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Haupt-VO Funktionelle Pathologie

Endokrinologie

SchilddrüseAutoimmunität

Eva Untersmayr-ElsenhuberInstitut für Pathophysiologie

Medizinische Universität Wien

eva.untersmayr@meduniwien.ac.at

Die Schilddrüse TRHTRHTSHTSH

TT33,T,T44T4: Tetrajodthyronin

T3: Trijodthyronin10 µg

100 µg

Endokrine DrüsenCalcitonin

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Die Schilddrüse - EmbryologieGrößte endokrine Drüse

Entsteht am Foramen caecum (Zungengrund) kaudale Wanderung zum Schilddrüsenknorpel (7. SSW)2 Lappen, Mittellinie durch Isthmus verbunden

Ab 10. SSW: Iodaufnahme, wenige später Hormon-produktion und Freisetzung

Adulte Schilddrüse 20-25 g nicht tastbar

OP Cave: N. laryngeus rec. N. laryngeusrecurrens

Die Histologie der normalen SD

(C-Zellen: Calcitonin)

Fibröse Kapsel (inneres und äußeres Blatt), an Trachea fixiert folgt Schluckbewegung

Von inneren Kapsel bindegewebige Septen

Funktionelle Einheit: Follikel

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(C-Zellen: Calcitonin)

SD-HistologieFollikel: außen einschichtiges Epithelinnen Kolloid

Kolloid enthält Schilddüsenhormone T3, T4an Thyreoglobulin gebunden

Im Epithelverband aber ohne Kontakt zum Kolloid: parafollikuläre Zellen (C-Zellen) Calcitonin-Produktion

Funktionszustand der FollikelAktiv - Sekretbildung:kubisch bis hoch-prismatisch, Golgiapparatstark ausgebildet, Sekretgranula

Speicherfollikel:Epithelzellen flache, keine SekretionszeichenTSH: Sekretausschwemmung

Phagozytosevesikel, Lysosomen Follikelinhalt mobilisiert Blut

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Produktion der SD-Hormone - Iod

Iod

SD-H

ormon

SD-Hormonsynthese Iod-versorgung wichtigWHO Empfehlung: 100-300 µg/TagSchwangerschaft: 200 µg Iodid/Tag

Ö: Speisesalz 20 mg Kaliumiodid/kg Vollsalz

Natürlich: Meeresfischen und Meerestieren Futtermittelzugesetzt Fleisch, Milch, Milchprodukte

Keine regelmäßige Zufuhr notwendig, da SD-Follikel als Hormonspeicher

Iod rasch im DD resorbiert Blut Follikelepithelzelle

Biosynthese der SD-Hormone Iodination: energieabhängige Aufnahme über Na+-Iodid-Symport

In Zellen GlykoproteinThyreo-globulinsynthetisiert

viele Tyrosinreste

Abgabe ins Follikel-lumen

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Biosynthese der SD-Hormone Iodisation: thyeoidale Peroxidase (TPO): oxidiert Iodid zu Iod baut Iod in Tyrosinreste ein kat. Kopplungsreaktion der Vorläuferstufen Monoiodtyrosin (MIT), Diiodtyrosin (DIT)

T3, T4, an Thyreoglobulin im Kolloid gespeichert

Biosynthese der SD-Hormone An Thyreoglobulin gebundene SD-Hormone in Zelle aufgenommen T3 und T4 in Phagolysosomen abgespalten

diffundieren aus Zelle

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Metabolismus der SD-Hormone T4 90% der sezernierten SD-Hormone

Überwiegender T3 Anteil entsteht extrathyreoidal in Peripherie oder Zielzelle durch Monodejodierung aus T4 = Konversion

Deiodierung an anderen Stelle: aus T4 entsteht inaktive rT3(reverse T3)

Thyreostatika Propylthiouracil und Propranolol+ Kortikosteroide Konversion gehemmt

Transportproteine Peripherie: 99,5% an Transportproteine gebunden, Proteine v.a. in Leber produziert

• TBG: Thyroxin-bindendes Globulin

• TBA: Thyroxin-bindendes Albumin

• Albumin

• TTR: Transthyretin (nur T4)

Vorteile der Hormonbindung: - geringer renaler Verlust- großer SD-Pool konstante Hormonkonz.- gleichmäßige Gewebeversorgung

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SD-Hormonkonzentrationen Gesamthormonkonzentration: T4: 5-12 µg/100 ml

T3: 70-300 ng/100 ml

Freie Hormone: 0,3% T3 und 0,04% T4

HWZ: T4 7-10 Tage peripherer Hormonspeicher für 10-fach potentere T3T3 1 Tag

Freigewordenes Iodid Hormonsynthese

Regulation Hormonproduktion - TSH

TT44TT33

SD Hormon-Produktion

H2O2 + TPO (Peroxidase)

JJ--

JJ++

ThyreoglobulinThyreoglobulin

TT3, 3, TT4 4 FreisetzungFreisetzung

KOLLOIDKOLLOID

FOLLIKELFOLLIKEL--ZELLEZELLE AufnahmeAufnahme

TSH

Periphere Periphere KonversionKonversion

SpeicherSpeicher

TSH

SpeicherungSpeicherung

TSH Thyreoglobulin-Produktion

TSH

Iodid-Aufnahme

SD Hormon-Freisetzung

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Regelkreise Schilddrüse

Hypothalamus: Thyreoliberin (TRH)

Hypophyse: Thyreotropin (TSH)

Schilddrüse: T3, T4

Schilddrüse: Regulation

TRHTRH

TSHTSH

TT33,T,T44

+TRAKTRAK

Stress, KStress, Käälte,lte,ZirkadianeZirkadiane TriggerTrigger

niedrige T3, T4niedrige T3, T4--SpiegelSpiegel +

+

ThyreostatikaThyreostatika

GlukocortioideGlukocortioideT4T4 -DopaminDopaminGHGH-

-

-

-

Regelkreis mit Rückkopplungsmechanismus

niedrige T3, T4niedrige T3, T4--SpiegelSpiegel

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Wirkungen der SD-Hormone• Wachstum und Entwicklung:

normale ZNS- und Skelettentwicklung (Kretinismus)

• Metabolische Effekte:Stimulation Na+K+-ATPase O2-Verbrauch Hyperventilationerhöhte Wärmeproduktion gesteigerte Grundumsatzerhöhung

• Kardiovaskuläre Effekte:positiv inotrop und chronotrop,Anstieg β-Adrenorezeptoren erhöhte Katecholamin-empfindlichkeit

• Gastrointestinaltrakt: gesteigerte Darmmotilität

• Bindegewebe und Knochen:erhöhter Calzium und Phosphat-Umsatz Knochenumbau

• Neuromuskulär:erhöhte Stimulierbarkeit und Erregbarkeit

• KH:Steigerung der Glukoneogenese und Glykogenolyse –Anstieg BZ Insulinbedarf gesteigert

• Fett:gesteigerte Fettmobilisierung, vermehrt LDL Rezeptoren

• Proteine:Physiologisch anabol, erhöhten Konz. katabol

• Steigerung der Erythopoese, gesteigerter Abbau von Kortisol und Pharmaka in der Leber

Wirkungen der SD-Hormone

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KretinismusEntwicklungsstörung des kindl. Organismusdurch SD-Hormon-Mangel

Endemischer Kretinismus: Schädigung im Mutterleib Iodmangel, Hypothyreose der Mutter( Iodpropylaxe)irreparable, intrauterine Schädigung und Entwicklungs-verzögerung (v.a. ZNS, Skelett, trockene Haut, flache Nase, dicke Zunge)

Sporadischer Kretinismus: angeborene od. intrauterin erworbene Neugeborenenhypothyreose; Ursachen: SD-Dysgenesien, Defekt der Hormon-Synthese, Thyreostatika-einnahme der Mutter

Hypothyreose-Screening am 5. Tag nach der Geburtbei Hypothyreose Hormon-Substitution

T3-Wirkung ist gewebespezifisch

Nukleäre Rezeptoren TR-α oder -βAnsprechbarkeit von Gewebe: Rezeptoren, Deiosierungsenzym

DeiodisierungsEnzyme

T4

T3

TRα/T3

T3RE

TranskriptionTRβ/T3

Spezif. Protein-Rezeptoren im Zellkern

T3: 10-fach stärkere Bindung kernspezif. Wirkung

T3-Responsive Element

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T3-Wirkung im Zellkern

Induktion von de-novo mRNA Synthese Protein-Enzym-produktion im Zytoplasma

DeiodisierungsEnzyme

T4

T3

TRα/T3

T3RE

TranskriptionTRβ/T3

T3 gebildet Co-Repressor-komplexverdrängt T3 an responsiveelementangedockt (nukleäreRezeptoren)

TranskriptionT3-Responsive

Element

Schilddrüse: DiagnostikAnamneseFragen nach typischen Symptomen und bisherigen Erkrankungen (Strumektomie, Radioiodtherapie, Bestrahlung im Halsbereich)Familienanamnese!

Körperliche UntersuchungVerschieblichkeit, gr. Zysten, KnotenKonsitenz, DruckschmerzhaftigkeitAuskultation: erhöhte Durchblutung

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Schilddrüse: in vitro DiagnostikSe

rum

TSH

(mU

/l)

0.1

1

100

10

0Serum fT4 pmol/l10 20 30

Hypothyreose

Hyperthyreose

Euthyreose

Nachweisgrenze

TSH sensitivster Parameter (0,4-4,0 mU/L)Risiko für Hypothyreose ab 2,5 mU/LHyperthyreose: <0,1mU/L (durch TSH-Suppression)

Schilddrüse: in vitro DiagnostikSchilddrüsenhormoneGesamtkonzentration von Proteinbindungskapazität abhängig!Nur ungebundener Teil aktiv

freie Hormone gemessen

Hypothyreose: T4Hyperthyreose: durch vermehrte Deiodierung T3ev. alleine verantwortlich beide Werte bestimmen

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Schilddrüse: in vitro DiagnostikSchilddrüsenauto-AK:bei AutoimmunthyreopathienThyreoglobulin (Tg-AK) - Autoimmunthyreoditisthyreoidale Peroxidase (TPO-AK) - AutoimmunthyreoditisTSH-Rezeptor (TRAK) – M. Basedow

Tumormarker: medulläres SD-Ca Calzitoninnach totaler SD-AblationThyreoglobulin als Verlaufs-kontrolle

Diagnostik SD• Sonographie

• SzintigrammTc-99m oder Jod-131

Größe, Morphologie

Stoffwechsellage, Lage, Form, Größe

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Szintigramm:Autonome Adenome- heiße Knoten (verstärkte Speicherung)

Ca, Zysten, Narben- kalte Knoten(malignitätsverdächtigFeinnadelpunktion!)

SD-Ca: 1% aller KrebserkrankungenThyreoglobulin ist ein Tu-Marker

Struma: hypo-, eu-, hyperthyreot

Ursachen: • Jodmangel (90%) D: 30% Prävalenzbei Erwachsenen endemisch • Immunthyreopathien (M. Basedow, chron. Lymphozytäre Thyreoiditis) • Strumigene: Thyreostatika• Kongenital: T3,4 -Synthesedefekte, T4Rezeptordefekte (Refetoff-Sy.)• Neoplasmen (1-3/100.000)

Vergrößerung der SD > 18 ml Frauen, > 25 ml Männer

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Struma - Pathogenese• Beginn: Hypertrophie (Zellvergrößerung)vorwiegend durch TSH (Kompensation Versorgung des Körpers mit SD-Hormonen)

• Später: Hyperplasie (Zellvermehrung) intrathyreoidalerIodmangel (Threozyten bilden Iodabhängige Verbindungen

Hemmung von lokalen Wachstumsfaktoren Hemmung fällt bei Iodmangel weg

• Resorptionsvakuolen (Kolloid spärlich, inhomogen angefärbt)

• Papilläre Formationen

• Autonome Areale

StrumaProbleme:Autonomie – HyperthyreoseGefahr maligne EntartungVerdrängung – TracheomalazieKosmetisch

Therapie:Autonomie, Autoimmunthyroiditis ausschließen!Kindern, Erw.< 35 J.: KaliumiodidtablettenLevothyroxin + KaliumiodidtablettenMalignitätsverdacht: OP!, Radioiodtherapie

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HyperthyreosenErhöhtes Angebot an SD-Hormonen Vermehrte Rezeptoraktivierung

• M. Basedow: 60-70%

• Autonomes Adenom: 30%

• SD-Entzündungen:

passagere Hyperthyreose:

subakute De Quervain (viral). Selten bakteriell

• Jod induziert: Demaskierung einer Autonomie

• TSH-prod. Adenom)

Hyperthyreosen - Klinik• Unruhe und Nervosität

• Wärmeintoleranz, Schwitzen, warmefeuchte Haut, Haarausfall

• Gewichtsverlust trotz gesteigerte Appetits

• Diarrhö

• Atemnot

• Muskelschwäche, Schlafstörungen

• Sinustachykardie, Arrhythmien, feinschlägiger Tremor

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Morbus Basedow

1840 Carl Adolf von Basedow

Merseburger Trias:

• Struma

• Exophthalmus

• Tachykardie

DiagnoseSzintigramm einer Hyperthyreose:Tc-99m oder Jod-131

Homogene Mehrspeicherung

oder

Sonographie

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TSHTSH

TT33,T,T44

T4T4

HyperthyreoseHyperthyreoseHohe T3, T4 Werte

TSH niedrig

Stimulierende Antikörper

gegen

TSH-Rezeptor: TRAK(oder TSI: Thyr. Stim. Ig)

M. Basedow: Autoimmunkrankheit

TRAKTRAK

-- -

-

Autoimmunität

Def.: Spezifische, adaptive Immunantwort gegen Selbst-Antigene

Chronische Erkrankungen mit klinisch, histo-logischem Bild einer Entzündung, ohne dass krankheitsspezifische Erreger nachweisbar sind.

Gegen den Organismus gerichtete, immunologische Entzündungsreaktion vermittelt durch Autoantikörper und/oder autoreaktive T-Zellen, dieselben wie bei schützender Immunität und Allergie

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Autoimmunkrankheit - Mechanismen

Typ II: AK gegen Zelloberflächen- oder Matrixantigene

Einteilung anhand Art der Immunantwort und Mechanismus der Gewebsschädigung

Autoimmunkrankheit - Mechanismen

Typ III: AK gegen lösliche Antigene - Immunkomplexerkrankungen

Einteilung anhand Art der Immunantwort und Mechanismus der Gewebsschädigung

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Autoimmunkrankheit - Mechanismen

Typ IV: T-Zell-vermittelte Erkrankungen

Einteilung anhand Art der Immunantwort und Mechanismus der Gewebsschädigung

Autoimmunerkrankungen

• meist chronisch, entzündlich

• meist schubweiser Verlauf

• Triggereffekte (Stress, Entzündungen) können Schub oder Erstmanifestation auslösen

• Familiäre Häufung

• Streng lokal oder systemische Erkrankungen

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Autoimmunkrankheit - EinteilungEinteilung entsprechend „organspezifischer“ oder „systemischer“ Eigenschaften

Organspezifische Autoimmunkrankheiten:- Diabetes mellitus Typ I- Goodpasture-Syndrom- Multiple Sklerose- Basedow-Krankheit- Hashimoto.Tyreoiditis- Autoimmune perniziöse Anämie- Autoimmune Addison- Krankheit- Vitiligo- Myasthenia gravis

Clusterbildung

Autoimmunkrankheit - EinteilungEinteilung entsprechend „organspezifischer“ oder „systemischer“ Eigenschaften

Systemische Autoimmunkrankheiten:- Rheumatoide Arthritis- Sklerodermie- systemischer Lupus erythematoses- Sjörgen-Syndrom I- Polymyositis

ClusterbildungEin Patient oder versch. Mitglieder einer Familie können mehr als eine Krankheit aufweisen

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Zentrale Toleranz-Thymus

Subkapsulär

Cortex

Medulla

Unreife CD3-4-8-Thymozyten

Unreife CD3+4+8+Thymozyten

Reife CD4+8-/CD4-8+T-Zelle

Lymphat. Vorläuferstammzelle aus KM Reifung im Thymus

Aus einzelner Zelle riesige Anzahl von T-Zellen mit unterschiedl. AG-Rezeptor

Selbstantigenspezif. T-Zelle Apoptose

Fremdantigenspezif. T-Zelle klonale Vermehrung (Dauer 4-5 d)

1) Kortikale Thymusepithel-zellen – positive SelektionBindung T-Zellrezeptor an MHC Moleküle

Zentrale Toleranz – T-Zellen

Subkapsulär

Cortex

Medulla

Unreife CD3-4-8-Thymozyten

Unreife CD3+4+8+Thymozyten

Reife CD4+8-/CD4-8+T-Zelle

Medulläre Thymus-epithelzelleTranskriptionsregulator AIRE(Autoimmune regulator) Exprimieren organspezifische Selbst-Antigene Apoptose

Bei Fehlen des AIRE Gens Multiorganautoimmunität (Autoimmune Polyendokrinopathie Syndrom)

• Hypoparathyreoidismus• Adrenokort. Ausfall• DM• Fehlentwicklung der Keimdrüsen• Hypothyreose

autosomal rezidiv in finnischer Bevölkerung (1 : 25.000)

2) Negative Selektion

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Periphere Toleranz – T-Zellen

Toleranzmechanismen für ungefährliches Fremd und Selbst

1) Ausschließlich „Signal 1“ MHC-TCR2) „Signal 1“ MHC mit TCR und

„Signal 3“ CTLA-4, PD-1 mit Gegenrezeptoren CD86, PD-L1,-L2mit IL-10, TGF-β

3) Regulatorische T ZellenMechanismus??? (IL-10, TGF-β)

Ohne Co-Rezeptoraktivierung ApoptoseAnergie (aktive Form der Toleranz)

B-Zell Reifung - ToleranzMultivalentes körpereigenes Molekül

Lösliches körpereigenes Molekül

Keine Reaktion gegen Körpereigenes

1. 2. 3. 4.

unreife B-Zelle Oberfl.-IgM Signal von AG-Rezeptor

a) Rezeptor-Editingneuer Rezeptor

b) Apoptose im KM = klonale Elimination

Multivalent quervernetzt

Wenig IgM an Oberfläche, nicht T-Zell aktivierbar (Signaldefekt) klonale Anergie

Weniger stark vernetzt

Zelle reift (IgMund IgD), keine T-Zellaktivierung oder für AG unerreichbar klonale Ignoranz

Schwache AG-Interaktion

Zelle reift (IgMund IgD) Peripherie & somatische Hypermutation

Keine Selbst-AG-Interaktion

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Beteiligung genetische Faktoren• Untersuchungen bei Familien und Zwillingen:

IDDM Typ I, Rheumatoide Arthitis, Multiple Sklerose, system. Lupus erythematodes:eineiige Zwillinge 20%, zweieiige Zwillinge 5%

• Zusammenhang zwischen HLA-Genotyp und Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen:Goodpasture-Syndrom HLA-DR2Myasthenia gravis HLA-DR3Basedow-Krankheit HLA-DR3system. Lupus eryth. HLA-DR3Pemphigus vulgaris HLA-DR4Hashimoto-Thyreoiditis HLA-DR5

Autoantikörper gegen GewebszellenIgM oder IgG Auto-AK gegen gewebsspezifische AG entzündliche Schädigung

Bindung des Komplements kernhaltige Zellen gegen Lyse rel. Resistent, jedoch Induktion von Zytokin-ausschüttung, respiratory burst, MembranphospholipidMobilisierung ( Arachidonsäure PG, LT)

Chemotaxis von Entzündungszellen (NK-Zellen, Leukozyten) Gewebsschädigung

Bsp.: Hashimoto-Thyreoiditis(ev. auch T-Zell Zytotoxizität)

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Autoantikörper gegen RezeptorenKrankheit wird verursacht durch Stimulation oder Blockade der Rezeptoren durch AK

Bsp.: Morbus Basedow

Bsp.: Myasthenia gravis Auto-AK gegen AcetylcholinrezeptorRezeptor-Fkt. und -zahl vermindert

Normale neuromuskuläre Endplatte Myasthenia gravis

Übertragung durch Serumtransfer

Anti-TSH-R-AKbei Schwangeren

PlazentarerTransfer der AK

Neugeborenes hat M. Basedow

Heilung durch Plasmapherese

Autoimmunkrankheiten können auch über die Plazenta auf den Fetus übertragen werden

M. Basedow Anti-TSH-Rezeptor HyperthyreoseMyasthenia gravis Anti-Acetylcholin-R. Muskelschwächethrombocyt. Purpura Anti-Blutplättchen Blutergüsse, BlutungenLupus-Ausschlag Anti-Ro, Anti-La Lichtempf., BradykardiePamphigus vulgaris Anti-Desmoglein-3 blasiger Ausschlag

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TSHTSH

TT33,T,T44

T4T4

HyperthyreoseHyperthyreoseHohe T3, T4 Werte

TSH niedrig

Stimulierende Antikörper

gegen

TSH-Rezeptor: TRAK(oder TSI: Thyr. Stim. Ig)

M. Basedow: Autoimmunkrankheit

TRAKTRAK

-- -

-

Stimulierende Antikörper

gegen TSH-Rezeptor: TRAK (oder TSI)

TSH

T3, T4

...machen Hyperthyreose

Pathogenese M. Basedow

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Mechanismen für Autoimmunität

an der Schilddrüse: Infektionen

Freisetzung unzugänglicher Selbstantigene

Molekulare Mimikry:Ak und T-Zellen

Bakterien:Kostimulation gegen Selbst

Mechanismen der Autoimmunität

M. Basedow: autoimmun• Familiär gehäuft • Nicht erkrankte Angehörige: TRAKs• Eineiige Zwillinge• Assoziation mit HLA-B8 und HLA-DR3

Trigger:• Infektionen: Yersinia enterocolitica, Borrelien?• Schwangerschaft (Androgene dämpfend bei Autoimmunerkr.)

• Rauchen• Stress • Röntgenuntersuchung, jodhältige Kontrastmittel

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M. Basedow - die Immunerkrankung• Orbitopathie

• Gelenkschmerzen

• Muskelschmerzen

• Hautveränderungen

• Haarausfall

• Vitiligo

• Akropachie

• prätibiales Myxödem

• .........

Mögl. Kombination:

• M. Addison

• DM I.

• Pemphigoid

• Lupus erythem.

• Rheumat. KH.

• Myasthenia gravis

• Zöliakie

• Perniziöse Anämie

Akropachie – M. Basedow

Derbe Weichteilschwellung z.T. mit unregelmäßiger Periostproliferation an Hand, Finger, Fuß und Zehenschmerzlos, normotherm

Behinderung der Beweglichkeit

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• Struma• Unruhe, Tremor, Schlaflosigkeit• Tachykardie, RR• Wärmeintoleranz, Schwitzen• Heisshunger, Gewichtsverlust• Diarrhoen• Prätibiales Ödem• Osteopathie• Exophtalmus,

Endokrine Orbitopathie (50%)

Klinik bei M. Basedow

Thyreotoxische KriseUrsachen : Iodexzesse (Kontrastmittel, Amiodaron), Autonomie, M. Basedow (spontan)

Leitsymptome: Tachykardie, Hyperthermie• Puls > 150• Herzrhythmusstörungen, Extrasystolen• Unruhe, psychotische Zeichen• Bewusstseinstrübung bis Koma

Intensivmedizinische Behandlung! (Thiamidazol i.v., Elektrolyt- und Flüssigkeitssubstitution, Betablocker)

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Endokrine Orbitopathie50% der Patienten

• tränend

• Druck

• Lidschluss

• Kopfschmerz

• Doppelbilder

• N. opticus

• kosmetisch

TRAKTRAK

Endokrine Orbitopathie

Bindegewebe

Ödem

Entzündung

Raumnot !Raumnot !

TRAK erkennen TSH-Rezeptorähnliche Strukturen an orbitalen Fibroblasten

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Therapie endokrine Orbitopathie

• Cortison

• Bestrahlung

• Thyreoidektomie

• Methotrexat

• Operation

• Rauchen unterlassen, nächtliche Hochlagerung, Kompressen, Sonnenbrille

Therapie Hyperthyreose• Thyreostatika:

Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil

β-Blocker

• Radiojodbehandlung (131Jod)

• Operation. Risiken: Stimmbandlähmung, Parathyreoidea-Entfernung

• Spontanheilung

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ThyreostatikaThioamide hemmen thyreoidale Peroxidasegehemmte Hormonsynthese

Thiamazol hemmt in hohen Konz. auchDeiodasegeringere Bildung des stärker wirksamen T3

HypothyreoseMangel oder nicht ausreichende Versorgung der Körperzellen mit SD-Hormonen

Prävalenz: 10% (latent: 6-7%, manifest:1-3%)

Unterfunktion der SD häufiger als Überfuntkion

1:5000 eine der häufigsten angeborenen Stoffwechsel-Erkrankungen

TRHTRH

TT33,T,T44

T4T4

HypothyreoseHypothyreose

++ + ++TSHTSH

TPOTPO

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Hypothyreose im KindesalterNeugeborenen:angeboren (Aplasie, Dysplasie, Hormon-Synthesestörung, periphere SD-Hormonresistenzintrauterin erworben (Iodmangel, Iodexzess, blockierende AK der Mutteroft verlängerte SS-Dauer, hohes Geburtsgewichtverlängert Neugeborenenikterus, Trinkfaulheit, Bewegungsarmut, Obstipation, kühle Haut

unbehandelt: Vollbild des Kretinismus

Kindern:verzögerter Wachstum, gestörte Zahnentwicklung, Nachlassen der intellektuellen Entwicklung, Schulleistungen

Hypothyreose im ErwachsenenalterUrsachen 95% primär, mehr Frauen

Entzündliche Ursachen:

• chron. lymphozytäre Thyreoiditis (Hashimoto Thyreoiditis) in 50%

Iatrogene Ursachen:

• Therapie einer Hyperthyreose (SD Resektion, Radiojod-behandlung, Tyreostatike, Bestrahlung der Halsregionen

Selten: extremer Iodmangel, Tumore, sekundäre od. tertiäre Hypothyreose

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Hypothyreose: SymptomeSymptome entwickeln sich langsam, typ.weise lange nicht wahrgenommen• Müdigkeit, Antriebslosigkeit• Frieren (Kälteintoleranz)• Gewichtzunahme, Obstipation• trockene, schuppige Haare, Haarausfall• Depression• Myxödem (nicht eindrückbare Schwellungen im Gesicht und Extremitäten, Ablagerung Glykosaminoglykane• Bradykardie• heisere Stimme, Muskelschwäche• Menstruationsstörungen, Libidoverlust• Hyperlipiämie (erhöhtes Arterioskleroserisiko), Anämie

Myxödemegeneralisierte Ablagerung von Glykosaminoglykanen(Mukopolysaccharide genannt) im Interzellulärraum infolge verminderten Abbausbeim Myxödem nach Druck keine Dellen zurück (Differentialdiagnose bei Ödemen)

Glykosaminoglykanen: negativ geladen und binden dadurch Wassermoleküle

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MyxödemkomaSehr selten, länger bestehende Hypothyreose, v.a. bei älteren PersonenAuslöser: Medikamente, Kälte, Infekte, Absetzen der SD-Hormonsubstitution schwere Hypopthyreose• Schwäche, Hypothermie• Hypoventilation, Sinusbradykadie• Apathie, Somnolenz, Schock

intensivmed. BehandlungVitalfunktionen sichern, Thyroxin i.v., Glukose-haltigeLösung, Volumenersatz

DiagnostikManifeste Hypothyreose:basales TSH (> 4,0 mU7L) erhöht, fT4 erniedrigt

Latente Hypothyreose:basales TSH erhöht, fT4 oder fT3 normal oder im unteren Bereich

Chronisch-lymphozytäre Threoiditis:Nachweis von TPO-AK (95%), weniger spezif. Tg-AK, Sonografie

Sekundärer hypophysäre Hypothyreose:basales TSH, fT4 erniedrigt, auch andere Zeichen eines Hypopituitarismus

Echoarme SD

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TherapieManifeste Hypothyreose:Substitution der SD-Hormone, bei koronaren Herzerkrankungen und lange bestehender Hypothyreose: einschleichende DosierungEinnahme unter konstanten Bedingungen

Latente Hypothyreose:Substitution nur bei klin. Indikation (Kinderwunsch, Schwangerschaft, nachweisbaren TPO-AK)Verlaufskontrolle, da 2-4% der Patienten in 1 Jahr manifeste Hypothyreose

Low-T3-SyndromBei schweren, nichtthyreoidalenErkrankungen (Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt, Leberzirrhose, Sepsis),nach Op., Traumata verminderte DeiodierungAbsinken von fT3, Anstieg rT3

v.a. bei IntensivpatientenProblem: Hormoninterpretation aufgrund Medikamente (Glukokortikoide, Dopamin)

Vermind. Konversion: physiologisch Reduktion Energieumsatz in Peripherie Substitution keine Prognoseverbesserung zu unterlassen

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ThyreoiditenHeterogene Gruppe, unterschiedliche Ursachen, Symptome und Therapien

Bei verschied. Threoiditiden Zellzerstörung Hormonfreisetzung transiente, selbstlimitierende Hyperthyreose

Bereits gebildete Hormone Thyreostatika nicht indiziert (symptomatische Therapie mit β-Blockern)

ThyreoiditenImmunologisch bedingt - Autoimmun: M. Basedowchron. lymphozytäre ThreoiditisPost-partum-Thyroiditis (5% der Frauen, innerhalb 1 Jahr nach Entbindung, manche bereits vor Schwangerschaft TPO-AK)

Immunologisch vermitteltSubakute Thyreoiditis de Quervain (einige Wochen nach Atemwegsinfekt,

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Hypertrophe Form – atrophe FormTPOs - Antikörper gegen Threoidale Peroxidase

Lympho-plasmozytäres Infiltrat, Follikelbildung, Hürtle-Zellen (Epithelzellen mit azidophilen Granula)

Hashimoto Thyreoiditis

Hashimoto Thyreoiditis: autoimmun• HLA-DR3, -DR5, -B8• Antikörper gegen Peroxidase (TPO)• Antikörper gegen Thyreoglobulin• CTLs

TH Zellen

CTL

NKADCC

ZELLULÄR

? ZYTOTOXIZITZYTOTOXIZITÄÄTT

Lymphozytäre Thyreoiditis

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SD-MalignomeSelten (Deutschland: 3/100.000 pro Jahr)Frauen 2-3 x häufiger als Männer

Vor allem vor dem 30. und nach dem 60. Lebensjahr

Klassifikation, Diagnose und Therapie anhand histologischer Differenzierung

Ätiologie:ionisierende Strahlen, genetischen Faktoren

Klinik:solitärer, derber, kalter Knoten, oft schmerzlosSpätsymptome: Schluckbeschwerden, Atembeschwerden, Heiserkeit bei Recurrensparese, Destruktion des Ganglion stellatum: Horner-Syndrom: Miosis, Ptosis, Enophthalmus

SD-Malignome - DiagnoseSonographie unregelmäßig begrenzter, echoreduzierter Knoten

Szintigraphieverminderte Aufnahme (aber nur 5% aller kalten Knoten maligne!)nur 1% hyperfunktionell

Feinnadelpunktionzur Abklärung der Malignität

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SD-Malignome - FormenPapilläres Karzinom 50-60%, papilläre Gewebestruktur, mit zentraler, fibrovaskulärer Achse, v.a. lymphogene Metas, günstige Pr.

Follikuläres Karzinom20-30%, Iodmangelgebiete mit Struma, v.a. hämatogene Metas Prognose

Medulläres Karzinom5%, von C-Zellen aus Tumormarker:Kalzitonin, rel. schlechte Prognose

Undiff. Karzinom5-10%, lokal destruierend, schlechte Pr.

SD-Malignome - TherapieTotale Thyrektomie Lebenslange Levothyroxin-Substitution

Radioiodtherapie

Metastasenresektion

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Die Schilddrüse (Jensen-Jarolim, Brämswig, Untersmayr)

Immunology (Charles A. Janeway and P. Travers)

Endokrinologie (Clemens Marischler)

Innere Medizin (Gerd Herold)

Histologie (Scharzenberg, Schnedl, Pavelka)

Labor und Diagnose (Lothar Thomas)

Quellenangabe

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