Abstracts

SiegenSiegen17. April 201017. April 2010

BremerhavenBremerhaven24.24. April 2010April 2010

MannheimMannheim6. November 20106. November 2010

EssenEssen3. Juli 20103. Juli 2010

BerlinBerlin13. Februar 201013. Februar 2010

HalleHalle21. August 201021. August 2010

AugsburgAugsburg23. Oktober 201023. Oktober 2010

Gastroenterologie 2010 – Vom therapeutischen Standard bis zum Therapieversagen

Siegen

Samstag, 17. April 20109.00 – 15.45 Uhr

Veranstaltungsort:Tagungs- undKongresszentrumSiegerlandhalleKoblenzer Straße 15157072 Siegen

Wissenschaftliche Leitung:Prof. Dr. J. Labenz, SiegenProf. Dr. T. Sauerbruch, Bonn

MainzMainz20. November 201020. November 2010

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Programm

Session 1: Ösophagus und Magen Vorsitz: Prof. Dr. T. Sauerbruch, Bonn

9.00 Uhr Begrüßung und Einführung Prof. Dr. J. Labenz, Siegen

9.05 Uhr Grußworte S. Mues – Oberbürgermeister der Stadt Siegen

9.10 Uhr Gastroösophageale Refluxerkrankung: ösophageale und extraösophageale Syndrome Prof. Dr. H. Koop, Berlin

9.35 Uhr Therapierefraktäre gastroösophageale Refluxkrankheit Prof. Dr. J. Labenz, Siegen

10.00 Uhr Die kranke Magenschleimhaut: Rolle von H. pylori und Medikamenten (ohne Abstract) Prof. Dr. P. Malfertheiner, Magdeburg

10.25 Uhr Helicobacter pylori in Deutschland: Prävalenz und Resistenz Prof. Dr. S. Miehlke, Dresden

10.50–11.20 Uhr Kaffeepause

Session 2: Leber Vorsitz: Prof. Dr. J. Labenz, Siegen

11.20 Uhr Chronische Hepatitis C: Versagen der Standardtherapie – Was kommt dann? PD Dr. B. Terjung, Bonn

11.45 Uhr Chronische Hepatitis B: Wann und wie behandeln? PD Dr. M. Schuchmann, Mainz

12.10 Uhr Hepatozelluläres Karzinom: neuer Algorithmus in Diagnostik und Therapie Prof. Dr. G. Gerken, Essen

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12.35 Uhr Refraktärer Aszites und hepatorenales Syndrom: derzeitiger

Stand Prof. Dr. T. Sauerbruch, Bonn

13.00–14.00 Uhr Mittagspause mit Imbiss

Session 3: Dünndarm und Dickdarm Vorsitz: Prof. Dr. G. Gerken, Essen

14.00 Uhr Reizdarmsyndrom: von der Empirie zur pathophysiologisch orientierten Therapie Prof. Dr. G. Holtmann, Essen

14.25 Uhr Chronischer Blähbauch: Was tun? Prof. Dr. R. Büchsel, Berlin

14.50 Uhr Die „Step-up“- vs. „Top-down“-Kontroverse PD Dr. K. Herrlinger, Stuttgart

15.15 Uhr Medikamentöse Therapie des Morbus Crohn – Wann und wie oft versagt sie? Prof. Dr. M. Reinshagen, Braunschweig

15.30 Uhr Zusammenfassung und Schlusswort Prof. Dr. T. Sauerbruch, Bonn

Anschriften der Referenten und Vorsitzenden siehe Seite 35

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Gastroösophageale Refluxerkrankung: ösophageale und extra-ösophageale Syndrome

H. Koop

Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie, HELIOS Klinikum Berlin-

Buch

Die konservative Therapie der Refluxerkrankung beruht ganz entscheidend auf dem

Einsatz von Protonenpumpeninhibitoren (PPI), während andere Medikamente wie

H2-Blocker, Prokinetika, mukosaprotektive Substanzen und Antazida keine Rolle

spielen (Antazida nur bei gelegentlichem, sporadischem Sodbrennen). Es sollten

primär die üblichen Standarddosen der einzelnen verfügbaren Vertreter der PPI

verabreicht werden. Dieses Vorgehen führt bei 80–90% der Patienten mit einer

erosiven Refluxkrankheit (ERD) innerhalb von 4–8 Wochen zur weitgehenden

Beschwerdefreiheit, bei Patienten mit einer nicht-erosiven Form (NERD) aber in

deutlich weniger Patienten. Aufgrund der sehr variablen individuellen Säure-

suppression unter PPI muss die Dosis bei einem kleinen Teil der Patienten erhöht

werden, um eine Beschwerdefreiheit zu erreichen. Es sollte berücksichtigt werden,

dass manche Patienten nicht unter dem typischen Sodbrennen leiden, sondern dass

sich die Refluxerkrankung bei ihnen in Form von Thoraxschmerzen manifestiert; hier

kann der probeweise Einsatz von PPI auch diagnostische Rückschlüsse liefern.

Neben den ösophagealen Symptomen entwickelt eine Subgruppe der Betroffenen

parallel auch extraösophageale Symptome, in erster Linie vonseiten des oberen

Respirationstrakts wie Husten oder Laryngitis, aber auch eine Aggravierung des

Asthmas durch Reflux wird diskutiert. Typischerweise sind dies Begleitsymptome bei

parallel bestehenden ösophagealen Beschwerden (Sodbrennen, saure Regurgitation

etc.). Unter der Behandlung kommt es dann neben der Besserung der ösophagealen

Refluxsymptomatik auch zu einer Besserung der extraösophagealen Beschwerden.

Kontrovers wird beurteilt, wie häufig die Symptome sich ausschließlich auf den

Respirationstrakt beschränken können, während z. B. Sodbrennen fehlt. Größere

Studien weisen darauf hin, dass dies wahrscheinlich ein eher seltenes Phänomen ist,

d. h., dass sich Husten, Laryngitis und Asthma nur in weniger Fällen durch PPI

bessern lassen. Da es aber an verlässlichen Methoden fehlt, diejenigen Patienten zu

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identifizieren, die möglicherweise eine Reflux-induzierte extraösophageale

Symptomatik aufweisen, ist ein zeitlich beschränkter Therapieversuch gerechtfertigt;

man sollte die Therapie bei fehlender Effektivität dann aber auch definitiv beenden.

In der Langzeittherapie dominiert die bedarfsadaptierte Therapie, d. h. der Patient

steuert die Dosierung der PPI selbst anhand seiner Beschwerden, indem er die

Dosis so weit senkt, dass er noch beschwerdefrei bleibt. Nur in Fällen mit hohem

Schweregrad ist meist eine kontinuierliche (tägliche) Gabe notwendig. Eine

endoskopische Kontrolle bei fehlendem Barrett-Ösophagus ist nur in den Fällen

erforderlich, in denen eine deutliche Refluxösophagitis bestanden hat, die Patienten

aber kaum Symptome haben, anhand derer sie die Therapiesteuerung vornehmen

können (vor allem ältere Patienten, psychiatrische Begleiterkrankungen etc.).

Die operative Therapie spielt vornehmlich bei Patienten mit intolerablen Restbe-

schwerden unter PPI-Therapie eine wichtige Rolle. Hier liegt zumeist ein Volumen-

reflux vor (häufig assoziiert mit einer großen Hiatushernie), der nur unzureichend auf

eine Säuresuppression anspricht. Nebenwirkungen der PPI-Therapie sind ein

seltenes Phänomen und daher nur in wenigen Fällen Grund für ein chirurgisches

Vorgehen. Endoskopische Verfahren zur Therapie der Refluxerkrankung haben sich

aufgrund mangelnder Effektivität nicht durchgesetzt.

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Therapierefraktäre gastroösophageale Refluxkrankheit

J. Labenz

Medizinische Klinik, Ev. Jung-Stilling-Krankenhaus, Siegen

Therapieresistentes Sodbrennen Nach allgemeiner Übereinkunft spricht man von therapieresistentem Sodbrennen,

wenn eine 8-wöchige Therapie mit der einfachen Standarddosis eines Protonen-

pumpeninhibitors (PPI) nicht zur adäquaten Symptomkontrolle führt. Es handelt sich

um ein häufiges klinisches Problem, das mindestens 30% der Patienten mit gastro-

ösophagealer Refluxkrankheit (GERD) und damit 6% der erwachsenen Bevölkerung

betrifft.

Ursachen Das Ursachenspektrum für das Versagen einer PPI-Therapie ist breit (Abb. 1). Nur

die Kenntnis möglicher Ursachen und ein stratifiziertes Vorgehen erlauben es,

unsinnige Diagnostik und falsche Therapieentscheidungen zu vermeiden und so den

bestmöglichen Therapieerfolg zu erzielen. Es sei aber erwähnt, dass keinesfalls alle

Patienten mit Sodbrennen eine zufriedenstellende Symptomkontrolle erfahren

werden.

Therapieresistente Refluxösophagitis Eine eindeutig (säure)refluxbedingte Ösophagitis ist selten therapieresistent.

Schwere Ösophagitiden benötigen allerdings mitunter mehr als 8 Wochen bis zur

Abheilung. Sollte eine Ösophagitis auch unter prolongierter und adäquat dosierter

PPI-Therapie nicht abheilen, ist in erster Linie nach Ursachen für eine unzureichende

PPI-Wirkung zu forschen; zudem ist differenzialdiagnostisch auch immer an eine

anderweitige Ursache der Ösophagitis zu denken, z. B. an Arzneimittelschäden.

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PsychischeKomorbidität

MangelndeCompliance

FalscheDiagnose

UnzureichenderPPI-Effekt

FunktionellesSodbrennen

Nicht-saurerReflux

GestörteMagenentleerung

BegleitendesReizdarmsyndrom

Abb. 1: Ursachenspektrum bei therapieresistentem Sodbrennen

Therapieresistente extraösophageale Manifestationen Die kausale Bedeutung der GERD für sogenannte „extraösophageale Syndrome“

(z. B. Husten, Laryngitis, Asthma, dentale Erosionen) wird häufig überschätzt. Nach

dem gegenwärtigen Stand sollte eine solche Beziehung nur dann in Betracht

gezogen werden, wenn eindeutig auch eine typische (symptomatische) GERD

vorliegt. In diesen Fällen kann durch eine genügend lange (3 Monate) und intensiv

dosierte PPI-Therapie in Einzelfällen eine Besserung der extraösophagealen

Probleme erwartet werden. Das Nicht-Ansprechen auf eine adäquate PPI-Therapie

sollte als Beleg für eine nicht vorhandene kausale Beziehung gewertet werden und

nicht als ein Therapieversagen im engeren Sinne.

Diagnostik bei therapieresistentem Sodbrennen Im Fall von therapieresistentem Sodbrennen ist primär zu klären, wie sicher die

Diagnose GERD tatsächlich ist. Bei bislang unzureichender bzw. unsicherer

Diagnostik sind die notwendigen Maßnahmen zu ergreifen, die die Diagnose GERD

sichern bzw. ausschließen (Tab. 1).

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Etabliert

Anamnese (inkl. validierter Fragebögen)

Endoskopie ± Biopsie

Langzeit-pH-Metrie des Ösophagus

Kombinierte pH-Metrie/Impedanzmessung des Ösophagus

In begründeten Einzelfällen

Manometrie

„Umfelddiagnostik“ (z. B. Belastungs-EKG)

Obsolet

Ösophagus-Breischluck

Messung der Bilirubinabsorption im Ösophagus (Bilitec)

Tab. 1: Diagnostische Methoden zur Abklärung von Sodbrennen bzw. therapieresis-

tentem Sodbrennen

Persistieren die Symptome trotz optimierter und intensivierter PPI-Therapie, sollte

eine funktionelle Diagnostik mittels Langzeit-pH-Metrie oder, falls verfügbar,

kombinierter pH-Metrie/Impedanzmessung erfolgen. Ist die Diagnose einer GERD

nicht gesichert, empfiehlt sich diese Diagnostik ohne medikamentöse Therapie, d. h.

PPI müssen mindestens 1, besser 2 Wochen abgesetzt sein. Ist dagegen eine

GERD zuverlässig gesichert, empfiehlt sich die Diagnostik unter Therapie zum

Nachweis bzw. Ausschluss eines persistierenden sauren bzw. auch nicht-sauren

Reflux. Eine Korrelationsanalyse von Refluxereignissen und Symptomen ist obligat.

Therapieoptionen bei refraktärer GERD Nach Ausschluss einer anderweitigen ösophagealen oder extraösophagealen

Ursache sollte zunächst die säurehemmende Therapie optimiert werden. Bei

anhaltender Problematik ist dann eine funktionelle Diagnostik, am besten mit einer

kombinierten pH-Metrie und Impedanzmessung, angezeigt. In Abhängigkeit vom

Ergebnis kommen als therapeutische Optionen im Wesentlichen eine Intensivierung

und Optimierung der antisekretorischen Therapie, eine Beeinflussung der transienten

Relaxationen des unteren Ösophagussphinkters, eine Modulation der ösophagealen

Sensitivität und eine operative Rekonstruktion der gastroösophagealen Antireflux-

barriere in Betracht.

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Abbildung 2 zeigt einen Algorithmus, der das diagnostische und therapeutische

Vorgehen bei Patienten mit therapierefraktärem Refluxsyndrom illustriert. Ein

konsequentes und stratifiziertes Vorgehen ist erforderlich, um diagnostische Irrungen

und therapeutische Fehlentscheidungen zu vermeiden. Es ist darauf zu achten, dass

die einzelnen Schritte in der therapeutischen Eskalation genügend lange durch-

geführt werden. Die GERD ist und bleibt eine Domäne der konservativen Therapie.

Die chirurgische Behandlung ist nur eine Alternative für Patienten, die zwar gut auf

eine medikamentöse Therapie ansprechen, diese aber aus unterschiedlichen

Gründen nicht wünschen und daher eine Alternative suchen, sowie für therapiere-

fraktäre Patienten, bei denen eindeutig ein primärer gastroösophagealer Reflux als

Ursache der klinischen Symptomatik identifiziert werden konnte.

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Persistierendes Refluxsyndromnach (4-)8 Wo. PPI 1x tgl.

WeitereDiagnostik

GERDnicht gesichert

Anderer PPI8 Wo.

Doppeldosis PPI (1-0-1)8 Wo.

Versagen

Verbesserung ComplianceOptimierte Einnahme

Gewichtsabnahme,verbesserte Schlafhygiene+

GERD gesichert

Impedanz-pH-Monitoring

Empirische Therapie

VersagenpH-Metrie(24/48 h)

Versagen

Komorbidität?(Psyche, RDS)

Impedanz-pH-Monitoring

Empirische Therapie

TADSSRI

OptimierungPPI-Therapie

BaclofenAntireflux-OP

negativ Säure-reflux

schwachsaurerReflux

Regurgitation dominantesSymptom Sodbrennen

OptimierungPPI-Therapie

+ H2-Blockerzur Nacht

TADSSRI

Versagen

+ H2-Blockerzur Nacht

Abb. 2: Algorithmus zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen bei thera-

pieresistentem Refluxsyndrom (RDS: Reizdarmsyndrom; TAD: trizyklisches Antide-

pressivum; SSRI: Serotoninwiederaufnahmehemmer)

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Helicobacter pylori in Deutschland: Prävalenz und Resistenz

S. Miehlke

Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der

Technischen Universität Dresden

Als obligat pathogenes Bakterium führt Helicobacter pylori zu einer chronisch aktiven

Gastritis, auf deren Boden in Abhängigkeit weiterer Einflussfaktoren (z. B. Virulenz

des Bakteriums, genetische Disposition des Wirts, Verteilungsmuster der Gastritis)

klinisch relevante Folgeerkrankungen wie die gastroduodenale Ulkuskrankheit oder

das MALT-Lymphom des Magens entstehen können. Zudem ist die H. pylori-

Infektion mit der funktionellen Dyspepsie (Reizmagensyndrom) und dem distalen

Magenkarzinom assoziiert. Im Hinblick auf eine differenzierte Diagnostik und

Therapieindikation ist auch die Kenntnis der Prävalenz der H. pylori-Infektion und die

Antibiotika-Resistenzentwicklung von Bedeutung.

Die Prävalenz der H. pylori-Infektion variiert stark zwischen Industrienationen und

Entwicklungsländern und wird wesentlich von der ethnischen Zugehörigkeit und dem

sozioökonomischen Status innerhalb einer Gesellschaft beeinflusst. Innerhalb einer

Population zeigt die H. pylori-Prävalenz eine altersabhängige Zunahme von ca. 1%

pro Lebensjahr (Geburtskohorteneffekt). In Deutschland liegt sie gegenwärtig

zwischen 5% bei Kindern und ca. 30% bei Erwachsenen. Bei Immigranten liegt die

H. pylori-Prävalenz zwischen 36% und 44% bei Kindern und zwischen 52% und 86%

bei Erwachsenen. Einen wesentlichen Faktor für die Akquisition der Infektion stellt

die intrafamiliäre Übertragung, insbesondere der enge Kontakt zwischen Kindern und

infizierten Familienangehörigen, dar. Eine Neuinfektion im Erwachsenenalter ist

selten. Die Reinfektionsrate nach erfolgreicher Eradikation beträgt in Industrieländern

ca. 1% pro Jahr.

Ein wesentlicher Einflussfaktor auf den Erfolg einer Eradikationstherapie ist neben

der Patientencompliance die prätherapeutische Resistenz, insbesondere gegen die

Antibiotika Clarithromycin und Metronidazol. Einer aktuellen Metaanalyse zufolge

reduziert eine primäre Clarithromycin-Resistenz den Erfolg der französischen

Tripletherapie (PPI-Clarithromycin-Amoxicillin) um ca. 66% und den einer

italienischen Tripletherapie (PPI-Clarithromycin-Metronidazol) um ca. 35%. Bei

primärer Metronidazol-Resistenz ist die Erfolgsrate der italienischen Tripletherapie

um ca. 18% reduziert.

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Aufgrund der gegenwärtigen Resistenzsituation in Deutschland (Clarithromycin

ca. 5%, Metronidazol < 30%) kann in der Erstlinientherapie der H. pylori-Infektion die

Kombination aus Clarithromycin und Metronidazol oder Amoxicillin weiterhin

eingesetzt werden. Als alternative Erstlinientherapie empfehlen aktuelle Leitlinien

eine sogenannte Sequenzialtherapie oder eine Vierfachtherapie ohne Sequenzauf-

bau (PPI-Clarithromycin-Metronidazol-Amoxicillin), die insbesondere bei erhöhtem

Risiko einer primären Clarithromycin-Resistenz von Vorteil sind.

Nach einmaligem Therapieversagen ist ein Anstieg der Resistenz gegenüber

Metronidazol und/oder Clarithromycin auf über 50% zu beobachten. Nach 2- bzw.

mehrfachem Therapieversagen steigt die Resistenzrate auf über 80%. Daneben sind

auch zunehmende Resistenzen, vor allem gegen Chinolone, seltener auch gegen

Rifabutin oder Tetracyclin, zu beobachten. Amoxicillin induziert praktisch keine

Resistenzentwicklung und kann daher mehrfach eingesetzt werden.

Vor diesem Hintergrund wird eine Resistenztestung bereits nach Versagen der

Erstlinientherapie empfohlen, sofern eine erneute Endoskopie durchgeführt wird.

Für die Zweitlinientherapie der H. pylori-Infektion stehen heute mehrere therapeu-

tische Optionen zur Verfügung (s. Tabelle), die bei Erwachsenen prinzipiell auch

empirisch, d. h. ohne vorherige Resistenztestung, eingesetzt werden können.

Grundsätzlich wird empfohlen, in der Zweitlinien- bzw. Reservetherapie die

Behandlungsdauer auf 10 Tage auszudehnen und alle Maßnahmen zur Therapie-

optimierung konsequent auszuschöpfen. Führt auch eine Zweitlinientherapie nicht

zum Erfolg, sollte regelhaft eine Resistenztestung mit einer darauf basierenden

Reservetherapie bzw. eine Vorstellung bei einem Spezialisten erfolgen.

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Tabelle: Optionen für eine empirische Zweitlinientherapie der H. pylori-Infektion Tag Schema Dosierung 1–10 1–10 1–10

PPI* Amoxicillin 1000 mg Levofloxacin 500 mg (bei Penicillin-Allergie: Rifabutin statt Amoxicillin)

1-0-1 1-0-1 1-0-0

1–10 1–10 1–10

PPI* Amoxicillin 1000 mg Rifabutin 150 mg

1-0-1 1-0-1 1-0-1

1–10 1–10 1–10

PPI* Amoxicillin 750–1000 mg Metronidazol 400–500 mg (nur nach primär französischer Tripletherapie einsetzbar)

1-0-1 1-1-1 1-1-1

1–14 1–14

PPI** Amoxicillin 750–100 mg

1-1-1 1-1-1

* Omeprazol 20 mg, Esomeprazol 20 mg, Rabeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg, Pantoprazol 40 mg ** Omeprazol 40 mg, Esomeprazol 40 mg

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Chronische Hepatitis C: Versagen der Standardtherapie – Was kommt dann?

B. Terjung

Abteilung für Innere Medizin, St. Josef-Hospital, Bonn

Therapieindikation Mit zunehmender Frequenz behandelter Patienten steigt die Zahl derjenigen stetig

an, die keine dauerhafte Remission (SVR) erreichen. 2 Patientengruppen mit

Therapieversagen auf eine Standardtherapie müssen unterschieden werden: zum

einen Patienten mit Non-Response, bei denen es innerhalb von 12 Wochen nach

Einleitung einer Standardtherapie mit pegyliertem Interferon (PegIFN)-α2a/2b nicht zu

einem Abfall der Viruslast um mindestens 2 log-Stufen kommt bzw. die zu Woche 24

weiterhin HCV-RNA-positiv sind; zum anderen Patienten mit einem Relaps, definiert

durch ein komplettes virologisches Ansprechen mit nicht nachweisbarer HCV-

Virämie zu Woche 24, aber mit Wiederauftreten der HCV-Virämie nach Therapie-

ende. Die Differenzierung in Non-Responder und Patienten mit Relaps ist wesentlich,

um optimierte Therapiestrategien für eine Re-Therapie zu etablieren, da sich die zu

erwartenden Heilungschancen bei einer erneuten Therapie in Abhängigkeit vom

Ansprechen der Primärtherapie deutlich unterscheiden. In diesem Zusammenhang

wäre ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen der Non-

Response bzw. des Relaps zusätzlich hilfreich, um der Verschiebung des Fokus in

der Therapie der HCV besser gerecht werden zu können.

Bei jedem Patienten mit Versagen der Primärtherapie und fortgesetztem Therapie-

wunsch und/oder fortgesetzter Therapieindikation sollte individuell die Indikation zur

Re-Therapie geprüft werden (Update S3-Leitlinie 2010, Z Gastroenterol. 2010; 48:

288–351; Evidenzgrad A), insbesondere bei allen Patienten, die keine optimale

Vortherapie erhalten haben. Hierbei sollte bei asymptomatischen Patienten mit

Relaps prinzipiell die Indikation zur Re-Therapie geprüft werden, wobei die

Dringlichkeit anhand individueller Faktoren gestellt wird (A). Patienten mit

vorausgegangenem Relaps auf eine Standardtherapie können in 32–55% mit einer

Re-Therapie rechnen, wenn zu Therapiewoche 12 keine HCV-Virämie mehr

gemessen wird (< 50 IU/ml). Als günstige Prädiktoren für ein Ansprechen auf eine

Re-Therapie haben sich das Vorliegen eines Non-Genotyp 1, ein geringer

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Fibrosegrad sowie eine niedrige Ausgangsviruslast (< 600.000 IU/ml) erwiesen. Im

Hinblick auf zukünftige Therapieoptionen mit direkt antiviral wirksamen Substanzen

(STAT-C; z. B. Protease- und Polymeraseinhibitoren) ist im Einzelfall auch ein

abwartendes Verhalten sinnvoll (Evidenzgrad B). Bei Patienten, die auf eine adäquat

dosierte und lege artis durchgeführte Standardtherapie mit PegIFN und Ribavirin

nicht virologisch angesprochen haben (Non-Response), sollte aufgrund niedriger

Ansprechraten (4-6%) nur in Ausnahmefällen eine Re-Therapie erfolgen (A).

Therapieoptionen Die derzeit zur Verfügung stehenden Therapieoptionen zur Behandlung bei

fehlendem Ansprechen auf eine Vortherapie umfassen die Wiederholung einer

erneuten Standardtherapie mit PegIFN-α und Ribavirin unter Ausschöpfung aller

Verbesserungsmöglichkeiten im Hinblick auf die Überwachung der HCV-RNA-Virus-

kinetik unter Therapie (komplettes virologisches Ansprechen zu Woche 12 mit HCV-

Virämie < 50 IU/ml) und die Verlängerung der Therapiedauer auf (mindestens)

72 Wochen (A) (EPIC-, REPEAT-Studie). Eine Zulassung für die Re-Therapie bei

Relaps-Patienten liegt für beide Formen von PegIFN-α2a/2b in Kombination mit

Ribavirin vor. Als nicht erfolgreich im Hinblick auf die Endpunkte Tod,

hepatozelluläres Karzinom oder Fibroseprogression hat sich eine Monotherapie mit

PegIFN-α2a/2b gegenüber einer Kontrollgruppe erwiesen (HALT-C-Studie).

Große Hoffnungen wurden auf den Einsatz von STAT-C-Substanzen in der HCV-

Therapie gesetzt, wobei eine Vielzahl von Substanzen bereits der initialen Prüfung

nicht standhalten konnte. Vielversprechende Substanzen wie Telaprevir und

Boceprevir in kombinierter Gabe mit einer Standardtherapie befinden sich derzeit in

Phase-II-/III-Studien bei Therapie-naiven Patienten (PROVE, SPRINT). Erste

Ergebnisse deuten auf eine verbesserte Ansprechrate um 5–10% bei gleichzeitig

erhöhter Nebenwirkungsrate in diesem Patientenkollektiv hin. So gut wie keine

abschließenden Daten liegen derzeit über den Einsatz von STAT-C bei Patienten mit

Versagen auf eine Standardtherapie vor und erfordern zuvor intensive Studien von

Resistenzmechanismen des Hepatitis-C-Virus, um zu einer verbesserten Ansprech-

rate bei diesem schwer therapierbaren Kollektiv gelangen zu können. Während die

erste Generation von STAT-C-Substanzen nur in Kombinationstherapie mit PegIFN-α

und Ribavirin eine ausreichende Effektivität erzielen kann, zielen zukünftige

Bestrebungen auch auf die Entwicklung alternativer Mechanismen der STAT-C oder

15

den Einsatz alternativer Medikamente (z. B. Antiprotozoenmedikament Nitazoxanid),

um zum einen eine höhere genetische Barriere für die Ausbildung viraler Resisten-

zen erreichen und zum anderen auch Behandlungsoptionen für diejenigen

Patientengruppen anbieten zu können, bei denen Kontraindikationen für eine

Standardtherapie bestehen, z. B. eine schwere Niereninsuffizienz oder schwere

hämatologische Nebenwirkungen.

Zusammenfassung Die zunehmende Zahl derjenigen HCV-Patienten mit Relaps oder Non-Response auf

eine Standardtherapie mit PegIFN-α2a/2b und Ribavirin erfordert die verstärkte Suche

nach neuen Therapiestrategien/-optionen, z. B. durch den zusätzlichen Einsatz von

STAT-C-Substanzen. Wesentlich für jede Form der Re-Therapie ist die vorherige

sorgfältige individuelle Prüfung der Indikation zur Re-Therapie.

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Chronische Hepatitis B: Wann und wie behandeln?

M. Schuchmann

I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Mainz

Die therapeutischen Optionen für Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-

infektion haben sich in den letzten Jahren nachhaltig verbessert. Die Verfügbarkeit

neuer hochwirksamer, antiviraler Substanzen tragen bereits jetzt spürbar dazu bei,

schwerwiegende Komplikationen HBV-assoziierter Leberzirrhosen und dadurch

notwendige Transplantationen zu reduzieren.

Dennoch bedeutet gerade die Vielfalt der Möglichkeiten der modernen HBV-Therapie

– angefangen vom Zeitpunkt des Therapiestarts, über die Wahl des Medikaments bis

zur Frage der notwendigen Therapiedauer – im Einzelfall eine besondere Heraus-

forderung.

Das prinzipielle Therapieziel hat sich dabei über die Jahre nicht geändert: Die

Entwicklung einer Leberzirrhose und ihrer Komplikationen soll verhindert werden. Als

Surrogat dient dabei das Überführen einer progredienten entzündlichen Erkrankung

in einen inaktiven Status, bei dem die Virusreplikation dauerhaft unter immuno-

logische Kontrolle gebracht wird.

Die nun verfügbare Möglichkeit, eine persistierende und fortschreitende Leber-

entzündung durch eine wirkungsvolle und nebenwirkungsarme Suppression der

Virusreplikation zu unterdrücken, hat auch dazu beigetragen, ein Dogma aufzulösen.

Die Entwicklung einer Leberzirrhose ist keine Einbahnstraße: Selbst bereits etablierte

Leberzirrhosen können sich nach mehrjähriger antiviraler Therapie signifikant

zurückentwickeln.

Die neuen Behandlungsoptionen mit Nukleos(t)id-Analoga der neuesten Generation

haben nun 2 Fragen in den Vordergrund treten lassen: „Wann und bei wem mit der

Behandlung beginnen?“ und „Wie lange die Therapie fortsetzen?“

Große Kohortenstudien aus Asien haben belegt, dass insbesondere die Viruslast bei

der Risikoabschätzung für Krankheitsprogression entscheidend ist. Zusammen mit

dem Ausmaß der histologisch bereits vorliegenden Fibrose ist deshalb die Viruslast,

insbesondere der Grenzwert von 2000 IU/ml bzw. 10.000 Kopien/ml, für die initiale

Therapieentscheidung ausschlaggebend.

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Trotz neuer Optionen hat vor allem die bei HBeAg-negativen Patienten in der Regel

nicht abzuschätzende Therapiedauer die prinzipielle Attraktivität einer zeitlich

begrenzten Interferon-Therapie neu belebt: Hier sind Langzeitergebnisse der Gruppe

um P. Marcellin mit einer HBsAg-Serokonversionsrate von 29% nach einer mittleren

Beobachtungszeit von 14 Jahren nach Interferon-Therapie bei HBeAg-positiven

Patienten ermutigend.

HBsAg, bisher oft nur als diagnostischer Marker betrachtet, könnte in Zukunft gerade

bei der Verlaufsbeurteilung eines mittelfristigen Therapieansprechens an Bedeutung

gewinnen: Die quantitative Bestimmung unter laufender Therapie mit Interferon oder

Virostatika kann dazu beitragen, die Patienten zu identifizieren, die sich auf einen

HBsAg-Verlust und damit auf eine dauerhafte immunologische Kontrolle, also eine

Heilung mit wenig Vorbehalt, zubewegen.

Ob die Kombination von Interferon und Nukleos(t)id-Analoga – sequenziell oder

additiv – die Ausheilungsquoten in Zukunft noch weiter verbessern kann, ist Gegen-

stand aktueller Studien.

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Hepatozelluläres Karzinom: neuer Algorithmus in Diagnostik und Therapie

G. Gerken

Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Essen

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist mit mehr als 1 Million Erkrankungsfällen pro

Jahr weltweit eines der häufigsten Malignome mit zunehmender Tendenz auch in

den westlichen Industrieländern. Dies steht in erster Linie im Zusammenhang mit der

Verbreitung der chronischen Hepatitis C, aber auch mit metabolisch-toxischen

Risikofaktoren, die zur Leberzirrhose führen. Grundsätzlich ist somit die Leber-

zirrhose unabhängig von der Ätiologie als eine Präkanzerose anzusehen.

Das Alpha-Fetoprotein (AFP) ist der gebräuchlichste HCC-Tumormarker. HCC

weisen in bis zu 70% erhöhte AFP-Spiegel auf. Er kann aber auch moderat bei

gastrointestinalen Tumoren, in der Schwangerschaft, bei akuter und chronischer

Hepatitis und bei Leberzirrhose per se auftreten. Erst ein Serum-AFP von mehr als

400 ng/ml bzw. konsekutiv ansteigende AFP-Werte sind pathognomonisch für das

Vorliegen eines HCC. Derzeit sind tumorspezifischere AFP-Assays in der Entwick-

lung, so ist z. B. ein fucosylierter Subtyp des AFP (AFP-L3) als ein möglicher

weiterentwickelter Tumormarker mit prognostischer Relevanz in der Evaluierung. Ein

weiterer Marker stellt das DCP-Prothrombin-Molekül dar, welches in malignen

Hepatozyten produziert wird. Bei HCC-Patienten scheint DCP als Marker mit dem

Vorhandensein mikrovaskulärer Thromben und dem Vorhandensein von Satelliten-

herden als wichtige Prognosefaktoren für das Langzeitüberleben nach potenziell

kurativer Therapie zu korrelieren. Eine direkte Korrelation zwischen DCP und AFP

besteht jedoch nicht. Nur die kombinierte Bestimmung erhöht die Sensitivität.

Weitere mögliche HCC-Tumormarker, insbesondere Biomarker der Tumorangio-

genese befinden sich in der Entwicklung.

Aufgrund der hohen jährlichen HCC-Inzidenz bei Risikopatienten ist ein

regelmäßiges Screening bei Leberzirrhose-Patienten zur HCC-Früherkennung

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3–6-monatlich prinzipiell sinnvoll. Jede solide fokale Läsion einer zirrhotischen Leber

ist bis zum Ausschluss als dringend HCC-verdächtig anzusehen, insbesondere wenn

diese sich größer als 2 cm im Durchmesser darstellen. Zunehmend von Bedeutung

ist die Möglichkeit der Darstellung des Flussprofils der tumorversorgenden Gefäße,

vor allem für den differenzialtherapeutischen Einsatz lokal ablativer Therapieoptionen

oder für systemische Antiangiogenese-Hemmer, z. B. Sorafenib. Durch die

Ultraschallkontrastverstärker (KM-Sonografie) lässt sich die Sensitivität bezüglich der

Darstellung arterieller und portaler Flussmuster in einem HCC-Knoten weiter

erhöhen. Die technischen Entwicklungen der letzten Jahre haben dazu geführt, dass

die MRT- und CT-basierte Schnittbilddiagnostik in ihrer reproduzierbaren Aussage-

fähigkeit und Sensitivität der Ultraschalltechnik überlegen ist.

Bildgebende und labordiagnostische Verfahren können zwar für die Einordnung von

Leberherden in der klinischen Praxis richtungsweisend sein, der pathohistologischen

Untersuchung kommt jedoch weiterhin eine wichtige Bedeutung für die genaue

Klassifikation, für das Staging und Grading als Goldstandard zu.

Unter Berücksichtigung des Tumorstadiums und der Leberfunktionsparameter hat

sich in den letzten Jahren die „Barcelona Clinic Liver Cancer“ (BCLC)-Klassifikation

zur Planung einer adäquaten individuellen Therapiestrategie etabliert, die je

nachdem Lebertransplantation und -resektion sowie lokal ablative Verfahren (RFA,

TACE, SIRT) und systemische Optionen (Sorafenib) differenzialdiagnostisch

umfasst. Prinzipiell erreicht dabei die Lebertransplantation bei Patienten mit

Leberzirrhose innerhalb der Milano-Kriterien 5- und 10-Jahres-Überlebensraten von

über 60–70%. Hierbei gelten als Grenzindikationen maximal 3 Tumorknoten bis zu

einem Durchmesser von 5 cm.

Das Prinzip der perkutanen lokal ablativen Therapieverfahren basiert auf der lokalen

Tumordestruktion durch chemische, thermische oder Strahlenschädigung. Neben der

Radiofrequenzablation (RFA) werden hierbei aktuell die transarterielle Chemoemboli-

sation (TACE) und ihre Kombinationen am häufigsten angewandt. Obwohl die TACE

ein etabliertes Verfahren darstellt, sind insbesondere technische Aspekte wie Wahl

des Chemotherapeutikums oder Wahl des embolisierenden Trägers noch nicht

abschließend geklärt. Die TACE kann auch im Sinne eines Bridging vor Lebertrans-

plantation und in Kombination mit neuen antiproliferativen und antiangiogenetischen

20

Substanzen im Rahmen von Studien eingesetzt werden. Eine neue therapeutische

lokal ablative Alternative stellt der Einsatz der selektiven internen Radiotherapie

(SIRT) unter Verwendung von Yttrium-90-Mikrosphären dar. Neben Patienten mit

multifokalem HCC profitieren von dieser Methode insbesondere fortgeschrittene

Tumorstadien einschließlich Pfortaderthrombose vom Einsatz der SIRT-Technik.

Die systemische Therapie des HCC bedeutet heute in erster Linie den Einsatz von

Multityrosinkinaseinhibitoren (Sorafenib), welche ihre Wirksamkeit in der Behandlung

im Rahmen großer prospektiver Studien bereits nachgewiesen haben (Sharp-

Studie).

Zusammenfassend besteht beim primären Leberzellkarzinom heute kein Anlass

mehr zum diagnostischen und therapeutischen Nihilismus. Fortschritte im

Verständnis der Pathogenese des HCC sowie die Etablierung neuer molekularer

Marker, neuer bildgebender Techniken und deren Kombination stellen die Basis auch

für die Anwendung neuer molekularer Behandlungsstrategien für Patienten mit

fortgeschrittenem HCC dar. Auch die Weiterentwicklung nicht-invasiver Ablations-

verfahren lässt weitere Verbesserungen der Therapie des solitären oder multifokalen

HCC erwarten. Nach heutigem Kenntnisstand bietet eine Lebertransplantation

Patienten mit einem HCC auf dem Boden einer Leberzirrhose immer noch die beste

Chance auf die Möglichkeit zum Langzeitüberleben, wenn klare Selektionskriterien

eingehalten werden.

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. G. Gerken Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Zentrum für Innere Medizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen E-mail: guido.gerken@uk-essen.de

21

Refraktärer Aszites und hepatorenales Syndrom: derzeitiger Stand

T. Sauerbruch

Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Bonn

Definition Der therapierefraktäre Aszites ist definiert als eine fehlende Mobilisation bei

maximaler diuretischer Therapie (400 mg Spironolacton und 120 mg Furosemid

täglich) oder wiederholten Diuretika-induzierten Komplikationen.

Als hepatorenales Syndrom gilt ein funktionelles Nierenversagen bei Leberzirrhose

ohne Hinweis auf eine vorbestehende Nierenerkrankung, andere prärenale Ursachen

oder eine toxische Nierenschädigung. Man unterscheidet Typ 1 (Kreatinin-Verdoppe-

lung auf > 2,5 mg/dl innerhalb von 2 Wochen) und Typ 2 (Kreatinin > 1,5 mg/dl, ohne

Einbeziehung der zeitlichen Dynamik).

Epidemiologie Etwa 10% der Patienten mit Aszites haben einen Diuretika-refraktären Aszites. Die

1 Jahres-Mortalität bei diesen Patienten liegt im Bereich von 50%. Etwa 20% der

Patienten mit Zirrhose und Aszites entwickeln innerhalb eines Jahres und knapp 40%

innerhalb von 5 Jahren ein hepatorenales Syndrom. Nach eigenen Untersuchungen

versterben etwa 70% der Patienten mit hepatorenalem Syndrom Typ 1 innerhalb von

6 Monaten, 85% innerhalb von 5 Jahren. Etwa ein Drittel aller Patienten mit Nieren-

funktionsstörungen bei Leberzirrhose haben ein hepatorenales Syndrom, bei etwa

einem Viertel handelt es sich um strukturelle Nierenerkrankungen und bei knapp

40% um akute, reversible Infekt- und Diuretika-ausgelöste Verschlechterungen der

Nierenfunktion.

Pathogenese Therapierefraktärer Aszites und hepatorenales Syndrom haben eine gemeinsame

Pathogenese. Aufgrund der portalen Hypertension, der gestörten Leberfunktion und

einer vermehrten Sequestrierung des intravasalen Bluts im Bauchraum bei

gleichzeitiger Reduktion des effektiven Blutvolumens im zentralen Thorax-

Kompartiment kommt es zu einer deutlichen Aktivierung der Katecholaminaus-

schüttung sowie des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und zu einer

22

vermehrten ADH-Ausschüttung. Alle diese Faktoren bewirken eine vermehrte

Natriumabsorption der Nierentubuli mit einer verminderten Natriumausscheidung bei

gleichzeitig verminderter Clearance von freiem Wasser (ADH). Bei besonders

ausgeprägten Veränderungen – möglicherweise begleitet von einer zunehmenden

kardialen Dysfunktion – entwickelt sich ein hepatorenales Syndrom.

Therapie Die Therapie richtet sich zunächst vor allem auf eine Erhöhung des effektiven

zentralen Blutvolumens bei gleichzeitiger Portaldrucksenkung. Dies gelingt entweder

durch die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts

oder die Gabe von Vasokonstriktoren (z. B. Terlipressin), die vor allem im

Splanchnikus-Kompartiment wirken. Unterstützt werden diese Maßnahmen durch die

Gabe von Albumin. Erst im zweiten Schritt kann dann versucht werden, vorsichtig

wieder Diuretika anzusetzen. Alle diese Maßnahmen stellen eine Brücke auf dem

Weg zur Lebertransplantation dar, die bei all diesen Patienten immer angestrebt

werden sollte.

23

Reizdarmsyndrom: von der Empirie zur pathophysiologisch orientierten Therapie

G. Holtmann

Universitätsklinikum Essen

Mit einer Prävalenz zwischen 10% und 25% zählt das Reizdarmsyndrom (RDS)

formal zu den häufigsten Erkrankungen überhaupt. Das Krankheitsbild ist

gekennzeichnet durch mehr oder weniger spezifische Symptome, die nicht durch die

mit den üblicherweise verfügbaren Untersuchungen nachweisbaren organischen

Veränderungen (in diesem Zusammenhang strukturelle Läsionen, Infektionen oder

biochemische Abnormalitäten) erklärt werden können. Die Intensität der

Beschwerden ist sehr variabel; bei einem Teil der Betroffenen bestehen

schwerwiegende Beschwerden und Symptome, die dann die Lebensqualität der

Betroffenen erheblich beeinträchtigen.

Pathophysiologie Heute wird davon ausgegangen, dass die Symptome durch Störungen der

gastrointestinalen Motilität bzw. der viszeralen Sensorik verursacht werden.

Ursächlich für die Manifestation des RDS werden heute genetische Risikofaktoren

angesehen. Weiterhin spielt eine minimale Aktivierung des Immunsystems eine

wichtige Rolle. Vor dem Hintergrund der zahlreichen neuen Forschungsansätze auf

diesem Gebiet kann indes die Pathogenese dieses Krankheitsbildes keinesfalls als

abschließend geklärt angesehen werden. Insofern ist verständlich, dass bislang

keine kausale und damit auch kurative Behandlungsmodalität zur Verfügung steht.

Ziele der Behandlung und klinische Studien beim Reizdarmsyndrom Da eine Heilung des Krankheitsbildes mit den heute verfügbaren

Behandlungsmodalitäten nicht möglich ist, sind alle Maßnahmen darauf ausgerichtet,

die Symptome des RDS zu lindern. Erschwert wird diese an den Symptomen

orientierte Behandlung durch das breite Spektrum unterschiedlicher Beschwerden,

unter denen die Patienten mit RDS leiden. Diese sind nicht nur unterschiedlich stark

ausgeprägt, sondern weisen im zeitlichen Verlauf Fluktuationen auf. Dies erschwert

es, einzelne allgemeingültige Symptome als Zielparameter festzulegen. Im

Gegensatz zu „klassischen organischen“ Erkrankungen mit definierten strukturellen

24

Läsionen, die als Zielparameter herangezogen werden können, besteht somit das

Problem, geeignete Zielparameter für die Erfassung des Behandlungserfolgs zu

bestimmen. Dies mag an einem Beispiel erläutert werden.

Ist bei einem Patienten, der unter Diarrhö und abdominellem Schmerz leidet, der

Schmerz das führende Symptom, wird eine Substanz, die vor allem auf das

Symptom Diarrhö Einfluss nimmt, keine ausreichende Besserung der Symptomatik

bewirken, selbst wenn die Stuhlfrequenz normalisiert ist. Daraus kann einerseits

abgeleitet werden, dass die Behandlung beim RDS möglichst nicht nur ein Symptom,

sondern entweder die zugrunde liegenden Pathomechanismen normalisieren oder

gleichzeitig multiple Symptome beeinflussen sollte. Als Konsequenz wurden

angesichts fehlender allgemein akzeptierter Zielparameter sehr unterschiedliche

Variablen und Parameter als Zielparameter in den zurückliegenden Studien erfasst.

Zudem wurden die eingesetzten Instrumente zur Erfassung der Zielparameter häufig

nicht nach den gängigen Kriterien validiert. Dies erschwert die vergleichende

Beurteilung dieser Studien ganz erheblich und stellt ein Problem dar, welches in den

bislang vorliegenden Metaanalysen nur unzureichend berücksichtigt wurde.

Pharmakologische Interventionen Die Pharmakotherapie von Patienten mit RDS ist stets nur ein Teilaspekt des

gesamten Behandlungskonzepts. Basis ist die Sicherung der Diagnose aufgrund der

einschlägigen Kriterien unter Beachtung der von den entsprechenden

Fachgesellschaften erarbeiteten Empfehlungen.

Weiterhin ist die Basis der Therapie eine angemessene Aufklärung der Patienten und

die Evaluation und Beratung der Patienten hinsichtlich potenzieller, die Symptome

aggravierende Verhaltensweisen (einschließlich diätetischer Handlungsanwei-

sungen).

Bei Patienten, bei denen die genannten Allgemeinmaßnahmen keine ausreichende

Linderung der Symptome bewirken, ist eine spezifische Pharmakotherapie

notwendig. Die verfügbaren Behandlungsansätze reichen von Phytopharmaka über

oberflächenaktive Substanzen wie das Simethicon, Ballaststoffe und die Motilität

hemmende bzw. stimulierende Substanzen bis hin zu Antidepressiva. Alle heute

aufgrund gut kontrollierter Studien als wirksam einzustufenden Medikamente sind

einer Plazebotherapie um nur etwa 10–20% überlegen. Dies ist aber nicht Ausdruck

einer unzureichenden Wirksamkeit, sondern ist zwanglos erklärbar durch die

Heterogenität des Krankheitsbildes.

25

Zusammenfassung Die Behandlung von Patienten mit RDS umfasst die differenzialdiagnostische

Abklärung, die Aufklärung und Beratung hinsichtlich nicht-medikamentöser

Behandlungen sowie die medikamentöse Therapie. Keine der für die Behandlung

dieser Erkrankung heute verfügbaren Substanzen kann das RDS heilen oder bei

allen klinischen Ausprägungen des Syndroms therapeutisch gleichermaßen wirksam

sein. Dies ist auch nicht zu erwarten, da die Genese des RDS wahrscheinlich

multifaktoriell ist. Insofern darf auch nicht enttäuschen, dass auch neue,

vielversprechende Entwicklungen jeweils nur einen Benefit gegenüber Plazebo

zwischen 20% und 30% aufweisen. Insgesamt stellen die genannten pharmako-

logischen Modifikationen der Motilität ein wichtiges Standbein in der Behandlung von

Patienten mit RDS dar. Sie lindern zumindest bei einem Teil der Patienten die

Symptome. Die Erkenntnisse, die wir in den letzten Jahren zur Pathogenese

gewonnen haben, werden es uns aber möglicherweise in absehbarer Zeit erlauben,

kurative Behandlungsansätze zu erreichen.

Tabelle: Bewertung der Wirksamkeit unterschiedlicher Pharmaka zur Behandlung des RDS Substanz

Kategorien der Evidenz

Vorwiegende Indikation

Antidiarrhoika Loperamid Diphenoxylat

4 Nur bei Diarrhö mit oder ohne Schmerzen

Psychopharmaka/AntidepressivaTrizyklische Substanzen

5 Chronische Schmerzen, Komorbidität mit Depression

(Prokinetika)* (4) Obstipation Anticholinergika (Butylscopolamin u. a.)

3 Schmerzen/Spasmen

Muskelrelaxanzien Mebeverin Pfefferminzöl

4 Schmerzen/Spasmen

Oberflächenaktive Substanzen Polisiloxan-Präparate

2 Blähungen

Bakterienpräparate z. B. E. coli Nissle

3 Blähungen

Phytotherapeutika# 5 Blähungen und Schmerzen

26

• Überwiegend Studien zum Cisaprid. Diese Substanz wurde wegen potenzieller

kardialer Nebenwirkungen (Long-QT-Syndrom) vom Markt genommen.

• Tegaserod, in klinischen Studien beim Obstipations-Typ und alternierenden Typ

Plazebo signifikant überlegen. Derzeit verfügbar in zahlreichen Ländern

(einschließlich USA und Australien), nicht jedoch in der EU.

• #Eine neuere Studie belegt die Wirksamkeit von Iberogast beim RDS. Insofern

Kategorie 3.

Bewertung der Evidenz:

5 = gesichert: Wirksamkeit durch mehrere randomisierte Plazebo-kontrollierte

Studien belegt

4 = wahrscheinlich gesichert: Mehrere Studien legen eine Wirksamkeit nahe und

weisen in die gleiche Richtung

3 = Wirksamkeit möglich: Einzelne oder widersprüchliche Studienergebnisse zur

Wirksamkeit

2 = Wirksamkeit unsicher: Substanz nicht ausreichend untersucht, Wirksamkeit

aufgrund publizierter und eigener Erfahrungen sowie des Wirkprinzips möglich

1 = Wirksamkeit unwahrscheinlich: Studien sprechen gegen eine Wirksamkeit

*= Cisaprid: Zurzeit nicht routinemäßig verfügbar

27

Chronischer Blähbauch: Was tun?

R. Büchsel

Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Gastroenterologie, DRK-Kliniken Westend,

Berlin

Meteorismus ist definiert als abnorme Gasansammlung im Gastrointestinaltrakt, die

intermittierend auftritt und die Lebensqualität beeinträchtigt. Es handelt sich um das

dritthäufigste darmbezogene Symptom. Die Wahrnehmung der intraintestinalen Gas-

menge ist subjektiv.

Der Gasgehalt des Gastrointestinaltrakts beträgt ca. 200 ml. Die Gasexpulsion pro

Tag beläuft sich auf ca. 600 ml. Der Gasumsatz erfolgt durch 20–30 Flati pro Tag zu

je 20–30 ml. Die Gasexpulsion ist bolusartig, sie wird durch kalorienhaltige Mahl-

zeiten, durch senkrechte Lage und physische Aktivität stimuliert. Die Gasexpulsion

wir durch lipidhaltige Kost gehemmt.

Bei Patienten mit Meteorismus kann die Gasaufnahme durch Aerophagie erhöht

sein. Pro Schluckakt werden normalerweise 2–3 ml Luft in den Gastrointestinaltrakt

aufgenommen. Bei tiefer Inspiration und seelischer Anspannung können pro

Schluckakt 1–2 ml Luft zusätzlich in den Gastrointestinaltrakt gelangen. Ein Rück-

fluss von Gas durch Aufstoßen ist nur bei aufrechter Körperposition, nicht in

Rückenlage möglich. Bereits einmal über den Siphon des duodenalen C hinaus

gelangte Gasmenge kann nicht mehr durch den Mund entlassen werden. Das ist für

CO2 nicht bedeutsam, weil CO2 gut diffusibel ist und resorbiert werden kann, N2 ist

nicht diffusibel.

CO2 entsteht nicht-bakteriell durch Neutralisation des Magensafts und durch die

Neutralisation freier Fettsäuren, ist hervorragend diffusibel und macht keine

Beschwerden. Der Verzicht auf CO2-haltige Getränke bessert das Symptom Meteo-

rismus nicht wesentlich.

Bakteriell erzeugtes Gas entstammt zu 70% kolonischer Fermentation. Es handelt

sich um bis zu 1013 Bakterien, die den kolonischen Biofilm (Biota) bilden. Lacto-

bazillen, Bifidobakterien und Desulfovibrio sind die häufigsten Vertreter. Bei

Patienten mit Meteorismus werden vermehrt Escherichia coli, Staphylococcus aureus

und Veillonella gefunden. Das Verhältnis der im Kolon befindlichen Gase H2, CO2,

CH4, O2 und N2 ist individuell unterschiedlich und in einem Individuum konstant.

28

Aromatische Gase stammen von Sulfiden, sie sind bei Männern häufiger als bei

Frauen vertreten.

Bei Patienten mit Reizdarmsyndrom (irritable bowel syndrome, IBS) ist die viszerale

Sensitivität für Dehnung gesteigert. Die Lokalisation der Gasansammlung bestimmt

die Beschwerden: Jejunales Gas verursacht proximale Kontraktionen, kolonisches

Gas relaxiert distal. Das Gasvolumen bestimmt das Ausmaß der Distension des

Abdomens.

Nahrungsmittelallergien, glutensensitive Enteropathie (GSE, Sprue) und Kohlen-

hydratmaldigestion führen zur bakteriellen Fermentation. Dysbiose im Kolon und

bakterielle Besiedelung des Jejunums erhöhen die Gasproduktion. Bei > 105

Bakterien/ml Jejunalinhalt handelt es sich um eine bakterielle Fehlbesiedelung des Dünndarms (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO).

Partiell verdaulich und daher der bakteriellen Fermentation zugänglich sind die

sogenannte resistente (unreife) Stärke und Oligosaccharide wie Stachyose,

Raffinose und Verbascose. Unverdauliche Kohlenhydrate sind die Polysaccharide

Guar, Pektin und Hemizellulose sowie Strukturpolysaccharide wie Zellulose, Lignin,

Lactulose oder Sorbit. Die Di- und Monosaccharidmaldigestion kann graduell

eingeschränkt sein, dies gilt für Laktose, Fruktose, Sorbit, Isomaltose, Xylit und

Saccharose.

Mithilfe des Laktose-H2-Atemtests und des Fruktose-H2-Atemtests können die

entsprechenden Partialfunktionsstörungen leicht diagnostiziert werden. Die

bakterielle Fehlbesiedelung des Dünndarms (SIBO) wird durch Laktose- oder

Glukose-H2-Atemtest festgestellt.

Der Zusammenhang zwischen verminderter enzymatischer Kohlenhydrathydrolyse

im Dünndarm, Steigerung der Sekretion, Steigerung der bakteriellen Fermentation,

Steigerung der Gasbildung, wie er von Quigley 2005 inauguriert wurde (Abb. 1), ist

plausibel, aber wissenschaftlich bisher nicht bewiesen. Für die diätetische Beratung

des betroffenen Patienten ist das Verständnis des vorgeschlagenen zirkulären

Zusammenhangs eine gute Grundlage.

Bei der Ernährung sollte extrem flatulogene Kost wie Milch, Zwiebeln, Bohnen,

Sellerie, Blumenkohl, Obstsorten wie Trauben, Bananen, Aprikosen und Pflaumen

vermieden werden. Der Patient sollte Weizenmehlprodukte meiden. Als normo-

flatulogene Kost gelten Geflügel, Fleisch und Fisch sowie wasserhaltige Gemüse-

und Obstsorten und die Stärkeprodukte Reis, Kartoffeln und Nudeln.

29

Abb. 1

InauguriertInauguriert von von QuigleyQuigley 20052005

KohlenhydrateKohlenhydrate

EnzymatischeEnzymatischeHydrolyse Hydrolyse

MeteorismusMeteorismus

Sekretion DiarrhSekretion Diarrhöö

Bakterielle FermentationBakterielle Fermentation

DysbioseDysbiose, SIBO, SIBO

Gas MeteorismusGas Meteorismus

30

Die „Step-up”- vs. „Top-down”-Kontroverse

K. Herrlinger

Innere Medizin I, Robert-Bosch-Krankenhaus, Stuttgart

Im Moment werden in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

analog zur Rheumatologie 2 grundsätzlich verschiedene Therapieansätze diskutiert,

das „Step-up“- und das „Top-down“-Prinzip. Das Erstere empfiehlt eine stufenweise

eskalierende Therapie, bei Letzterem wird eine möglichst frühe aggressive Therapie

mit biologischen Therapieformen propagiert, die gegebenenfalls bei Ansprechen

deeskaliert wird. Hintergrund ist, dass zunehmend das sogenannte „mucosal

healing“, also die vollständige Entzündungsfreiheit der Schleimhaut, als Therapieziel

propagiert wird. Dies ist in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

ein Paradigmenwechsel, denn der bisherige „Gold-Standard“ in der Remissions-

induktion ist die Steroidtherapie. Diese ist allerdings nur ausnahmsweise in der Lage,

eine vollständige Mucosaheilung zu erzielen, obwohl sie hocheffektiv eine klinische

Remission erreicht. Im Gegensatz dazu sind sowohl die Immunsuppressiva

Azathioprin und Methotrexat als auch die TNF-Antikörper in der Lage, ein „mucosal

healing“ zu bewirken.

Insbesondere für den Morbus Crohn klingt das Konzept zunächst überzeugend, da

im Laufe einer Krankheitsgeschichte mit kontinuierlicher Entzündungsaktivität die

Mehrzahl der Patienten Komplikationen, v. a. Stenosen und Fisteln erleidet. Es fehlt

allerdings bisher der Nachweis, dass durch vermehrten Einsatz von Immun-

suppressiva oder biologischen Therapieformen der natürliche Verlauf chronisch

entzündlicher Darmerkrankungen wesentlich beeinflusst werden kann. Es gibt bisher

nur eine Studie, die eine eskalierende Therapie mit frühaggressivem Vorgehen

vergleicht, allerdings hat diese Studie den Nachteil, dass sie nicht verblindet war

(D’Haens et al., Lancet 2008). Die eine Gruppe der Patienten mit einer Erstmani-

festation eines Morbus Crohn erhielt das klassisch eskalierende Therapieregime mit

einer Steroidschubtherapie, gefolgt von einer Kombinationstherapie mit Steroiden

und Azathioprin bei erneutem Schub. Infliximab wurde diesen Patienten erst bei

erneutem Auftreten eines Schubs unter Immunsuppression verabreicht. Die zweite

Gruppe erhielt zu Beginn der Therapie 3 Infusionen mit Infliximab gefolgt von einer

Immunsuppression mit Azathioprin. Nach 2 Jahren Follow-up erreichten signifikant

31

mehr Patienten ein „mucosal healing“ im „Top-down“-Arm (75%) als im „Step-up“-

Arm (21%). Allerdings waren die relevanten klinischen Remissionsdaten in beiden

Armen nicht signifikant unterschiedlich (61% vs. 50%). Unterschiedlich war allerdings

der Anteil der Patienten, der Immunsuppressiva erhielt (93% vs. 65%), sodass der

Unterschied in klinischer wie endoskopischer Remission vermutlich nicht allein der

Therapie mit Infliximab zuzuordnen ist. Auffallend war, dass im „Step-up“-Therapie-

arm während des gesamten Studienverlaufs nur etwa 10–15% der Patienten

Infliximab benötigten. Somit wird im sogenannten „Top-down“-Arm eine erhebliche

Übertherapie der Patienten in Kauf genommen, dies gilt sowohl für die anti-TNF-Anti-

körper als auch für die Immunsuppressiva.

Es gibt nun eine erste große randomisierte und verblindete, allerdings bisher nicht

voll publizierte Vergleichsstudie verschiedener Therapiestrategien in der Behandlung

des frühen Morbus Crohn. Im sogenannten SONIC-Trial wurden 508 Patienten mit

Morbus Crohn randomisiert, entweder Azathioprin, Infliximab oder die Kombinations-

therapie zu erhalten. Alle Patienten waren naiv gegenüber Immunsuppressiva und

Biologika. Primärer Endpunkt der Studie war die steroidfreie Remission nach

24 Wochen. Die Auswertung nach 24 Wochen zeigt eine Überlegenheit für die

Kombinationstherapie (56,8%) gegenüber Infliximab alleine (44,4%) und Azathioprin

alleine (30,6%). Die ganz aktuell vermeldeten 1-Jahres-Daten zeigen ein sehr

ähnliches Bild im Vergleich der 3 Gruppen (46% vs. 35% vs. 24% steroidfreie

Remission nach 54 Wochen). Obwohl diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr

überzeugend wirken, ist doch zu überdenken, ob aus diesen Daten ein Umstellen der

bisherigen Therapieprinzipien abzuleiten ist. Anlass zur Kritik geben vor allem die

Einschlusskriterien. Randomisiert wurden Patienten mit aktivem Morbus Crohn, die

entweder steroidabhängig oder Therapieversager auf Budesonid oder Mesalazin

waren. Da insbesondere das Mesalazin in der Behandlung des Morbus Crohn nur

marginal wirksam ist, hat zumindest ein Teil dieser Patienten vor Studienbeginn

keine wirksame Therapie erhalten. Schließlich war Azathioprin alleine bei fast einem

Drittel der Patienten ausreichend, sodass die regelhafte Ergänzung bzw. Substitution

von Infliximab eine kostspielige Übertherapie darstellen würde. Das Augenmerk

sollte in Zukunft auf der Identifizierung von Risikopatienten für einen schweren

Verlauf des Morbus Crohn liegen, bei denen ein früher Einsatz einer Kombination

von klassischen Immunsuppressiva und anti-TNF-Antikörpern gerechtfertigt ist.

32

Medikamentöse Therapie des Morbus Crohn – Wann und wie oft versagt sie?

M. Reinshagen

Medizinische Klinik I, Klinikum Braunschweig

Bei der Frage des Therapieversagens bei Morbus Crohn müssen im Wesentlichen

3 klinische Szenarien beachtet werden. Die Therapie des akuten Schubs sowie die

Therapie des chronisch aktiven Verlaufstyps mit steroidrefraktärer oder steroidab-

hängiger Situation. Zusätzlich spielt noch das Therapieversagen im Rahmen der

Remissionserhaltung eine Rolle.

Die Wirksamkeit von Steroiden im akuten Schub des M. Crohn wurde in den großen

amerikanischen (NCCDS) (1) und europäischen (ECCDS) (2) Studien dokumentiert.

60–80% der Patienten erreichen unter der Therapie eine Remission mit einem

CDAI < 150. Dies bedeutet, dass die Mehrzahl der Patienten durch den Einsatz von

Steroiden (initial 60 mg Prednisolon bzw. 48 mg Methylprednisolon) gut behandelbar

ist. Etwa 20–40% der Patienten sprechen zum Teil auf die Therapie an, sind aber

nach den Kriterien CDAI < 150 nicht in kompletter Remission.

Bei steroidabhängigem oder steroidrefraktärem Verlauf besteht die Indikation zur

immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapie.

Bei Therapie mit Azathioprin, dem Medikament der ersten Wahl, kommen etwa 70%

der Patienten in Remission (3), bei Therapie mit Methotrexat, dem Medikament der

zweiten Wahl, etwa 40% (4).

Die Therapie dieser Patienten mit Infliximab oder Adalimumab führt nach 6 Monaten

zu einer Remissionsrate von 39% bzw. 40% (5, 6).

Dies bedeutet, dass je nach Therapiestrategie in 30–60% der Fälle das Hauptziel,

d. h. eine Remission mit einem CDAI < 150, nicht erreicht wird.

Tatsächlich werden aber mit den verschiedenen Therapieregimen neben dem

Endpunkt Remission in einem größeren Kollektiv Teilerfolge, wie z. B. Reduktion des

CDAI um > 70 Punkte, erreicht, was für den Patienten zum Teil eine deutliche

klinische Verbesserung bedeutet.

33

Im Bereich der Remissionserhaltung (CDAI < 150) nach 1 Jahr Therapie wird in den

Studien über Remissionsraten für Azathioprin von 63% (7), für Methotrexat von 65%

(8) und für Remicade bzw. Adalimumab von 28% bzw. 36% berichtet.

Zusammenfassend kann eine substanzielle Anzahl von Patienten mit M. Crohn in

den verschiedenen Therapieszenarien nicht optimal behandelt werden. Dies

bedeutet, dass auch nach Einführung der TNF-α-Antikörper weiterhin ein Bedarf

nach wirksamen und nebenwirkungsarmen Medikamenten für chronisch aktive

M. Crohn-Patienten besteht. Möglichweise wird die Entwicklung so sein, dass

Patienten, je nach ihrem Phänotyp und Genotyp, unterschiedliche Medikamente zur

Therapie ihrer Erkrankung benötigen.

Literatur: 1. Summers RW, Switz DM, Sessions JT Jr, Becktel JM, Best WR, Kern F Jr,

Singleton JW. National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology. 1979; 77 (4 Pt 2): 847–869.

2. Malchow H, Ewe K, Brandes JW, Goebell H, Ehms H, Sommer H, Jesdinsky H.

European Cooperative Crohn's Disease Study (ECCDS): results of drug treat-ment. Gastroenterology. 1984; 86 (2): 249–266.

3. Pearson DC, May GR, Fick GH, Sutherland LR. Azathioprine and 6-mercapto-

purine in Crohn disease. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1995; 123 (2): 132–142.

4. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart

AH, Greenberg GR, Gillies R, Hopkins M, et al. Methotrexate for the treatment of Crohn's disease. The North American Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med. 1995; 332 (5): 292–297.

5. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF,

Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Rutgeerts P; ACCENT I Study Group. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet. 2002; 359 (9317): 1541–1549.

6. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Panaccione R,

Schreiber S, Byczkowski D, Li J, Kent JD, Pollack PF. Adalimumab for main-tenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007; 132 (1): 52–65.

7. Fraser AG, Orchard TR, Jewell DP. The efficacy of azathioprine for the treatment

of inflammatory bowel disease: a 30 year review. Gut. 2002; 50 (4): 485–489.

34

8. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH, Greenberg GR, Koval J, Wong CJ, Hopkins M, Hanauer SB, McDonald JW. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn's disease. North American Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med. 2000; 342 (22): 1627–1632.

35

Anschriften der Referenten und Vorsitzenden Prof. Dr. R. Büchsel Klinik für Innere Medizin DRK-Kliniken Westend Spandauer Damm 130 14050 Berlin Prof. Dr. G. Gerken Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Zentrum für Innere Medizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen PD Dr. K. Herrlinger Innere Medizin I Robert-Bosch-Krankenhaus Auerbachstr. 110 70376 Stuttgart Prof. Dr. G. Holtmann Ärztlicher Direktor Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen Prof. Dr. H. Koop Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie HELIOS Klinikum Berlin-Buch Schwanebecker Chaussee 50 13125 Berlin Prof. Dr. J. Labenz Medizinische Klinik Ev. Jung-Stilling-Krankenhaus Wichernstr. 40 57074 Siegen Prof. Dr. P. Malfertheiner Gastroenterologie/Hepatologie Universitätsklinikum Otto-von-Guericke-Universität Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg

Prof. Dr. S. Miehlke Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Fetscherstr. 74 01307 Dresden Prof. Dr. M. Reinshagen Medizinische Klinik I Klinikum Braunschweig Salzdahlumer Str. 90 38126 Braunschweig Prof. Dr. T. Sauerbruch Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn PD Dr. M. Schuchmann I. Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum der Universität Langenbeckstr. 1 55101 Mainz PD Dr. B. Terjung Abteilung für Innere Medizin St. Josef-Hospital Hermannstr. 37 53225 Bonn