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MukoviszidoseMukoviszidoseCystische FibroseCystische Fibrose

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Einführung: Was ist Mukoviszidose?

Epidemiologie + Prognose Pathophysiologie

Mukoviszidose Mukoviszidose

Genetik Organmanifestationen Lungenmanifestation

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PathophysiologiePathophysiologie

GenetikGenetik

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ÄtiologieÄtiologie

Ursache: GendefektMutation im CFTR-Gen

Ursache: GendefektMutation im CFTR-Gen

Funktionsstörung des CFTR-ProteinsFunktionsstörung des CFTR-Proteins

gestörter Ionentransport an der Oberfläche von Epithelzellen

exokriner Drüsen

gestörter Ionentransport an der Oberfläche von Epithelzellen

exokriner Drüsen

gestörter Salz- und Wassertransportgestörter Salz- und Wassertransport

verdicktes, zähes Sekretverdicktes, zähes Sekret

Basisdefekt

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Basisdefekt: Defekt im CFTR-GenBasisdefekt: Defekt im CFTR-Gen

CFTR-Gen codiert für CFTR-Protein CFTR-Protein bildet einen Ionenkanal, der für den

Cl--Ionentransport aus der Zelle zuständig ist

CFTR = cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

1989: Identifizierung des CF-Gens 1992: CF-Gen kodiert für Chloridkanal CFTR

inzwischen ca. 1.500 Mutationen bekannt

defektes CFTR-Protein

defekter oder fehlender Ionenkanal

gestörter Ionentransport

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Das CFTR-GenDas CFTR-Gen

X X

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Gen

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Vom Gen zum ProteinVom Gen zum Protein

CFTR-Gen (25 kb)

CFTR-Protein:(1480 aa)

CFTR als Membranbestandteil:

der Cl--Kanal

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Vom Gen zum ProteinVom Gen zum Protein

1. Schritt: Transkription - Übersetzung der DNA in mRNA 2. Schritt: Translation - Übersetzung der mRNA in Aminosäuresequenz3. Schritt: Prozessierung - Faltung, Reifung und Modifikation des

Polypeptids 4. Schritt: Transport von membranständigen Proteinen an die Zelloberfläche

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CFTR-CFTR-Biologische FunktionBiologische Funktion

Transmembranprotein, bildet Ionenkanal gehört zu den ABC*-Ionentransportern:

transportieren Ionen gegen den Konzentrationsgradienten unter

Energieverbrauch (ATP) reguliert den Transport von Chlorid und Wasser

über die Zellmembran in der apikalen Zellmembran sekretorischer Epithelien hohe Expressionsrate im respiratorischen Gewebe (submuköse Drüsen) Regulation durch cAMP

weitere Funktion: Regulation des epithelialen Na+- Kanals (ENaC)

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Vom Gendefekt zur Erkrankung-Vom Gendefekt zur Erkrankung-Basisdefekt in den CF-AtemwegenBasisdefekt in den CF-Atemwegen

gestörter Salztransport im Epithel:verminderte Cl–-Abgabe, gesteigerte Na+-Aufnahme

H2O folgt osmotisch der höchsten Ionenkonzentration in der ZelleH2O-Entzug aus dem SekretSchleim wird zähflüssiger

Bronchialepithel

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Auswirkungen des BasisdefektsAuswirkungen des Basisdefekts

gestörter Chlorid-transport

gestörter Chlorid-transport

hochvisköseSekrete

Schweiß mit hohem Salzgehalt

neonatal Darmverschluss durch Mekonium

Mekoniumileus

Lunge Gestörte mukoziliäre Clearance

Chronische PneumonieInsuffizienz der LungeCor pulmonale

Darm Verstopfung Distale intestinale Obstruktion

Pankreas Verstopfung der exokrinen AusführgängeFibrosierung des Pankreas

MaldigestionGedeihstörungDiabetes mellitus

Leber Gallengangverlegung GallensteineLeberzirrhosePfortaderhochdruck

Ductus deferens

Verschluss AzoospermieFertilisationsstörung

Salzverlustsyndromv.a bei Fieber und Hitze

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Mutationen des CF-GensMutationen des CF-Gens

nur weitere 21 Mutationen kommen bei mehr als 0,1% der CF-Patienten vor

häufigste Mutationen: ΔF508

Deletion von 3 Basen, die für Phenylalanin (F) codieren, an Position 508 des CFTR-Proteins

70% aller Mutationen in Westeuropa und Nordamerika

Deutschland: bei 67% der Patienten (homozygot 49%, 18% heterozygot)

ΔF508 gehört zu den Klasse II-Mutationen

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Verschiedene Klassen von MutationenVerschiedene Klassen von Mutationen

Normal Klasse Ikeine

Synthese

Klasse IIkeine

Reifung

Klasse IIIgestörte

Regulation

Klasse IVverminderte Leitfähigkeit

Klasse Vverringertes Vorkommen

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Korrelation von Genotyp und PhänotypKorrelation von Genotyp und Phänotyp

Klasse IV= verminderte Leitfähigkeit für Cl-

Klasse V = verringertes Vorkommen, verminderte Stabilität,

Klasse IV= verminderte Leitfähigkeit für Cl-

Klasse V = verringertes Vorkommen, verminderte Stabilität,

Die Mutationsklasse bestimmt die Ausprägung der Erkrankung

schwerer Defekt bzw. vollständiger Verlust, schwere Pankreasinsuffizienz

gestörte Funktion,milde Pankreasinsuffizienz Diagnose häufig später

Klasse I = vollständiger VerlustKlasse II = Reifungsstörung (ΔF508-Mutation) Klasse III = Regulationsstörung: kein Cl--Transport

Klasse I = vollständiger VerlustKlasse II = Reifungsstörung (ΔF508-Mutation) Klasse III = Regulationsstörung: kein Cl--Transport

für die Lungenfunktion besteht keine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp

große Variabilität der Erkrankung (verschiedene Mutationen auf den beiden Allelen, Umweltfaktoren)

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