Gastrointestinale Stromatumoren Diagnose GIST Inhalte/PDF/2_aera... · c – kit ( CD 117 ) – Biologische Bedeutung und Funktionen • c – kit entspricht einer Typ 3 – Rezeptor

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Gastrointestinale Stromatumoren Diagnose GIST

• Was bedeutet GIST ?

• GIST sind Weichteil – oder Binde – gewebstumoren ( Sarkome ) im Gastrointestinaltrakt

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Epidemiologie – wie häufig sind GIST ?• Häufigstes Sarkom des GI - Traktes 80 % aller Sarkome des GI - Trakts• In 90er Jahren als eigenständige klinische und

histopathologische Entität identifiziert– Bislang oft diagnostiziert als Leiomyosarkom , Leiomyom

oder aggressives Neurinom

• Inzidenz : 10 – 20 / 1 Million Einwohner und Jahr ( Altersgipfel zwischen 55 – 65 J . )

Cancer Facts & Figures. 2003Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459Miettinen et al. Pol J Pathol. 2003;54:3Joensuu et al. Lancet Oncol. 2002;3:655Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577OKindblom. At: http://www.asco.org

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GIST entstehen aus speziellen Cajal - Interstitialzellen• Erstmals von Cajal

beschrieben

• c-Kit-positive Zellen, ähnlich den Fibroblasten

• Schrittmacherzellen des Darmes– Lokalisiert zwischen intramuralen

Neuronen und glatten Muskelzellen– Regulieren Darmperistaltik über

Abgabe langsamer elektrischer Reize

Takayama et al. Arch Histol Cytol. 2002;65:1

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Pathogenese• GIST: mehrere Charakteristika von Cajal‘schen

Interstitialzellen – Elektronenmikroskopisch: Merkmale von Nerven- und Muskelgeweben– Expression von c - kit (CD 117) in ~ 95% der Fälle

• Auffallende ICC Hyperplasie im GI-Trakt bei Patienten mit familiärem GIST

• Vermutung dass GIST und ICC aus einer gemeinsamen mesenchymalen Stammzelle entstehen, die mit dem Darm/Nerven-Plexus in Verbindung steht

Sircar et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:377Wang et al. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:1471

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Aufbau des c-Kit Rezeptors• Typ III Rezeptor-Tyrosinkinase

• Extrazelluläre Domäne bindet Ligand: Stammzellfaktor (SCF)

• SCF-Bindung an c-Kit wirkt proliferativ und antiapoptotisch

• Intrazelluläre Domäne besteht aus:– 2 Tyrosinkinasedomänen mit multiplen Autophosphory-

lierungsstellen

− SCF Bindungsstelle− 5 IgG Domänen

Zellmembran

Tyrosinkinase-Domäne

Taylor und Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517

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c – kit ( CD 117 ) – BiologischeBedeutung und Funktionen• c – kit entspricht einer Typ 3 – Rezeptor –Tyrosinkinase

und wird vom c –kit – Protoonkogen ( auf langem Arm des Chromosom 4 ) kodiert .• c – kit hat umfassende entwicklungsbiologische und

physiologische Bedeutung : Es vermittelt nach Bindung seines Liganden SCF die Signaltransduktion für Hämatopoese , Fertilität , Haut – pigmentierung , Darmperistaltik .

• Es spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation verschie- dener Zellfunktionen wie Proliferation , Differenzierung , Apoptose , Adhäsion , Chemotaxis .

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Normale c-Kit-vermittelte Signaltransduktion• c-Kit-Kinase-

domäne aktiviert Substratprotein durch Phosphorylierung (z.B. PI3Kinase)

• Aktiviertes Substrat initiiert Signaltrans-duktionskaskade die zellproliferativ und antiapoptotisch wirkt

PP PADP P

P

PP PATP

SIGNALING

Kinase-domänen

Substrat

Effektor

Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683Scheijen und Griffin. Oncogene. 2002;21:3314

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c-Kit-vermittelteintrazelluläre Signaltransduktion• Ligandenbindung führt zu Dimerisierung von c-Kit und

Autophosphorylierung

• Phosphorylierung ermöglicht Interaktion zwischen c-Kit und Adaptermolekülen

• Resultierende proliferative und antiapoptotische Effekte– Src-Kinasen– PI3-Kinase

• Downstream-Elemente c-Kit-vermittelter Signaltransduktion– Ca2+ Zufluss durch PLCγ Aktivierung– JAK/STAT, MAPK, JNK/SAPK-Aktivierungswege

Scheijen und Griffin. Oncogene. 2002;21:3314

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Ätiopathogenese von GIST Rezeptor – Tyrosinkinase - Mutation• Entstehungsursache für GIST nicht geklärt

• Tyrosinkinase – aktivierende Genabberationen ( gain - of - function mutation ) im c – kit – Protoonkogen bei ~ 95 % ; selten im PDGFR - Gen• Überexpression des mutierten defekten c – kit (CD 117 ) Rezeptorprotein bei ~ 95 % der GIST ( Hirota , S . et al . Science 279 : 577 – 580 , 1998 )

Dauerhafte Aktivierung der TK ( c – kit , PDGFR ) führt zu unkontrollierter Zellproliferation und erhöhtem zellulären Überleben ( Apoptoseverlust )

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279:577-580, 1998

GIST: Nachweis von c-Kit-‘Gain-of-Function‘-Mutationen

• c-Kit-Positivität bei 46 von 49 (94%) GIST-Fällen• c-Kit-Genmutationen bei 5 von 6 GIST• c-Kit-Mutationen führen zur konstitutiven Aktivierung der Signaltransduktion von c-Kit • Vermutung, dass GIST von ICC abstammen• Studien an ‚Knock-in‘ Mäusen mit c-Kit-Mutationen

– Zeigen dass eine konstitutive Signalaktivierung von c-Kit zu GIST führt– Entsprechend der Pathologie bei familären c-Kit-Mutationen (z.B. Mastozytose)

Sommer et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:6706Hirota et al. Science. 1998;279:577

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GIST ohne nachweisbare c – kit - Expression • Bei < 5 % der GIST – Patienten kein oder nur sehr schwacher Nachweis von c – kit

• Hier lassen sich oft Mutationen im PDGF- Rezeptor nachweisen .• Mutante PDGFR A –Moleküle induzieren vergleichbare onkologische Signale PDGFRA – mutante GIST haben häufig eine epitheloide Morphologie , sind v.a. in Magen , Mesenterium , Peritoneum lokalisiert .

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GIST: Mutationen im Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRα)• PDGFRα-Mutationen bei ca. 5-7% der GIST nachweisbar

– PDGFRα und c-Kit-Mutationen schließen sich gegenseitig aus– 35% der GIST-Fälle mit c-Kit-Wildtyp haben PDGFRα-Mutationen

• ‚Downstream‘-aktivierte Zielstrukturen von c-Kit sind auch bei PDGFRα-Mutationen bei GIST aktiviert

• Die meisten PDGFRα-Mutationen sind ebenso Imatinib-sensitiv wie c-Kit-Mutationen (Ausnahme: D842V-Mutation)

Heinrich et al. Science. 2003;299:708

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Mutationsanalyse von kit / PDGFR

Membran

Zytoplasma

Exon 11 (67.5%)

Exon 9 (11%)

Exon 13 (0.9%)

Exon 17 (0.5%)

Exon 12 (0.9%)

Exon 18 (6.3%)

Kit PDGFRα

Gesamt- mutationsrate: 87.4%

Exon 14 (0.3%)

Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447

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GIST - Diagnose Wie werden GIST diagnostiziert ?

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Lokalisation von GIST• Lokalisation im gesamten GI – Trakt ( Magen ,

Dünndarm ) ; auch extraluminal ( Mesenterium , Perito –toneum )

50%Magen

25%Duodenum

10% 15%

Kolon Andere (Rektum, Oesophagus, Mesenterium, Retroperitoneum)

Emory et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:82

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Klinische Symptomatik

• Asymptomatisch ( bes. bei kleinen Tumoren ) häufig inzidentelle Entdeckung bei abdominellen

Operationen, endoskopischen Untersuchungen

• Symptomatisch ( variiert in Abhängigkeit von Lokalisation und Grösse des Tumors ) Schmerzen, gastrointestinale Blutungen,Anämie, Gewichtsverlust, Obstipation,Ileus , Dysphagie

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Histologische Kriterien von GIST

• Morphologisch / histologisch muß ein GIST Kriterien eines mesenchymalen Tumors erfüllen .

Spindelzelltyp , epitheloider Typ , pleomorpher Typ

• ( früher oft als Leiomyom , Leiomyosarkom, oder aggressives Neurinom klassifiziert )

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Was sind die histologischen Kriterien von GIST ?

Spindelzellig Epitheloid

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Was sind die histologischen Kriterien von GIST ?ESMO – EmpfehlungenWichtigste Voraussetzung zur Diagnose

GIST :immunhistochemischer Nachweis von c – kit

( CD 117 ) - in ~ 95 % positiv

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Ergänzende immunhistochemische Untersuchungen - Zusatzinformation

• Häufig positive Marker sind– CD34 (mesenchymaler / hämato-

poetischer Precursor Zellmarker)• Positiv in 60-70% der Fälle

– Actin (Glatte Muskulatur)• Positiv in 15-60%

– S-100• Positiv in 10% der Fälle

- Desmin 1-2 %Verschiedene

Kit-Färbungen bei GIST

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. CorlessMiettinen und Lasota. Virchows Arch. 2001;438:1

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Initiale Vorgehensweise bei GIST-Verdacht oder -Nachweis• Apparative Diagnostik: - Endoskopie - Endosonographie ( endoskopischer Ultraschall )

- CT des Abdomens und / oder Beckens mit oralem / iv. Kontrast- 18FDG-PET- MRT

• Chirurgische Beurteilung– Resektabel vs. nicht resektabel– Primärtumor vs. Metastase

CT = Computertomographie; 18FDG-PET = Positronenemissionstomographie mit 18FluorodeoxyglukoseDemetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1

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GIST: Endoskopie und EUS

EUS = Endoskopischer UltraschallMit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo

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Weicher submuköser Tumor im Magenkorpus

EUS: Runde homogene submuköse Raumforderung

Gestielter GIST des Magens

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. W. Brugge

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Ulzerierter submuköserMagentumor

Irreguläre homogenesubmuköse Raumforderung

Ulzerierter GIST des Magens


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Kalzifizierter GIST des Magens

Irregulärer submuköser Tumorim Magenfundus

Homogene echoarme Raumforderungmit multiplen Kalzifizierungen


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Welche radiologische Methoden werden zur Diagnostik empfohlen ? ESMO - Empfehlungen• Kontrastmittelverstärktes CT – Methode der Wahl für Staging und OP - Planung Metastasierungsmuster : Leber , Peritoneum Lungenmetastasen sind selten LK – Metastasen sind eine Rarität

• Verfeinerung der Diagnostik mittels MRT , PET• EUS od . Abdomen - CT zur präoperativen Darstellung

der Ausdehnung v.a. kleiner , intraluminaler Tumoren

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GIST:Initiale Computertomographie• Diagnose

– Bestätigung und Charakterisierung des Tumors

• Staging– Ausdehnung des Tumors– Nachweis von Metastasen– Beurteilung der Resezierbarkeit / Operabilität

• Techniken– (Kontrastmittel) verstärkte bzw. unverstärkte Bildgebung– Vorzugsweise Dreiphasentechnik für Erstbefundung und nach

Möglichkeit für Verlaufsuntersuchungen

Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1

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Massive hyperdense den Magen umgebende Tumormasse

Negative endoskopische Biopsie

Solider exophytisch wachsender vom Magen ausgehender Tumor

Beachte kleine Tumorgefäße ( )

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. H. Choi

CT bei primärem GIST

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Lebermetastasen:Hyperdense oder randverstärkte Läsionen

Lebermetastasen und peritonealer Befall:Hyperdense Tumore mit ausgedehnten (peripheren) Knötchen Beachte kleine Tumorgefäße ( )

Peritonealer Befall und subkutane Tumore:Multiple hyperdense ausgedehnte Tumore

CT bei fortgeschrittenem GIST

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. H. Choi

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GIST: Initiale Positronenemissionstomographie• Diagnose

– 18FDG-PET ist hochsensitiv aber nicht spezifisch für metabolisch aktive GIST

• Staging

– Ausdehnung des Tumors– Metastasenbeurteilung


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Positronenemissionstomographie

18 FDG-PET – Empfehlung• Beurteilung des frühen Ansprechens auf Imatinib

, wenn hiervon eine weitere Therapie – Entscheidung abhängt z.B . Op. - Planung

• Kann bei Evaluierung von frühen Rezidiven , kleinen Tumoren und Metastasen hilfreich sein .

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18FDG-PET Bildgebung

Große Lebermetastasen

Metastasen in Leber, Abdomen und

BeckenMit freundlicher Genehmigung von Dr. A.D. Van den Abbeele

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Wie werden GIST behandelt ?Therapieoptionen

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Chirurgische Therapie von GIST -Standards in der operativen Behandlung• Bis ca. 2000 war OP einzige Therapieoption

• Lokalisierte resektable GIST sollten initial operiert werden (präoperative Biopsien zur Sicherung der Diagnose – kontroverse Diskussion)

Gefahr intraabdominaler Blutungen infolge starker Vaskularisierung der Tumoren

Ziel des Eingriffs: Entfernung des Tumors ohne mikroskopisch sichtbare Resterkrankung (R0-Resektion) in der Regel als „gross complete resection“

• Laparoskopische OP-Techniken werden nicht empfohlen

• Lymphadenektomie kein Standard, da GIST nur in Einzelfällen in regionäre LK metastasieren (< 5 %)

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GIST: Chirurgische Überlegungen• Ziel ist die Totalresektion des Tumors inklusive

intakter Pseudokapsel– Vorsichtiger Umgang mit dem Tumor entscheidend– Ruptur der Pseudokapsel kann Blutung oder

Metastasierung verursachen

• Im Gegensatz zu Adenokarzinomen neigen GIST zur Verdrängung und weniger zur Infiltration umgebender Organe

• Tumorfreie mikroskopische Resektionsränder anzustreben


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GIST: Primärtumor

Pathologisches Gesamtbild eines primären GIST

TumorTumorMagenmukosaMagenmukosa

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless

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GIST: Gesamtüberleben nach der Primäroperation• Operative Entfernung des Tumors ist Therapie der Wahl bei GIST

– 5-Jahresüberleben: 54 %– Tumorgröße bei Erstdiagnose ist Prognosefaktor für Überleben:

• 5-Jahresüberlebensrate bei Tumoren >10cm beträgt 20%

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Years

% S

urvi

ving

>10 cmP=0.01

5-10 cm

<5 cm

100

80

60

40

20

0

DeMatteo et al. Ann Surg. 2000;231:51DeMatteo et al. Hum Pathol. 2002;33:466

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Wie sollten Patienten nach Resektion eines GIST nachuntersucht werden ? ESMO – Empfehlungen - Nachsorge• Bezüglich Nachsorgemethoden und –frequenz

gibt es bisher keine publizierten Daten

• Patienten mit low-risk-Tumoren: Halbjährliche Kontrollen mittels CT ( 5 Jahre erscheinen sinnvoll )• Patienten mit intermediate- , high-risk-Tumoren :

postoperativ 3 Jahre lang alle 3-4 Monate , dann bis 5 Jahre halbjährliche CT - Kontrollen

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Therapie fortgeschrittener oder metastasierter GIST

Target – Therapien mit zieloptimierten Krebsmedikamenten

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KolonKolon

MetastasenMetastasen

Rezidiv . und metastasierte GIST

Intraoperativer Situs eines ins Peritoneum metastasierten GIST


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Chemotherapie und Bestrahlung• Sarkom-Standardtherapie ist ineffektiv

– Geringe Ansprechrate: ca. 5%– Mediane progressfreie Zeit: 3-4 Monate– Kein Überlebensvorteil

• Tumorlokalisationsbedingte Morbidität begrenzt Effektivität der Bestrahlungstherapie– Mögliche Bedeutung bei der Behandlung rektaler Tumore

• Operation bleibt Standardtherapie resezierbarer primärer GIST

Rossi et al. Int J Cancer. 2003;107:171DeMatteo et al. Hum Pathol. 2002;33:466

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Target – Therapie mit Imatinib• Selektiver

Tyrosinkinaseinhibitor von– c-Kit– Bcr-Abl– PDGFR α/ß

• Erstmals eingesetzt bei der Therapie von Philadelphia-positiver (Ph+) CML

Klasse der Phenylaminopyrimidine

C29H31N7O•CH4SO3

MW 589.7

Druker et al. Nat Med. 1996;2:561

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Target – Therapie mit ImatinibImatinibmesylat ( small molecule )

• Rational entwickelter oral applizierbarer , selek - tiver kompetetiver Inhibitor der Bcr – Abl – TK bei CML ( Designerpharmakon )

Paradigma für „ targeted therapy“ auch bei soliden Tumoren ( GIST , Glioblastom, Neuroblastom ,Kaposi – Sarkom, Dermatofibrosarkoma protuberans ) tragen charakteristischerweise auch andere TK ( c – kit , PDGFR ), die als effektive Targets durch Imatinib gehemmt werden .

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Imatinib: Wirkmechanismus

Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314

• Imatinib besetzt ATP-Bindungsstelle der Kit-Kinasedomäne

• Blockierung der Sub- stratphosphorylierung u .Signaltransduktion

• Fehlende Signalüber -tragung hemmt Proliferation und Überleben der Zelle

P

PP PATP

SIGNALING

Imatinib

Kinasedomains

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Klinische Wirksamkeit von Imatinib bei fortgeschrittenen oder

metastasierten GIST

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Wie sollten Patienten mit fortgeschrittenenGIST mit Imatinib behandelt werden ? ESMO – Empfehlungen• Antineoplastische Chemo - , Strahlentherapie mit Response – Raten < 5 % ineffektiv

• Standard – Sofortiger Beginn mit Imatinib Seit erstem individuellem Heilversuch bei einer finnischen Patientin mit• deutlicher Abnahme der erhöhten Stoffwechselaktivität nach 4 Wochen im FDG – PET • Reduktion des Tumorvolumens um 75 % nach 8 Monaten• Verbesserung klinischer Symptome• histologischem Nachweis myxoider Degeneration , Fehlen mitotischer

Aktivität im Tumorbioptat ( Joensuu et al . NEJM 2001 , 344 : 1052 )

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Wirksamkeit von Imatinib beifortgeschrittenen GIST ( Phase II,III )

• Tumorrückbildung ( CR , PR ) 50 – 70 %• Wachstumshemmung ( CR , PR , NC ) 85 – 90 %• Progredienz ( PD ) 10 – 15

%• Rasche Rückbildung der Symptome bei klinisch symptomatischen Patienten 80 – 90

%

• 3 – Jahres – Überlebensrate (Verweij 2005 ) 68 %

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Langzeitwirksamkeit von Imatinib bei fortgeschrittenen GIST• Medianes Überleben : 4,8 Jahre• Medianes Überleben in der größten Subgruppe ( Exon 11 –Mutation ) noch nicht erreicht ( Blanke , C.D. et al . ASCO – GI – Meeting 2006 , abstr . no. 7 )

• Mutation im Exon 11 des c – kit – Gens stärkster Prä – diktor für klinisches Ansprechen auf Imatinib ( 83,5 % )

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Was ist die optimale Dosis von Imatinib in der Therapie fortgeschrittener GIST ?

ESMO - Empfehlung• Standard : sofortige Therapie mit

Imatinib per os Startdosis 400 mg / d

2 grosse Studien mit ca. 1700 Pat. ( USA , europäisch – australisch )Vergleich 400 mg vs. 800 mg / d

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Metaanalyse ( Dosis 400 vs 800mg )van Glabbeke et al. ASCO 2007 • Keine Unterschiede im Gesamtüberleben mit median 49 Monaten• Progressionsfreies Überleben 19 vs. 24 Monate ( p 0,04 sign. ) SubgruppenanalyseHochsignif. Vorteil bei Exon 9 – Mutation für800 mg Imatinib / die ( TTP von 6 Mon. auf 19 Mon. erhöht )

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Toxizität von Imatinib bei Tages –dosen von 400 – 800 mg bei GISTNebenwirkungen ( Grad I – IV ) in %

Ödeme (periorbital) 67 Muskelkrämpfe 24 Fatigue 60 Flatulenz 22Übelkeit 54 Erbrechen 13Diarrhoe 51 Blutungen 12Kopfschmerzen 31 Bauchschmerzen 26 Anämie 88Exantheme 25 Neutropenie 32

Nebenwirkungen überwiegend gering bis mäßig ausgeprägt( Grad III / IV bei ca . 20 % der Patienten ) , bilden sich im Verlauf der Therapie zurück

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Blutungen bei GISTUrsachen• Spontan bei GIST ( starke Vaskularisierung )• Nebenwirkungen der Imatinibtherapie• Folge eines TherapieerfolgsManagement :• Sorgfältige Patientenüberwachung

Bei Auftreten starker Bauchschmerzen oder einer schweren Anämie nach Operation eines GIST oder unter Imatinib – Therapie an Blutungen denken !

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Wie lange sollten Patienten mit Imatinib bei fortgeschrittener Erkrankung behandelt werden ?• Solange keine inakzeptablen Nebenwirkungen auftreten

ist die Dauer der Therapie unbegrenzt .• Ein Absetzen von Imatinib bei Wirksamkeit kann zu

keinem Zeitpunkt empfohlen werden, auch nicht für Patienten mit kompletter Remission oder partieller Resistenz .

• Flare up – Phänomen ! (explosionsartige Progression aller Tumormanifestationen)

• Auch nach vollständiger Entfernung der Metastasen ( bildgebend Tumorfreiheit ) gilt ein GIST als System- erkrankung -Rezidivrisiko ohne Weiterbehandlung 100 % Rutkowski et al . ASCO 2005 ; Grouchi et al . ASCO 2005

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Gesteigerte 18FDG-PET-Aktivität nach Absetzen von Imatinib

Unter Therapie 17 Tage nach Absetzen

Mit freundlicher Genehmigung von A.D. Van den Abbeele

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Therapiedauer• Kontinuierliche Therapie mit Imatinib : 1 Ereignis / 24 Patienten 1 – Jahres PFS : 91,7 % (CI 95 = 76-100 )

• Therapieunterbrechung : 12 Ereignisse / 25 Patienten 1 – Jahres PFS : 20,2 % (CI 95 = 0-43,7 )

( Le Cesne et al. ASCO 2007 , # 10005 )

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Beurteilung des Therapieerfolges (Response Evaluation)

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Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST)

MessbareErkrankung

CR

PR

SD Stable Disease: weder PR noch PD

PD Progressive Disease: ≥ 20% Vergrößerung der Tumormasse gemessen an der Summe der Einzelmessungen oder dem Auftreten neuer Läsionen

Läsionen - in mindestens 1 Dimension messbar– Die minimale Läsionsgröße sollte nicht weniger

als die doppelte Schichtdicke des CT betragen– Gemessen wird nur der größte Durchmesser

Partial Remission: ≥ 30% Reduktion der Tumormasse gemessen an der Summe der Einzelmessungen im Ausgangsbefund, bestätigt nach ≥4 Wochen

Complete Remission: Vollständiges Verschwinden aller Zielläsionen, bestätigt nach ≥4 Wochen

Therasse et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205

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Was ist diagnostischer Standard in der Beurteilung des Therapieerfolges mit Imatinib bei fortgeschrittenen GIST ?

CT = Methode der Wahl Ansprechen auf Imatinib nach 1 Monat evaluierbar

• GIST können im CT trotz Ansprechen an Größe zunehmen oder erst nach Monaten ein Ansprechen zeigen

• Fehlende Größenreduktion spricht nicht gegen Therapieerfolg

• Oft Umwandlung in eine zystische Raumforderung ohne räumliche Verkleinerung . Therapieansprechen bei Abnahme der Tumordichte gemessen in Hounsfield – Units ( CHOI – Kriterien )

• Für die weitere Verlaufskontrolle wird eine engmaschige Untersuchung mindestens alle 3 Monate empfohlen .

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AusgangsbefundAusgangsbefund Krankheit durchKrankheit durchImatinib kontrolliertImatinib kontrolliert

Beurteilung des Therapieansprechens bei GIST im CT

• Reduktion der Tumordichte unter Imatinib ist Hinweis für Therapieerfolg

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri

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Beurteilung des Therapieer –folges mit Imatinib / Response PET

Vor Imatinib 1 Monat Imatinib-Therapie18FDG-PET ermöglicht frühere Evaluation des Therapieansprechens als CTMit freundlicher Genehmigung von Dr. A.D. Van den Abbeele

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Wann sollte unter Imatinibtherapie bei Rezidiv , Metastasen , inkompletter Resektion( R1 / 2 ) operiert werden ?

ESMO – Empfehlungen• Der beste OP-Zeitpunkt unter Imatinib-Therapie

ist ungeklärt• Zeitpunkt des besten Ansprechens nach 4 bis 12

Monaten– Versuch der chirurg. Entfernung aller sichtbaren Läsionen– Radiofrequenzablation , Leberarterienembolisation

• Imatinibpausen präoperativ 2 Tage , postoperativ 3 – 5 Tage

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Was gibt es für neue Therapieansätzenach Progression unter Imatinibtherapie ?Primäre Resistenz:

– Progression in den ersten 6 Monaten einer Imatinib-Therapie– Ursachen : „wild type“, Exon-9- , 17 -Mutation, Mutation von

PDGFRα ; c –kit – Überexpression 2-4fach , Targetverlust ( keine C – kit - Expression )

Sekundäre (erworbene) Resistenz:– Auftreten einer Progression nach 6 Monaten * Partielle ( fokale ) Resistenz Zunahme der Größe einzelner Herde – Phänomen der „Läsion in

einer Läsion“ – Mehrheit der Tumorlokalisationen wird weiter durch Imatinib kontrolliert

* Multifokale Resistenz

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Partielle (fokale) Resistenz ESMO - EmpfehlungenDerzeit keine StandardempfehlungInterdisziplinäres Konsil:• Erhöhung der Imatinibdosis auf 800 mg / d• Operative Resektion progredienter Läsionen ?• Bei persistierender Wirksamkeit von Ima – tinib auf einen Teil der Tumorzellen : Kombinationstherapie in Studien (mTOR-Inh.)• Imatinib + RAD 001 ( Everolimus ) van Oosterom et al .• Imatinib + PKC 412 ( Staurosporin – Derivat ) Reichardt et al .• Imatinib + AMN 107 ( Offene multizentrische Phase I – Studie ) Reichardt et al .• ( AMN hemmt TK – Aktivität von kit und PDGFR A )

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Vorbehandlung Nach 6 Monaten Nach 10 Monaten

Imatinib bei GIST: Fokale Resistenz im Anschluss an einen Therapieerfolg

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo

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Multifokale ResistenzKontrolle nur mit systemischen Therapieansatz 1. Dosiserhöhung von Imatinib auf 800mg/ d (34 - 40 % sprechen auf Dosiserhöhung an)

2 . Umstellung von Imatinib auf multifunktionalen TK - Inhibitor Sunitinib ( Sutent ) – Hemmung wichtiger Rezeptoren wie VEGFR , PDGF R, FLT-3 , c – kit mit antiangiogenetischer und antiproli – ferativer Aktivität

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Multifunktionaler Tyrosinkinase – Hemmer Sunitinib ( Sutent )• Oral applizierbares kleines Molekül• GIST - Patienten mit Intoleranz oder Resistenz auf Imatinib in Phase I / II – Studien : 8 % PR , 37 % NC

• Phase – III – Studie mit 312 Imatinibresistenten GIST - Patienten : Verlängerung der TTP von 1,5 Monaten unter Placebo auf 6 ,3 Monate unter Sunitinib ( Demetri et al . , The Lancet 2006 )

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Rationale für adjuvante Imatinib-Therapie bei GIST• Hohe Rezidivrate speziell bei Hochrisiko-GIST

• Wirkungsvolles orales Medikament mit günstigem Toxizitätsprofil

• Möglicherweise auch wirksam bei mikroskopisch kleinen Tumoren

• 2 adjuvante Studien der ACOSOG:– Hochrisiko-GIST-Patienten, nicht-randomisiert

(Rekrutierung abgeschlossen)– Intermediärrisiko bis Hochrisiko-GIST-Patienten

(laufende Rekrutierung)

Eisenberg and von Mehren. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869 Eisenberg and Judson. Ann Surg Oncol. 2004;11:465

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GIST: Rezidivfreies Überleben nach Operation bei primärem GIST• Tumorgröße und Mitoseindex sind Prognosefaktoren für

rezidivfreies Überleben

0

0.25

0.50

0.75

1.0

0 20 40 60 80

<5 cm5-10 cm

>10 cm

P=0.03

Months

Rec

urre

nce-

free

su

rviv

al

0

0.25

0.50

0.75

1.0

20 40 60 80Months

3 mitoses/30 HPF

>3 to 15 mitoses/30 HPF

>15 mitoses/30 HPFP=0.0001

0

Rec

urre

nce-

free

su

rviv

al

HPF = High Power FieldsSinger et al. J Clin Oncol. 2002;20:3898. Nachdruck mit Genehmigung der American Society of Clinical Oncology

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Risikostratifikation lokaler GIST ( Fletcher et al. 2002 ) Alle GIST sind potentiell maligne

23>5jede Zahl

> 10

> 5 cm> 10 cm

jede Größe

high

206 -10< 5

< 5 cm5 – 10 cm

interme-diate

33 < 52 - 5 cmlow12< 5< 2 cmvery low

Häufigk.%

Anzahl Mitosen pro 50 HPF

TumorgrößeRisiko

Tumorlokalisation ( Magen vs. Intestinum), histopathol. Subtypen werden als Risikokriterien kontrovers diskutiert.

70

Wann sollte eine adjuvante Therapie mit Imatinib erfolgen ?ESMO - Empfehlungen• Kein Standard• Chemo-, Strahlentherapie wirkungslos

• Behandlung mit Imatinib in Studien für Patienten mit intermediate und high risk, die nach R0-Resektion ein hohes Rezidivrisiko von über 50 % haben

( Reduktion der Rezidivrate ? )

71

Doppelt blinde , Placebo – kontrol – lierte Studie ACOSOG Z9001 ( USA )• Phase – III – Studie ( 644 Pat . ) zur post – operativen adjuvanten Imatinib – TherapieEinschlusskriterien :• Komplette Resektion primär lokalisierter GIST , Rekrutierung 70 Tage postoperativ, KIT – positiver TumorStudienendpunkte :• Primär : krankheitsfreies Überleben• Sekundär : Gesamtüberleben , Sicherheit

72

Phase III - Studie (ACOSOG Z9001): Studiendesign

Resektion des primären GIST

Imatinib400 mg/d

Gesamt-überleben(OS)

Plazebo

Imatinib400 mg/d

Rezidiv

Rezidiv

1 Jahr Auf http://www.acosog.org/studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf

73

Adjuvante Therapie reduziert das Rezidivrisiko ( ACOSOG – Studie ) 1 – Jahres – rezidivfreies Überleben :• 97 % der Patienten im Imatinib – Arm• 83 % der Patienten im Placebo – Arm

Fazit :• Hochgradige Risikoreduktion durch Imatinib um

67 % ( v.a. bei Tumoren von 6-10 cm und > 10 cm )

De Matteo et al. ASCO 2007 , # 10079

74

Wann sollte eine neoadjuvante The –rapie mit Imatinib durchgeführt werden ?

ESMO-Empfehlungen• Ziel: Tumorverkleinerung nichtresektabler

GIST → organ- und funktionserhaltende OP ermöglichen ( CR selten )

• kein Standard• Behandlung in Studien Apollon – Studie ( Th. Licht – München ) : Offene Studie zur neo – adjuvanten Therapie mit Imatinib bei Patienten mit lokal fortge – schrittenen , nichtmet .GIST , die c – kit od. PDGFR exprimieren

75

76

Morphologie

Spindelzellig Epithelioid


77

Leiomyon Leiomyosarkom

Niedrig maligner GIST Hochmaligner GIST

Morphologische Ähnlichkeit mit Tumoren des glatten Muskelgewebes


78

Immunophänotyp• ~95% der beschriebenen GIST-

Fälle sind c-Kit (CD117) positiv

• Häufig positive Marker sind– CD34 (mesenchymaler / hämato-

poetischer Precursor Zellmarker)• Positiv in 60-70% der Fälle

– Actin (Glatte Muskulatur)• Positiv in 15-60%

– S-100• Positiv in 10% der Fälle

• Selten exprimieren GIST Desmin VerschiedeneKit-Färbungen bei GIST

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. CorlessMiettinen und Lasota. Virchows Arch. 2001;438:1

79

Immunhistochemie

c-Kit DesminMit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless

80

• c-Kit(CD117) nachweisbar bei ca. 95% der GIST• Technische Erwägungen

– Verwendeter Antikörper– Epitoperkennung

• Interpretation der Ergebnisse– Muster der Färbung kann variieren– Intensität der Färbung kann variieren, oft innerhalb derselben Läsion– c-Kit wird auch von anderen Tumoren exprimiert

• Nicht alle GIST exprimieren c-Kit– Screening für c-Kit-Mutationen kann helfen, die GIST Diagnose zu

sichern• Färbeintensität korreliert nicht mit Imatinib-Sensitivität

Immunhistochemie

Medeiros et al. Am J Surg Pathol. 2004;28:889Miettinen et al. Mod Pathol. 2000;13:1134Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459.

81

GISTLeiomyomeLeiomyosarkome Leiomyoblastome Andere

7%

13%

18%

34%

28%

• Eine retrospektive schwedische Studie stellte fest, dass 72% der GI-Tumore, die jetzt als GIST klassifiziert wurden, ursprünglich als andere Tumore klassifiziert worden waren

n = 600

Historische Klassifikation der Weichteilsarkome

Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577OKindblom. Auf www.peerviewpress.com/asco2003c

82

Risk Size Mitotic Rate

High beliebig >10/50 HPF>10 cm beliebig

>5 cm >5/50 HPF

Intermediate 5-10 cm <5/50 HPF

<5 cm 6-10/50 HPF

Low 2-5 cm <5/50 HPF

Very low <2 cm <5/50 HPF

Abschätzungdes malignen Potentials

• Auch Tumore mit niedrigem Risiko können metastasieren

HPF = high power fields. Nachdruck von Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459 mit Genehmigung von Elsevier

83

Gesamtüberlebennach Risikogruppen

Risk Groups

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

% Ü

berle

bend

e

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17Jahre seit Diagnosestellung

Normal pop.

IntermediateHighOvertly malignant

Very lowLow

Kindblom. Auf http://www.asco.org

84

Ein Überblick - Zusammenfassung• GIST: häufigstes Sarkom des GI-Trakts

– Abstammung möglicherweise von derselben mesenchymalen Stammzelle (Cajal‘sche Interstitialzelle des Plexus myentericus)

• Pathologische Charakteristika von GIST gut definiert, Diagnostik manchmal trotz allem schwierig

• Klinisches Erscheinungsbild variabel– Oft asymptomatischer Verlauf– Allgemeine, unspezifische Symptome führen manchmal zu

Fehldiagnostik

• Alle GIST sind potentiell maligne– Risiko abhängig von Tumorgröße und Mitoseindex bei

Diagnosestellung

85

GIST:Phosphorylierung der c-Kit-Mutation

Phospho-Kit

(Y703)

Kit

Actin

Deletion Missense Inse

rtion

GIS

T-88

2

Exon 11

Exon

9

Exon

13

Exon

17

GIS

T-54

4G

IST-

544

+ SC

FG

IST-

882

GIS

T-88

2 +

Imat

Duensing et al. Oncogene. 2004;23:3999

86

GIST:Aktivierte Signaltransduktionswege

Phospho-MAPKT202/Y204

Deletion Missense Inse

rtion

GIST

-882Exon 11

Exon

9

Exon

13

Exon

17

GIST

-544

GIST

-544

+ S

CFGI

ST-8

82GI

ST-8

82 +

Imat

MAPK

Phospho-AKTS473

AKT

Phospho-S6KT389

Phospho-S6KT421/S424

S6K

Duensing et al. Oncogene. 2004;23:3999

87

Nachweishäufigkeit von GIST

Zufall

Symptomatisch

Autopsie

69%

21%

10%

• Ca. ein Drittel der GIST sind asymptomatisch

Kindblom. Auf http://www.asco.orgMiettinen et al. Hum Pathol. 1999;30:1213

88

GIST: Endoskopie und EUS

EUS = Endoskopischer UltraschallMit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo

89

Zystisch Solid (low risk)

Solid (high risk) Entzündlich

Intramurale Läsionen des Magens


90

Schlussfolgerungen 1• GIST sind seltene Sarkome

• Die meisten GI-Sarkome sind GIST

• Die GIST-Inzidenz ist wesentlich höher als ursprünglich angenommen– 14,5 pro 1 Million pro Jahr

• Alle GIST sind potentiell maligne

• Die Mehrheit der GIST exprimieren große Mengen an c-Kit-Tyrosinkinase– Auch c-Kit-negative GIST können auf c-Kit-Signaltransduktion zum

Überleben angewiesen sein

91

Schlussfolgerungen 2• Imatinib ist Therapie der Wahl bei metastasierten und

inoperablen GIST

• Imatinib sollte nie abgesetzt werden*

• Bei Progress wird eine Dosiserhöhung von Imatinib auf 800mg empfohlen

• Mehrere Phase II/III-Studien prüfen derzeit die adjuvante oder neoadjuvante Wirksamkeit von Imatinib bei GIST

• Neue Therapieoptionen sind derzeit in Prüfung

*Ausnahmen: intolerable Nebenwirkung oder systemischer Progress unter 800mg

92

Tyrosinekinasemutationen bei GIST - Zusammenfassung• c-Kit hat eine umfassende physiologische und entwicklungs-

biologische Bedeutung


• 70% der c-Kit-Mutationen bei GIST betreffen die Juxtamembran-region im Zytosol (Exon 11)

• Mutierte c-Kit-Isoformen bei GIST– können in Abwesenheit des Liganden (SCF) dimerisieren– sind konstitutiv aktiv ‚eingeschaltet‘– erhöhen Proliferation und zelluläres Überleben

• PDGFRα- aktivierende Mutationen sind bei ca. 5% der c-Kit- negativen GIST zu finden

93

Tyrosinekinasemutationen bei GIST - Zusammenfassung• c-Kit hat eine umfassende physiologische und entwicklungs-

biologische Bedeutung


• 70% der c-Kit-Mutationen bei GIST betreffen die Juxtamembran-region im Zytosol (Exon 11)

• Mutierte c-Kit-Isoformen bei GIST– können in Abwesenheit des Liganden (SCF) dimerisieren– sind konstitutiv aktiv ‚eingeschaltet‘– erhöhen Proliferation und zelluläres Überleben

• PDGFRα- aktivierende Mutationen sind bei ca. 5% der c-Kit- negativen GIST zu finden

94

GIST Diagnose: Zusammenfassung• Patienten mit GIST-Verdacht sollten mit CT und

möglichst mit 18FDG-PET untersucht werden

• CT ermöglicht Erfassen anatomischer Details des Tumors und eine Diagnoseabschätzung

• 18FDG-PET ermöglicht Auffindung kleiner Tumore und eignet sich als Indikator eines frühen Therapieansprechens

95

GIST: CT und 18FDG-PET als diagnostische Mittel

Teuer. Weniger verbreitet als CT, aber zunehmend

mehr verfügbarGeringere Auflösung als CT;

eingeschränkte Beurteil-barkeit der Tumorgröße

Metabolische Eigenschaften des Tumors nicht beurteilbar

Befundbeurteilung entscheidend für richtige

Diagnosestellung

Nachteile

Funktionelle als auch Ganzköperbildgebung

Misst Glukose Stoffwechselaktivität

Ermöglicht Differenzierung zwischen Tumorwachstum

und Schwellung bei hämorragischer oder

myxoider Degeneration

Weitverbreitete, bewährte Technologie

Beurteilung der Tumorgröße und Morphologie möglich

Vorteile

18FDG-PETCT

96

eingeschränkt verfügbar kostenintensiv

weitverbreitet verfügbar, angemessene Kosten

Kosten/Verfügbarkeit

Beurteilung des Therapieerfolges

(früher als CT)Verlaufsüberwachung

Problemlösung

Beurteilung des Therapieerfolges

Verlaufsüberwachung

Kontrollen

DiagnoseStaging

DiagnoseStaging

Initiale Vorgehensweise

Metabolische InformationTumorviabilität

Anatomische Information,Tumorviabilität

Information

18FDG-PETCT

• CT und 18FDG-PET sollten nicht entweder/oder angewandt werden,beide Maßnahmen liefern wichtige Informationen zur Diagnose

GIST:Vergleich von CT und 18FDG-PET

97

Wissenswertes von derCML-Therapie mit Imatinib• Imatinib zunächst zugelassen für die Therapie

fortgeschrittener (Ph+) CML

• Bcr-Abl-Signaltransduktion nötig für die Aufrechterhaltung (Ph+) CML

• c-Kit und Bcr-Abl werden in ähnlicher Konzentration durch Imatinib inhibiert

CML = Chronisch Myeloische LeukämieSawyers. N Engl J Med. 1999;340:1330Manley et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S19

98

GIST: Historische Daten vor der Ära von Imatinib zeigen geringe Überlebensraten

Monate seit Diagnosestellung

Rat

e Ü

berle

bend

er

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 12 24 36 48 60

GIST

Leiomyosarkome

P<0.05

Plaat et al. J Clin Oncol. 2000;18:3211. Nachdruck mit Genehmigung der American Society of Clinical Oncology

99

Chirurgische Behandlung von rezidivierenden und metastasierten GIST• Identische Behandlung von rezidivierten und

metastasierten Tumoren

• Resektion möglicherweise sinnvoll nach maximalem Ansprechen auf Imatinib

• Resektion Imatinib-resistenter Klone

• Chirurgische Entfernung von Lebermetastasen– Bei multifokalem Leberbefall oft nicht möglich– Evt. RFA oder Leberarterienembolisation

RFA = RadiofrequenzablationDemetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1

100

Alternative palliative Therapie bei nicht-resezierbaren Lebermetastasen

Vor Embolisation Nach Embolisation


GIST: Leberarterienembolisation

101

GIST: Tumorresektion als prognostischer Marker für das Gesamtüberleben• Viele Tumore können vollständig entfernt werden (R0)• Vor der Verfügbarkeit von Imatinib schlechte Prognose

bei inoperabler / metastasierter Erkrankung oder bei inkompletter Resektion (R1/2)– Medianes Überleben < 1 Jahr

DeMatteo et al. Ann Surg. 2000;231:51

102

GIST: Rezidivfreies Überleben nach Operation bei primärem GIST• Tumorgröße und Mitoseindex sind Prognosefaktoren für

rezidivfreies Überleben

0

0.25

0.50

0.75

1.0

0 20 40 60 80

<5 cm5-10 cm

>10 cm

P=0.03

Months

Rec

urre

nce-

free

su

rviv

al

0

0.25

0.50

0.75

1.0

20 40 60 80Months

≤3 mitoses/30 HPF

>3 to ≤15 mitoses/30 HPF

>15 mitoses/30 HPFP=0.0001

0

Rec

urre

nce-

free

su

rviv

al

HPF = High Power FieldsSinger et al. J Clin Oncol. 2002;20:3898. Nachdruck mit Genehmigung der American Society of Clinical Oncology

103

GIST: Postoperatives Rezidiv• Postoperative Rezidive sind häufig

– Großteil der Hochrisiko-Patienten erleiden postoperatives Rezidiv– Mediane rezidivfreie Zeit beträgt 7 Monate bis 2 Jahre– Nur 10% der Patienten bleiben bei ausgedehnten Kontrollen

krankheitsfrei– Weitere Studien nötig, um postoperative Rezidivrate zu vermindern– Rezidive sollten wie metastasierte Erkrankung behandelt werden

DeMatteo et al. Hum Pathol. 2002;33:466Buemming et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:818. Abstract 3289Ng et al. Cancer. 1992;69:1334

104

GIST: Tyrosinkinase-InhibitorenZielgerichtete molekulare GIST-Therapie• Ca. 90% der GIST haben eine onkogen wirksame c-Kit oder

PDGFRα-Mutation• Mutationen treten in der frühen Phase der GIST-Entwicklung auf

– c-Kit-Mutationen sind nachweisbar in zufällig entdeckten Tumoren ≤1cm– Patienten mit Keimbahn-Kit-Mutationen entwickeln multiple GIST– c-Kit-Mutationen gehen den zytogenetischen Veränderungen bei GIST

voraus• Imatinib inhibiert die Kit-Tyrosinkinaseaktivität spezifisch und

blockiert Kit-vermittelte Signaltransduktionskaskaden

Hypothese• Selektive Hemmung von Kit- und PDGFRα-RTKs mit Imatinib

ermöglicht wirkungsvolle Behandlung von GIST– Analog zur CML

RTK = receptor tyrosine kinasesHeinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Manley et al. Eur J Cancer 2002;38(suppl 5):S19

105

Präklinische Wirksamkeit von Imatinib auf GIST-Zellkulturen in vitro • Imatinib-Wirkung auf GIST-Zellkulturen

30

25

20

15

10

5

04 days 7 days

10 µM imatinibControl

% A

nnex

in (+

), PI

(-)

0 1 3 50

102030405060708090

100

No.

of c

ells

× 1

0,00

0

Days

10 µM imatinibControl

Hemmt Proliferation Induziert Apoptose

Modifiziert mit Genehmigung von Tuveson et al. Oncogene. 2001;20:5054

106

EORTC Phase I Studie mit Imatinib zur Behandlung von GIST und anderen Sarkomen: StudiendesignZiele: Primär: MTD für Imatinib ermitteln

Sekundär: Sicherheit und TolerabilitätRadiologischer (18FDG-PET), hämato-logischer und biochemischer Nachweis der Aktivität von Imatinib bei GIST und Nicht-GIST-Sarkomen

Behandlung : Imatinib 400 mg/dDosissteigerung um 200mg/d bis zu 1000mg/d

Einschluss- Weichteilsarkome (c-Kit-Positivität für GIST-Diagnose)kriterien : Hinweis auf Progress <6 Wochen vor Therapiebeginn

Chemotherapie unterbrochen ≥ 4 Wochen vor Therapiebeginn

Van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421Van Oosterom et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S83

107

EORTC Phase I Studie mit Imatinib zur Behandlung von GIST und anderen Sarkomen: Patientencharakteristika

• Gesicherter c-Kit-positiver GIST bei 90% der Patienten

• Lebermetastasen bei 75% der Patienten

• Vorausgegangene Chemotherapie bei 60% der Patienten


108

Zeit bis zum Ansprechen = 1 Woche nach 1. Imatinib-TherapieDLT = 1000 mg/d (bei 5 von 40 Patienten); MTD = 400mg bid (800mg)

20

40

60

80

100

PartielleResponse

StabileErkrankung

ProgressiveErkrankung

51%

31%

8%0

Proz

ent

EORTC Phase I Studie: Tumorregression und Verbesserung der Symptomatik bei Patienten mit GIST


109

EORTC Phase I Studie: Schlussfolgerungen• Bei Dosierungen zwischen 400-1000 mg/d liegt die

maximale tolerierte Dosis (MTD) bei 800 mg/d

• Imatinib zeigt signifikante Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen GIST (n=35), aber wenig bis keine Wirksamkeit bei Nicht-GIST-Patienten

Van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421

110

GIST: Dreiphasen-CT

Früh arteriell Spät arteriellPortalvenöse Phase

• Hypervaskuläre Läsionen in der Leber können möglicherweise durch alleinige Darstellung der portalvenösen Phase übersehen werden

• Dreiphasenbildgebung verbessert die Nachweisbarkeit; zeitliche Koordination ist essentiell

• Bildgebung ohne Kontrastdarstellung mögliche Alternative, falls Dreiphasenbildgebung nicht verfügbar

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. H.Choi

111

Beurteilung des Therapieerfolges / Ansprechens: Zusammenfassung• RECIST-Kriterien sind zur Evaluation des

Behandlungserfolges bei GIST unzureichend geeignet

• 18FDG-PET ermöglicht sehr frühen Nachweis des Ansprechens nach Therapiebeginn

• Starke Korrelation der Response zwischen CT und 18FDG-PET-Scan

• Neue objektive CT und 18FDG-PET-Kriterien sind in Entwicklung

112

Mit KM* Ohne KM

• Metastasen können im Falle von single-phase Kontrast-CT-Aufnahmen als Ausgangsbefund übersehen werden

• Metastasierung gut darstellbar durch CT-Aufnahmen ohne Kontrast

Radiologische Besonderheiten vonCT-Aufnahmen bei GIST

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. H.Choi; *Kontrastmittel

113

Behandlungsoptionen bei GIST: Zusammenfassung• Hohe Rezidivrate bei Intermediär- und Hochrisiko-GIST

– Rezidive sind wie metastasierte Erkrankung zu behandeln

• Chemo- oder Strahlentherapie bei GIST wirkungslos

• Verlaufsbeobachtung der Patienten notwendig

• Neoadjuvante Therapie verbessert möglicherweise Resektabilität

• Adjuvante Therapie reduziert möglicherweise Rezidivrate

114

Aktivitätsspektrum von ImatinibHemmung folgender Kinasen Nicht gehemmtc-Kit EGFR (HER1)Bcr-Abl VEGFR-2 (KDR)PDGFR α/ß IGFR

c-SrcPKC-α FGFR-1

GFR = growth factor receptor; EGFR = epidermal GFR; VEGFR = vascular endothelial GFR; IGFR = insulin-like GFR; PKC = protein kinase C; FGFR = fibroblast GFRManley et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S19

115

• Nach oraler Verabreichung komplett resorbiert (Bioverfügbarkeit 98%)

• Schnelle Absorption, Tmax 2-4 h

• Ausscheidung primär über Fäces (68%) und Urin (13%)

• Terminale Halbwertszeit (t1/2) ~18-22h; t1/2 des aktiven Metaboliten ~40h, Verteilungsvolumen ~435l, Clearance ~14l/h

• Linearer und dosisabhängiger Anstieg des AUC-Wertes nach verabreichten Dosen von 25-1000mg

• Metabolisierung in der Leber durch P450 Enzymsystem

• Kann Metabolismus von Medikamenten, die Substrate von CYP3A4 sind, und Substrate von CYP2D6 und CYP2C9 verändern

Imatinib: Pharmakokinetik

AUC = Area under the concentration: time curve.Glivec® (Imatinib) Fachinformation

116

• Arzneimittel, deren Plasmaspiegel durch Imatinib gesenkt werden können

– Paracetamol– Cyclosporin– Dihydropyridin Ca++-Kanalblocker– HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren

(z.B. Simvastatin)– Pimozid– Triazolobenzodiazepine– Warfarin

• Arzneimittel, die den Plasmaspiegel von Imatinib erhöhen können– Clarithromycin– Erythromycin– Itraconazol– Ketoconazol

• Arzneimittel, die den Plasmaspiegel von Imatinib senken können

– Carbamazepin– Dexamethason– Phenobarbital– Phenytoin– Rifampicin– Johanniskraut

Arzneimittelwechselwirkung von Imatinib

Glivec® (Imatinib) Fachinformation

117

Rationale zur GIST-Behandlung mit Imatinib: Zusammenfassung• Imatinib ist ein selektiver, an den ATP-Bindungstellen

wirksamer Tyrosinkinaseinhibitor von c-Kit, Bcr-Abl und PDGFR α/ß-Rezeptoren

• In Zellkulturen hemmt Imatinib wirkungsvoll aktiviertes c-Kit und führt damit zum Absterben von GIST-Zellen in der Kultur

118

Proof-of-Concept beim ersten GIST-Patienten nach Imatinib-Therapie• Heilversuch mit Imatinib 400mg/Tag oral• Dramatisches klinisches Ansprechen

– Verschwinden der erhöhten Stoffwechselaktivität nach 4 Wochen im 18FDG-PET

– Reduktion des Tumorvolumens um 75% nach 8 Monaten– Histologischer Nachweis einer myxoiden Degeneration und

Fehlen mitotischer Aktivität in Tumorbiopsien– Verbesserung der Symptomatik

Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052

119

Multiple 18FDG-anreichernde Metastasen in der Leber und im

oberen Abdomen

Deutliche Abnahme der 18FDG-Anreicherung 4 Wochen nach Beginn der Imatinib-Therapie

(400mg/d)

Fortsetzung: Imatinib bei nicht resezierbarem und metastasiertem GIST

Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052. Copyright - 2001 Massachusetts Medical Society

120

Zentrale Phase II Studie*Imatinib bei GIST: StudiendesignZiele: Primär: Ansprechraten von Imatinib

bei GIST-Patienten Sekundär: Pharmakokinetisches Profil

Zeit bis zum TherapieversagenÜberlebenSicherheit und Verträglichkeit

Behandlung : Imatinib 400 oder 600 mg/d solange klinischer Benefit bestehtCrossover von 400 auf 600 mg/d bei Krankheitsprogress

Einschluss- Histologische Kriterien eines GIST durch c-Kit-Positivitätkriterien : in zentralem pathologischen Reviewprozess bestätigt

Metastasierte und/oder nicht resektable ErkrankungKeine Begleittherapie

*ZulassungsstudieDemetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472

121

Zentrale Phase II StudieImatinib bei GIST: Studiendesign

Metastatischeroder nicht resektablerGIST (n =147)

ProgressionBehandlung fortsetzen solange

klinischer Benefit

Imatinib(400 mg/d)

Imatinib (600 mg/d)

Funktionelle Bildgebung mittels CT oder MRIPET Untersuchungen wurden nach dem Ermessen des Studienleiters durchgeführtDemetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472

122

Objektiv bestätigtes Ansprechen

010203040506070

4958

9(Demetri et al)

62 65

15(von Mehren et al)

400 mg/d (n=73)

600 mg/d (n=74)

% d

er P

atie

nten

3343

7 (Imatinib PI)

67 66

34(Blanke et al)

Mediane Beobachtungszeit (Monate)

Zentrale Phase II Studie - Imatinib bei GIST: Therapieansprechen in Abhängigkeit von der Behandlungszeit

Gleevec® (Imatinib) U.S. Prescribing Information (Stand: 22.04.2005)Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472von Mehren et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:403a. Abstract 1608Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2

123

Zentrale Phase II StudieImatinib bei GIST: Gesamtüberleben

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 34 Monaten sind diemedianen Überlebenszeiten noch immer nicht erreicht

0 1 2 3 4 50

20

40

60

80

100

Jahre nach Registrierung

Ges

amtü

berle

ben

(%) Imatinib (400mg + 600mg gepoolt)

SWOG S8616/S9627

Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Symposium. Abstract 2

124

Zentrale Phase II StudieImatinib bei GIST: Schlussfolgerungen• Randomisierte Behandlung von 147 Patienten mit 400

oder 600 mg/d

• 83% der Patienten zeigen klinisches Ansprechen– 67% PR/CR– 16% Krankheitsstabilisierung (SD)

• Mediane Zeit bis zum Progress (TTP) beträgt 84 Wochen

• Medianes Gesamtüberleben (OS) nach 34 Monaten Beobachtungszeit noch nicht erreicht

• Imatinib zeichnet sich durch günstiges Sicherheitsprofil bei GIST-Patienten aus

Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Symposium. Abstract 2

125

Indikation von Imatinib• Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem

c-Kit-positivem GIST• Dosierung: 400 oder 600mg/d

Glivec® (Imatinib) FachinformationDruker et al. N Engl J Med. 2001;344:1031

126

EORTC Phase II Trial:Imatinib bei GIST• Studie schließt Patienten mit GIST oder anderen

Bindegewebssarkomen (Soft Tissue Sarcomas) ein

• Verabreichung von 400 bid (800mg/d) Imatinib

• Therapieerfolge bei GIST-Patienten– Gesamtansprechraten (ORR - Overall Response Rate) von 71%,

in 18% Stabilisierung der Erkrankung (SD)– 73% der Patienten waren nach 1 Jahr progressionsfrei

• Therapieerfolge bei STS-Patienten– Keine ORR, mediane Zeit bis zum Progress (TTP) beträgt 58 Tage

Verweij et al. Eur J Cancer 2003;39:2006

127

Phase III-Studie (EORTC 62005 und US Intergroup S0033): Studiendesign Ziele: Primär: Progressionsfreies Überleben (PFS)

bei 400mg vs. 800mgSekundär: Gesamtansprechraten (ORR)

Sicherheit und Verträglichkeit

Behandlung : Imatinib 400mg/d oder 400mg bid (800mg/d)Crossover von 400 auf 800 mg/d bei Krankheitsprogress

Einschluss- Metastasierter oder nicht-resezierbarer c-Kit-positiverkriterien : GIST

Messbare oder nicht-messbare ErkrankungVorangegangene Chemotherapie erlaubt

Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272

128

Metastatischeroder nicht resektablerGIST

ProgressionProgressions-

FreiesÜberleben

Imatinib(400 mg/d)

Imatinib (800 mg/d)

Phase III-Studien: Studiendesigns

Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272

129

Phase III Studie (EORTC 62005):Progressionsfreies ÜberlebenPFS - 1 Jahr geschätzt

Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272Verweij et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004

PFS

• Aktuelle Schätzung der Unterschiede im progressfreien Überleben• Risiko-Verhältnis = 0.78• Extrapolierte durchschnittliche Differenz zum Zeitpunkt des medianen

PFS = 8% (50% vs 58%)

130

5,6

44,7

32,7

9,8

3,9

47,2

33,3

6,9

0

10

20

30

40

50

60

CR PR SD PD

% o

f pat

ient

s

Imatinib mesylate 400 mg/d (n=461)Imatinib mesylate 800 mg/d (n=462)

Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272Verweij et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004

Phase III-Studie (EORTC 62005) Wirksamkeit (Zwischenauswertung)

131

0 2,5

30,3

66,4

0,80

10

20

30

40

50

60

70

CR PR SD PD Notevaluable

% o

f pat

ient

s

n=119

Phase III-Studie (EORTC 62005) Wirksamkeit nach Crossover zu 800 mg/d

Zalcberg et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9004Zalcberg et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010107,00.asp. Accessed July

2004

132

47

76

52

72

0

20

40

60

80

100

PFS OS

% o

f pat

ient

s


P=0.13

P=0.87

Phase III Study (US Intergroup S0033): Progressionsfreies Überleben undGesamtüberleben - 2 Jahre geschätzt

Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005Rankin et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004

133

3

45

27 25

3

45

26 26

0

10

20

30

40

50

60

CR PR SD NR

% o

f pat

ient

s


Phase III Studie (US Intergroup S0033): Wirksamkeit

NR = no responseRankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005Rankin et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004

134

06

32

48

13

0

10

20

30

40

50

60

CR PR SD PD Assessmentinadequate

% o

f pat

ient

s

n=77*

Phase III Studie (US Intergroup S0033): Wirksamkeit nach Crossover auf 800 mg/d

*Evaluable patientsRankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005Rankin et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004

135

Imatinib bei GIST:Phase III Studien• Einschlusskriterien: metastasierte oder inoperable GIST

• Dosierung: 400 oder 800 mg/d Imatinib

• Ergebnisse der EORTC-Studie:– Gesamtansprechraten zeigen keine signifikanten Unterschiede

bei verschiedenen Dosierungen (50,3% vs 51,1%)– Progressfreies Überleben bei 800mg/d signifikant verlängert

(p=0,0216)

• Ergebnisse der Intergroup-Studie:– Vergleichbare Gesamtansprechraten (beide 48%)– Progressfreies 2-Jahres-Überleben bei 800mg/d verlängert

(p=0,13)


136

% d

er P

atie

nten

Monate nach Randomisierung1614121086420

100

80

60

40

20

0

Absetzen von Imatinib (n=25)Median PFS: 6 Monate

Weitergabe von Imatinib (n=23)

P=0.0001

GIST: Absetzen von Imatinib erhöht Risiko für Progression (BFR14)

• Patienten, die nach 12 Monaten einen klinischen Benefit zeigten, wurden randomisiert, Imatinib entweder abzusetzen oder fortzuführen

Blay et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9006

137

Auswahl aktueller klinischer adjuvanter und neoadjuvanter Studien bei GIST

Rekrutierungbeendet

OSAdjuvantImatinib 400 mg/dII89ACOSOG Z9000

OffenOSAdjuvantImatinib 400 mg/d vs. PlazeboIII38

0ACOSOG Z9001

PFS

Primärer Endpunkt

OffenNeoadjuvant/adjuvantImatinib 600 mg/dII63

RTOGS-0132

Status*AnsatzSchemaPhasenStudie

*As of January 30, 2004Eisenberg and von Mehren. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869 Eisenberg and Judson. Ann Surg Oncol. 2004;11:465

138

Phase II Studie (ACOSOG Z9000): StudiendesignZiele: Primär: Gesamtüberleben (OS) bei adjuvanter

Imatinib BehandlungSekundär: Rezidivraten nach 2 und 5 Jahren

Toxizität bei adjuvanter Behandlung

Behandlung : Imatinib 400mg/d

Einschluss- Hochrisiko-GISTkriterien : Operation innerhalb von 70 Tagen vor Einschluss

c-Kit-PositivitätKeine Imatinib BehandlungKeine vorangegangene adjuvante Therapie


139

Vollständige Resektion des primären Tumors bei Hochrisiko-GIST

Imatinib (400 mg/d

über 1 Jahr)

Gesamt-überleben

(OS)

Auf http://www.acosog.org/studies/synopses/Z9000_Synopsis.pdf

Phase II Studie (ACOSOG Z9000): Studiendesign

140

Phase II Studie (RTOG S-0132):StudiendesignZiele: Primär: Progressfreies Überleben (PFS) bei

adjuvanter Imatinib-BehandlungSekundär: Ansprechraten bei neoadjuvanter

Behandlung Vergleich der CT/PET-Ansprechraten bei

neoadjuvanter Behandlung Sicherheit bei adjuvanter Behandlung

Behandlung : Imatinib 600mg/d

Einschluss- c-Kit-Positivitätkriterien : Keine Imatinib Behandlung

Keine vorangegangene Therapie bis 28 Tage vor Einschluss

Auf http://www.rtog.org/members/protocols/S0132/S0132.pdf

141

Klinische Wirksamkeit von Imatinib bei GIST: Zusammenfassung• Imatinib hat nachgewiesene klinische Wirksamkeit bei

inoperablen und metastasierten GIST– Imatinib ist die einzige zugelassene und wirksame Therapie zur

Behandlung metastasierter und nicht-resezierbarer GIST – Imatinib wirksam bei 400mg/d und 800mg/d– 800mg/d korrelierte mit signifikant verlängertem progressfreiem

Überleben in einer aktuellen Phase III-Studie

• Absetzen von Imatinib nach Ansprechen erhöht das Progressionsrisiko

• Wirksamkeit von adjuvanter und nicht-adjuvanter Therapiekonzepte mit Imatinib derzeit in Prüfung– Aktuelle Phase II/III-Studien

142

Phase II Studie (RTOG S-0132):Studiendesign

Primär resektabler oder meta-statischer GIST

SD/PR

PD

Progressions-freies

Überleben

RESEKTION

RESEKTION

Studienende

NeoadjuvantImatinib

(600 mg/d über8 Wochen)

Weitergabe von Imatinib(600 mg/d

über 2 Jahre)

Auf http://www.rtog.org/members/protocols/S0132/S0132.pdf

143

Patientenmanagement

144

Objektives Ansprechenbei soliden Tumoren• Traditionelle Kriterien des Therapieerfolges basieren auf

der Tumorgröße– RECIST-Kriterien: verwendet in Phase I und III Studien mit

Imatinib bei GIST– SWOG-Kriterien: verwendet in zentraler Phase II Studie mit

Imatinib bei GIST (B2222)

van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:815. Abstract 9005Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:814. Abstract 3272

145

CR

PR

SD Weder PR noch PD

PD ≥ 50% Vergrößerung der Tumormasse gemessen an allen messbaren Läsionen oder Verschlechterung im Vergleich zum Vorbefund oder Wiederauftreten einer Läsion

≥ 50% Reduktion der Tumormasse gemessen an der Summe aller gemessenen Durchmesser, bestätigt nach ≥ 4 Wochen

Vollständiges Verschwinden jeglicher Zeichen einer messbaren Erkrankung, bestätigt nach ≥4 Wochen

Kriterien der ‚Southwest Oncology Group‘ (SWOG)

Läsionen - in mindestens 1 Dimension messbar– wobei beide Durchmesser (CT oder Palpation)

≥ 2cm sindMessbare

Erkrankung

Green and Weiss. Invest New Drugs. 1992;10:239

146

Verlaufsbeobachtungen mit bildgebenden Verfahren: NCCN Guidelines• Postoperatives CT 5 Jahre lang alle 3-6 Monate,

dann jährlich– Bei sehr niedrig malignem GIST CT in größeren Abständen

ausreichend

• Ansprechen auf Imatinib evaluierbar nach– 1 Monat (CT)– 1-2 Wochen (18FDG-PET)


147

Rasches Ansprechen bei primärem GIST auf Imatinib-Therapie

Vor Imatinib Nach 4 Wochen Imatinib

CT

18FDG-PET

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri und Dr. A.D. Van den Abbeele

148

Rasches Ansprechen einer Lebermetastase auf Imatinib-Therapie

Vor Imatinib

CT

18FDG-PET

Nach 4 Wochen Imatinib

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri und Dr. A.D. Van den Abbeele

149

Therapiedauer bei GIST• Die Behandlung von GIST mit Imatinib ist als lebenslange

Therapie anzusehen

• Die adjuvante Imatinib-Therapie kann möglicherweise ein Rezidiv verhindern

• Die Unterbrechung der Imatinib-Therapie kann zu beschleunigtem Tumorwachstum führen

• In einzelnen Läsionen ist die Entwicklung fokaler Imatinib- Resistenzen möglich– Resektion progredienter Läsionen erwägen– Von einer Unterbrechung der Imatinib Therapie außerhalb von Studien

wird abgeraten

Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1): S1

150

Mechanismen bei potentieller Imatinib-Resistenz• Primäre oder sekundäre (nach ursprünglichem Ansprechen)

Resistenz möglich• Mechanismen:

– Imatinib resistente Mutationen in c-Kit oder PDGFRα Kinasedomänen– c-Kit oder PDGFRα-Genamplifikation

• Aktivierung alternativer Kinasen• Möglicher Hinweis auf Resistenz bei progredientem

Wachstum einiger bzw. aller Läsionen– Fokale vs. generalisierte vs. neuartige Resistenz

Fletcher et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:815. Abstract 3275

151

GIST: Management von Resistenz• Fortsetzung der Therapie, solange die

Haupttumormasse durch Imatinib kontrolliert wird

• Dosiseskalation auf 800 mg/d

• Falls möglich Resektion progredienter Läsionen

• Weitere Studien


152

Imatinib Resistenz:Erkennen von klonaler Evolution


153

Vorbehandlung Nach 6 Monaten Nach 10 Monaten

Imatinib bei GIST: Fokale Resistenz im Anschluss an einen Therapieerfolg


154

GIST: Rezidivnachweis mit CT• Entwicklung einer neuen Läsion im Bereich der

vorangegangenen Resektion des Primärtumors

• Nachweis von intratumoralen Knoten innerhalb der behandelten Tumore

• Entwicklung von Metastasen

• Tumorgrößenwachstum


155

Gesteigerte 18FDG-PET-Aktivität nach Absetzen von Imatinib

• Imatinib Therapie sollte fortgesetzt werden, solange der Haupttumor / die große Tumormasse unter Kontrolle ist

• Bei Abbruch der Imatinib Therapie kann es zu einer äußerst schnellen Ausbreitung von GIST kommen

Unter Therapie 17 Tage nach Absetzen

Mit freundlicher Genehmigung von A.D. Van den Abbeele

156

Ergebnisse konventioneller Bewertung des Therapieerfolges bei GIST• Diskussionspunkte der RECIST-Kriterien bei GIST

– Tumorreduktion kann langsam vor sich gehen– Möglicherweise Unterschätzung des klinischen Gesamtnutzens– Fokale Progressionen sind auch bei Ansprechen der

mehrheitlichen Tumormasse möglich

• 18FDG-PET kann ergänzend zum CT, das konventionelle Größenkriterien verwendet, eingesetzt werden– 18FDG-PET kann nicht-eindeutigen CT-Befund klären

157

Objektive Beurteilung des Therapieerfolges bei GIST im CT• Einsatz von CT und 18FDG-PET in früher Therapiephase

– Nach 24 Stunden (PET) oder nach 1 Monat (CT)– 18FDG-PET kann eingesetzt werden, um weiteres Ansprechen zu

beurteilen trotz persistierendem abnormem CT und um Rezidive nachzuweisen

– Die Verwendung des CTs in der frühen Therapiephase (z.B. weniger als 1 Monat) wird derzeit untersucht

• Tumorgröße zusammen mit Tumordichte (Hounsfield unit [HU]) gelten in Kombination als gute Indikatoren zur Beurteilung des Therapieerfolges

• Vielversprechende neue objektive Responsekriterien durch das CT sind derzeit in Entwicklung

Antoch et al. J Nucl Med. 2004;45:357Choi et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:819. Abstract 3290Stroobants et al. Eur J Cancer. 2003;39:2012

158

Subjektive Responsekriterien des Therapieerfolges bei GIST im CT• Abnahme der Tumordichte

• Abnahme des Kontrast Enhancements des Tumors

• Tumorgröße kann unter der Therapie mit Imatinib stabil bleiben oder anfangs sogar zunehmen

• Sollte der Therapieerfolg ausschließlich durch die Messung der Tumorgröße im CT bestimmt worden sein, muss dieser reevaluiert werden

159

Zentrale Phase II Studie: Gesamtüberleben von mit Imatinib behandelten Patienten in Abhängigkeit des besten Therapieansprechens

• Sogar Patienten, die nur eine SD nach SWOG erreichen, weisen eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit nach Imatinib Behandlung auf

1.0

0.9

0.8

0.70.6

0.50.4

0.3

0.2

0.1

0

Wah

rsch

einl

ichk

eit

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 152

Wochen

CRPRSDPD

Blanke et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2004. Abstract 2

160

AusgangsbefundAusgangsbefund Krankheit durchKrankheit durchImatinib kontrolliertImatinib kontrolliert

Beurteilung des Therapieansprechens bei GIST im CT: Andere Kriterien als nur Tumorgröße

• Reduktion der Tumordichte unter Imatinib ist Hinweis für Therapieerfolg


161

162

Imatinib: Wirkmechanismus

Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314

• Imatinib besetzt die ATP-Bindungsstelle der Kit-Kinasedomäne

• Substrat-Phosphorylierung und Signalübertragung dadurch verhindert

• Fehlende Signalübertragung hemmt Proliferation und Überleben der Zelle

P

PP PATP

SIGNALING

Imatinib

Kinasedomains

163

c-Kit und PDGFRα Mutationen

Membran

Zytoplasma

Exon 11 (67.5%)

Exon 9 (11%)

Exon 13 (0.9%)

Exon 17 (0.5%)

Exon 12 (0.9%)

Exon 18 (6.3%)

Kit PDGFRα

Gesamt- mutationsrate: 87.4%

Exon 14 (0.3%)

Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447

164

Ansprechen von Imatinib im PET

Vor Imatinib 1 Monat Imatinib-Therapie18FDG-PET ermöglicht frühere Evaluation des Therapieansprechens als CTMit freundlicher Genehmigung von Dr. A.D. Van den Abbeele

165

GISTHäufigste mesenchymale Tumoren desGastrointestinaltraktesLokalisation im gesamten GI – Trakt :

Magen , Dünndarm , auch extraluminal in Mesenterium , Peritoneum

Inzidenz : 10 – 20 / 1 Mio EW und Jahr

166

Ulzerierter submuköserMagentumor

Irreguläre homogenesubmuköse Raumforderung

Ulzerierter GIST des Magens


167

Nachweismethoden von GIST• Endoskopischer Ultraschall (EUS)• MRI• CT• 18FDG - PET


168

Klinisches Bild• Oft asymptomatisch, im besonderen bei kleinen

Tumoren– Können symptomatisch werden bei Größenzunahme

• Symptomatik variiert in Abhängigkeit von Lokalisation und Größe des Tumors– Unwohlsein und unklare GI-Schmerzen– Hämorrhagien im gastrointestinalen Bereich– Anämien– Anorexie, Gewichtsverlust, Übelkeit, Müdigkeit, diverse GI-Störungen– Akute intraperitoneale Blutungen und Perforationen

Miettinen et al. Hum Pathol. 1999;30:1213

169

Diagnose• GIST weisen 2 histologische Wachstumsmuster auf, die

auch bei vielen Nicht-GIST-Sarkomen oder anderen Tumorerkrankungen zu finden sind– Spindelzellig– Epitheloid

• In der Vergangenheit wurden GIST meist klassifiziert als– Leiomyome– Leiomyoblastome– Leiomyosarkome– Und andere Tumorentitäten

• Viele Patienten mit diesen Diagnosen hatten tatsächlich einen GIST

Miettinen et al. Mod Pathol. 2000;13:1134Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459

170

Rezeptor-Tyrosinkinase-Mutationen bei GIST

171

GIST: Chirurgische Behandlungdes Primärtumors• Totalresektion des Tumors einschließlich Pseudokapsel

• Zerfallsneigung des Tumors erhöht Risiko für Ruptur– Blutungen– Metastasierung

• Genaue Untersuchung der Abdominalregion nach Metastasen– Peritoneale Oberfläche– Leber

• GIST meist gut von umgebenen Organen zu entfernen


172

GIST: Chirurgische Behandlungdes Resttumors• Ziel ist vollständige Entfernung des Tumors

• Vorgehensweise bei verbliebenen Tumorresten unklar– Bedeutung wiederholter Resektionen ungeklärt– Verlaufskontrollen durch interdisziplinäres Team empfohlen– Bedeutung adjuvanter Imatinibtherapie wird derzeit in Studien

untersucht

• Lymphadenektomie in der Regel nicht notwendig

• Laparoskopie wird nicht empfohlen


173

% d

er P

atie

nten

Monate nach Randomisierung1614121086420

100

80

60

40

20

0

Absetzen von Imatinib (n=25)Median PFS: 6 Monate

Kontinuierliche Therapie

P=0.0001

GIST: Absetzen von Imatinib erhöht Risiko für Progression

• Patienten, die nach 12 Monaten einen klinischen Benefit zeigten, wurden randomisiert, Imatinib entweder abzusetzen oder fortzuführen

• Rezidivrate mit 66 % vs. 15 % viermal so hoch nach ABSETZEN

Blay et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9006 / Cesne et al . ASCO 2005

174

• c-Kit-vermittelte Signaltransduktion essentiell für– Hämatopoese– Hautpigmentierung– Fertilität– Darmperistaltik (Schrittmacherzellen)

• c-Kit spielt wichtige Rolle bei verschiedenen Zellfunktionen– Proliferation – Differenzierung – Apoptose / Überleben – Adhäsion / Chemotaxis

• Familiär gehäuft vorkommende ‚Gain of function‘ c-Kit-Mutationen zeichnen sich aus durch eine höhere Inzidenz von GIST, Melanozytendysfunktion und kutane Mastozytosen

Normale biologische Funktionen von Kit Rezeptor-Tyrosinkinasen

Barker et al. Am J Hum Genet. 1985;37:A143Beghini et al. Cancer. 2001;92:657Hirota et al. Science. 1998;279:577Taylor und Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517

175

• Bei GIST können spontane Hämorrhagien auftreten

• Blutungen können auch als Begleiterscheinung oder Folge eines Behandlungserfolgs auftreten

• Patienten nach Operationen oder Imatinib-Therapie müssen v. a. bei Auftreten schwerer Anämie oder abdominaler Schmerzen auf Blutungen untersucht werden

• Sorgfältige Patientenüberwachung erforderlich, v.a. während einer Imatinib-Therapie

Management von Hämorrhagienbei GIST

Glivec® (Imatinib) FachinformationDemetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1

176

Rationale für neoadjuvanteImatinib-Therapie bei GIST• Wenige Vollremissionen nach Imatinib-Therapie

• In den meisten Läsionen mit positivem Ansprechen sind noch aktive Zellen aufzufinden

• Zellreduktion verbessert möglicherweise Operationsergebnis

• Möglichkeit, die Resektionsfähigkeit zu verbessern oder das Ausmaß des chirurgischen Eingriffs zu reduzieren

Eisenberg and von Mehren. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869Eisenberg and Judson. Ann Surg Oncol. 2004;11:465

177

Neoadjuvante Studie• CSTI 571 BDE 43, sog. Apollon-Studie (Th. Licht,

München)• Offene Studie zur neoadjuvanten Behandlung mit

Imatinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem GIST, die c-KIT oder PDGFα exprimieren (Umgebungsinfiltration), keine Fernmetastasen

• Bildgebung/CT/MRT → PET → Imatinib 400 mg/Tag für 3 Monate → Bildgebung/CT/MRT/PET

• Responsekontrolle: Nonresponder → OP → 1 Jahr adj. Imatinib PET-Responder → Imatinib 6-10 Mon adj. → Bildg./PET→ OP

→ 1 Jahr adj. Imatinib

178

Adjuvante StudienEORTC-62024-Studie• Patienten nach R0-Primärtumor-Resektion mit intermediate und

high risk, keine Fernmetastasen • OP→ 8 Wochen → Randomisierung →2 Arme:

– Keine adjuvante Therapie– Imatinib 400 mg /Tag für 2 Jahre

SSG-XVIII-AIO-Studie• Patienten nach R0-Primärtumor-Resektion mit high risk, R0-

resezierten Fernmetastasen oder intraoperativer Tumorruptur• OP→ 8 Wochen → Randomisierung →2 Arme:

– Imatinib 400 mg /Tag für 1 Jahre ( Kurzzeittherapie)– Imatinib 400 mg /Tag für 3 Jahre ( Langzeittherapie)

179

Gastrointestinale Stromatumoren ( GIST )

Empfehlungen der „ GIST Consensus Conference „der European Society for Medical Oncology

Lugano; 2004

Ann. of Oncology 16 : 566 – 578 , 2005

Priv . – Doz . Dr. med. D. Quietzsch

180

C –kit und PDGFR als therapeu –tisches Target für Imatinib bei GIST

GIST ( und andere Tumoren ) sprechen aufImatinib an , da sie charakteristischerweisekit – TK oder PDGFR als effektives Targettragen , die aufgrund einer Genabberationim Tumor konstitutiv exprimiert werden .

Documents

Gastrointestinale Stromatumoren Diagnose GIST Inhalte/PDF/2_aera... · c – kit ( CD 117 ) – Biologische Bedeutung und Funktionen • c – kit entspricht einer Typ 3 – Rezeptor