste, die fast die ganze mittle­re Schädelgrube rechts ausfüllte und den Temporalpol ver­drängt hatte. Bei einem anderen Probanden fand sich eineunklare Struktur in der Kalotte hochparietal rechts, welchescheinbar Kontakt zur Dura hatte. Die Abklärung mit konven­tionellen Röntgenaufnahmen des Schädels ergab eine Osteose.Schließlich wies einer der Probanden als Normvariante einCavum septum pellucidum auf. In der Literatur finden sichunseres Wissens bisher keine systematischen Untersuchun-

gen solcher Zufallsbefunde an größeren Probandenkollekti­ven. Allerdings berichten auch andere Arbeitsgruppen von pa­thologischen Zufallsbefunden, manchmal mit der Konsequenzbesonders früher Diagnostik und dadurch bedingter beson­ders guter Therapiechancen. Insgesamt ist bei Studien angrößeren Probandenkollektiven grundsätzlich mit dem Auf­treten von pathologischen Befunden zu rechnen. Daher solltendiese Untersuchungen stets von erfahrenen Neuroradiologenbegleitet werden.

7. Schlußfolgerungen und Ausblick

Die fMRT stellt eine wesentliche methodische Neuentwick­lung zur nichtinvasiven Untersuchung höherer geistiger Lei­stungen dar. Entscheidend für die Anwendung auf Fragestel­lungen im Bereich der Pathologie solcher höherer geistigerLeistungen - der Psychopathologie - ist die Tatsache, daß aufder Ebene des einzelnen Individuums signifikante Ergebnisseerzielt werden können. Die Methode sollte demnach einenwesentlichen Beitrag in der psychiatrischen Forschung leistenkönnen. Ihre sich bereits jetzt abzeichnenden Möglichkeitensind erstaunlich: Untersuchungen zum Arbeitsgedächtnis mit­tels des oben beschriebenen Paradigmas (Abb. 12) aus der Ar­beitsgruppe um Cohen [11,18] zeigen, daß die Aktivität despräfrontalen Kortex mit zunehmender Beanspruchung des Ar­beitsgedächtnisses linear zunimmt. In unserer Studie zumWortvergleich in Hinblick auf semantische Verwandtschaft[77] (Abb. 14 u.15) nahm, wie oben ausgeführt, die kortikaleAktivierung mit dem Einfacherwerden der Aufgabe aufgrundselektiver Lerneffekte ab. just u. Carpenter [42] konnten un­terschiedlich starke kortikale Aktivierungsmuster bei der Ver­arbeitung von Relativsätzen im Vergleich zu beigeordnetenHauptsätzen nachweisen, und O'Craven et al. [58] bestimmtenden Einfluß der selektiven Aufmerksamkeit auf die Verarbei­tung visueller Bewegungsreize in bewegungssensitiven Area­len des extrastriatalen Kortex.

Eines der für die Psychiatrie bedeutsamsten Ergebnisse derHirnforschung der letzten jahre ist die Erkenntnis, daß auchnoch im ausgereiften, adulten Neokortex die Fähigkeit zur pla­stischen Reorganisation von landkartenförmig angeordnetenRepräsentationsorten besteht (Neuroplastizität) [44]. Es solltesich daher die Möglichkeit ergeben, erfahrungsabhängige Ver­änderungen der oben beschriebenen brain maps zu messen.Hiermit wäre man dann nicht mehr weit von einem neurona­len Korrelat dessen entfernt, was der Heidelberger Psychopa­thologe janzarik unter "Struktur" verstanden hat [40]. Einenersten Schritt in diese Richtung gehen Kim et al. [45] mit ihrerUntersuchung gesunder zweisprachiger Probanden, die ent­weder von früher Kindheit an zweisprachig aufgewachsen wa­ren oder die zweite Fremdsprache erst später erlernten. Diefrontale Repräsentation beider Sprachen in einem Areal, dasungefähr dem Brocaschen Sprachzentrum entspricht, war beider erstgenannten Gruppe stark überlappend, bei der zweitenGruppe dagegen klar getrennt.

Auch die Auswirkungen von Neuromodulatoren wie beispiels­weise Dopamin oder Serotonin auf definierte geistige Leistun­gen und damit einhergehende zerebrale Aktivierungsmustersind der fMRT zugänglich [80], wenn auch bislang hierzu vorallem PET-Studien vorliegen [22]. Hierdurch sollten Zusam­menhänge zwischen hypo- oder hyperaktiven kortikalen Be-

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reichen, den psychiatrisch relevanten Neuromodulatoren undpsychopathologischen Phänomenen nachweisbar sein.

In methodischer Hinsicht ist zu bemerken, daß derzeit einezunehmende Standardisierung des experimentellen Setups [I,27,84] und der Auswertestrategien erfolgt, der Prozeß jedochkeineswegs abgeschlossen ist. Auch die Integration der fMRTmit anderen Methoden wie ereigniskorrelierten Potentialen(EKP), Magnetenzephalographie (MEG) oder der transkraniel­len Magnetstimulation (TMS) ist derzeit Gegenstand intensi­ver Forschung [5].

Eine für psychopathologische Fragestellungen interessantemethodische Neuentwicklung stellt die "single trial"-Technikdar [15]. Wie oben dargestellt, wurden bei fMRT-Studien bis­her sog. geblockte Versuchsdesigns eingesetzt. Die zu verglei­chenden Bedingungen wurden in Blöcken von 30-360 s Dauerzusammengefaßt dargeboten. So betrug beispielsweise dieLänge eines Blockes in unserem Experiment zum Wortver­gleich in Hinblick auf semantische Verwandtschaft (Abb. 14 u.15) 6 Minuten. Innerhalb dieser Zeit absolvierte die Versuchs­person eine größere Anzahl von Aufgaben der gleichen Kate­gorie. Ein solches Design ist hinsichtlich der psychologischenFragestellungen prinzipiell limitiert. So läßt sich beispielswei­se die zerebrale Aktivität bei unterschiedlichen Entscheidun­gen nicht trennen, und es ist keine Auswertung der Aktivie­rung auf der Basis richtiger Entscheidungen im Vergleich zuFehlern durchführbar. Aus der psychologischen literatur istdarüber hinaus bekannt, daß die Effektstärken bei Blockde­signs geringer sind als bei randomisierten Designs. Mit derhohen zeitlichen Auflösung der fMRT ist es in jüngster Zeitmöglich geworden, Stimuli unterschiedlicher Kategorien ran­domisiert darzubieten und das MR-Signal nachträglich nachKategorien sortiert auszuwerten. In derartigen Auswertungenkann auch die Art der Reaktion auf eine einzelne Aufgabe be­rücksichtigt werden. Analog zur elektrophysiologischen Me­thode der ereigniskorrelierten Potentiale erfolgte auch in der"single trial"-Technik eine Mittelung des untersuchten Signalsüber mehrere Aufgaben gleicher Kategorie (sog. averaging).Das Abbild eines einzelnen mentalen Ergebnisses bleibt somitauch im Rahmen der fMRT ein Desiderat für die Zukunft [34].

In systematischer Hinsicht läßt sich die direkte Abbildungpsychopathologischer Symptome wie beispielsweise Zwängeoder Halluzinationen von der Abbildung kognitiver Grund­funktionen wie des Arbeitsgedächtnisses unterscheiden. Dieskann zu diagnostischen Zwecken im Sinne der Bildung vonUntergruppen sowie zur Beurteilung des klinischen Verlaufsbzw. des Therapieerfolgs eingesetzt werden. Das Erkenntnis­interesse geht im ersten Fall aus vom klinischen Bild und nä­hert sich der Hirnfunktion, wohingegen im zweiten Fall diedefinierte Hirnfunktion den Beginn des Argumentationsgangsmarkiert. Beide Forschungsrichtungen sollten langfristig zu ei­ner funktionellen Neuropsychopathologie führen und damitzu einer genaueren Beschreibung und zu einem besseren Ver­ständnis der Grundlagen psychiatrischen Handeins.

Danksagung

Diese Arbeit wurde durch die DFG (Projekt Nr. Sp. 364/1-3),durch einen Forschungspreis der DGPN-Duphar-Stiftung so­wie durch einen NARSAD-Grant (Established Investigator's

Spitzer, M. et al.

Award der National Alliance for Research in Schizophrenia andDepression) gefördert.

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Prof. Dr. Dr. M. Spitzer

Psychiatrische Universitätsklinik UlmLeimgrubenweg 12-14D-89070 Ulm

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