Wenn die Leber vernarbt: Wenn die Leber vernarbt: von der von der FibroseFibrose zur Zirrhosezur Zirrhose

Elke RoebElke RoebUniversitUniversitäät Giet Gießßen en

metabolischer Homeostase:Zentrales Organ

Metabolismus

Synthese

Speicherung

Verteilung

Nährstoffe:Kohlenhydrate, Fette,

Proteine, Vitamine

Ursachen Lebererkrankungen

Genetische Erkrankungen

z. B. Eisenspeicherkrankheit

Medikamente

Zirrhose-Ursachen

• chronischer Alkoholabusus

• chronische virale Hepatitiden B, B & D, C

• chronische Cholangitiden: PBC, PSC

• Genetische Erkrankungen: Hämochromatose, Morbus Wilson, Alpha-1-antitrypsinmangel, u.a.

• zirkulatorische Störungen: venöse Abflussbehinderung bei Lebervenenverschluss, Budd-Chiari-Syndrom, chronische Rechtsherzinsuffizienz (Cirrhose cardiaque), Pericarditis constrictiva

• Gewerbliche Gifte (z. B. Vinylchlorid)

• Medikamente (Methotrexat, Amiodarone, Vitamin-A- Hypervitaminose)

• Autoimmunhepatitiden

• unbekannt (häufig Folge einer NASH)

Weltweite Epidemiologie

• Millionen leiden an chronischen Lebererkrankungen– weltweit ca. 350 Mio an HBV

• 25-30% entwickeln Fibrose/Zirrhose

• HCV Gipfel bis 2015

• Aktuell: NASH (bis zu 50% Fibrose)

• Leberzirrhose: Häufigste nicht-neoplastische Todesursache des GI-Traktes in Europa und den USA

Chronische Lebererkrankungenin Deutschland

• Fettleber (50-60% Alkohol, 30-40% Diabetes) 2.000.000• Hepatitis C 600.000 - 800.000• Hepatitis B 400.000 - 500.000• Alkoholbedingte Leberzirrhose 300.000 - 500.000

• Hämochromatose 200.000 • Autoimmunhepatitis 4.000 - 12.000• Primär biliäre Zirrhose 4.000 - 12.000 • Primär sklerosierende Cholangitis 2.000 - 4.000• Morbus Wilson 2.500

Nichtalkoholische Steatohepatitis• Adipositas• Diabetes mellitus• Magen-Darm-chirurgische Eingriffe

– Jejunoilealer Bypass– Ausgedehnte Darmresektion– Gastroplastik

• Medikamente– Amiodaron, Glukokortikoide, Nifedipin, Tamoxifen, Bactrim,

synthetische Östrogene

• Totale parenterale Ernährung• Verschiedenes

– Idiopathisch, bakterielle Überwucherung des Dünndarms, Morbus Wilson

bis zu 45 Jahre

Spektrum derSpektrum der(Nicht(Nicht--)Alkoholischen Lebererkrankungen)Alkoholischen Lebererkrankungen

Fettleber (N)ASH Zirrhose

Fettakkumuliertin der Leber

NarbeersetztHepatozyten

Fett plusEntzündungund Fibrose

Grundlagen

bis zu 45 Jahre

HCC

Prädiktoren der Fibrose- Progression

für < 50 Jahremännliches Geschlecht Alter bei der Infektion

Metabolisches Syndrom

Hepatischer Eisengehalt

TäglicherAlkoholgenuss

Symptome im Frühstadium von Lebererkrankungen

Abgeschlagenheit, Leistungsminderung (Müdigkeit ist der Schmerz der Leber)

Völlegefühl rechter OberbauchNeigung zu Blähungen

Aber Symptome können auch fehlen Bestimmung Leberwerte durch Hausarzt

Zeichen der Leberzirrhose-Spätstadium

Gefäßzeichnung

Gelbsucht

Haut- veränderungen

SchleimhautveränderungenUmgehungs- kreisläufe

Wasser- einlagerung

Definition der Leberzirrhose

Allmählich auftretende, chronisch verlaufende Lebererkrankung, die nach folgenden morphologischen Kriterien definiert ist:

– Nekrosen des Leberparenchyms – noduläre Regeneration – Fibrogenese in der Leber

NASH HCV

S. Gattenlöhner,Pathologie Giessen

BildgebungBildgebung

Sonographie MRT

Keine Differenzierung zwischen Fettleber und NASHMRT eher quantitativ

Szczepaniak Am J Physiol Endocrinol Metab 2005

Elastographie: Abschätzen der Lebervernarbung

Indirekte, nichtinvasive Ultraschall-basierte Methode zur Abschätzung der Leberfibrose

Variabilität macht Leberprobe weiterhin unerstätzlich

Einsatz für spezielle Fragestellungen

L.Castera J Hepatology 2009

50 Hertz-Vibratorniederfrequente Welle Ausbreitungsgeschw.von 1 m/s

5-MHz-Ultraschallsonde

Normalwert 3 Kilo-Pascal (kPa) bis ca. 7 kPa

Die Bauchspiegelung (Laparoskopie)

Aufschluss über die Beschaffenheit der gesamten Leber

Gezielte Gewebsentnahmen möglich

Blutstillung nach Gewebsentnahme

Zwerchfell

Grobknotige Leberzirrhose

Goldstandard: HistologieGoldstandard: Histologie

ASH NASH

Fetteinlagerungen in Hepatozyten, Nekrosen, Ballooning,

Mallory-Körperchen, entzündliche Infiltrate und Fibrosierungen

Makrovesikuläre VerfettungGemischtzellige lobuläre Entzündung

BallooningPerisinusoidale Fibrose

Brunt Am J Gastroenterol 1999Brunt Hepatology 2009

Entwicklung chronischer Leberschädigung durch Alkohol Dreistufiger Prozess

XRegeneration möglich

Healthy liver

EndphaseZerstörung des Parenchyms

Leberversagen Tod

Masson-Trichrome Färbung (Kollagen: blau), exzessive ECM Production, Zerstörung d. Leberarchitektur

Fibrogenese: molekular- und zellbiologische Mechanismen ?

Normale Leber Leberschädigung

Qualitative undQuantitative Veränderung der ECM

Normale ECMBasalmembran ähnlich

Interstitielle ECMFibrilläres Kollagen

Ruhende HSC

AktivierteHepatische Sternzellen

StoringPhenotype

Myofibroblast-likePhenotype

Collagen I,III > IV

Fibrogenese: Mechanismus

fibrogene Myofibroblasten

Verschiedene Zellen können Hepatische Sternzellen in der Leber aktivieren

Schema aus: Bataller and Brenner 2005 J Clin Invest

Fibrogenese: Mechanismus

fibrogene Myofibroblasten

aktivierte Hepatische Sternzellen sekretieren Faktoren, die die HSC Aktivierung beschleunigen

Schema aus: Bataller and Brenner 2005 J Clin Invest

Friedman SL (2008) Gastroenterology

andere fibrogene Zellen:

Fibrogenese: Rolle der Hepatischen Sternzellen/Myofibroblasten

Friedman SL (2004) Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol

normal beginnende Fibrose

fenestriertes Endothelium

Einblick in das sinusoidale Lumen

Hepatocyten

ruhende HSC (im Disse Raum)

Kupffer Zellen kontrahiertes sinusoidales Lumen

aktivierte und proliferierende HSC produzieren ECM

Verlust der Fenestrierungaktivierte Kupffer Zelle

Paradigma für die Regeneration nach partieller Hepatektomie:

Beispiel aus der antiken griechischen Sagenwelt

Antike Keramik 550BC, Prometheus, bound, attacked by the Eagle of Zeus. Museo Etrusco, Vatican.

Wissen über Regeneration der Leber in der Antike ? spekulativ

Leber: Sitz der Seele

„Wiederkehrende Seelenqualen = Gottesstrafe“

Ziele der Hepatitis B Behandlung

EASL Clinical Practice Guideline CHB. J Hepatol. 2009;50:227-242.

Verbesserung der Leberhistologie bei nukleosid- naiven Patienten unter Therapie

Histologische Verbesserung Verbesserung im Ishak-Fibrose-Score†

Ant

eil P

atie

nten

(%)

0

20

40

60

80

100

48 Wochen Langzeit§

73%

41/56‡

96%

55/570

20

40

60

80

100

32%

48 Wochen

18/56‡

88%

Langzeit§

50/57A

ntei

l Pat

ient

en (%

)

Liaw Y-F Poster 894, AASLD 2008

Ishak-Fibrose-Score

0

10

20

30

40

50

60

Baseline Woche 48 Langzeit

Patie

nten

(n)

23456

Keine Angaben

10

n=57

Verbesserung der Leberhistologie bei nukleosid- naiven Patienten unter Therapie

Verteilung des Ishak-Fibrose-Scores

Besserung d. Zirrhose in Patienten mit chronischer HBV

-SMA gefärbte Biopsien vor (A) und nach Lamivudin Behandlung (B)

Fibrolyse bei Patienten

Reduktion der Zahl a-SMA+ Myofibroblasten und Rückgang fibrotischer Matrix

aus: Bataller and Brenner 2005 J Clin Invest

Leberzirrhose - Lebertransplantation

degradationof normal liver matrix

accumulation offibrotic scar

degradation offibrotic liver matrix

time

gene

exp

ress

ion

normal?

?

MMP-13 MMP-13TIMP-1

MMP-2/MMP-14

MMP-9

MMP-3

TIMP-2

MMP Expression im Verlauf der Fibrosierung

Hemmann J Hepatol 2007

ZielHemmung von TIMP-1

durch inaktivierte MMPdurch inaktivierte MMP--99

TIMP-1

Roeb FASEB J 2000 - Roderfeld FASEB J 2006

H401AH405AH411AE402QE402H/H411E

Zn2+

Aktives Zentrum des MMP-9/TIMP-1 Komplexes

Roderfeld FASEB 2006

Pentoxyfyllin Magic bullet or smoking gun?

Pentoxifyllin verbessert die NASH: Eine randomisierte plazebokontrollierte Studie

Histologie zu Beginn und am Ende der Studie3 x 400 mg PTX pro Tag, 1 JahrDeutliche Besserung der HistologieGute Verträglichkeit

Zein et al. Hepatology Nov. 2011Sterling Hepatology Nov. 2011

Interferon wirkt antifibrotisch

Takahara Hepatol Res 2004Interferon-

und –

reduzieren die Leberfibrose im Rattenmodell.

Reduktion von TGF-1 mRNA, Collagen Typ I und III, Hydroxyprolin.

Marinosci J Interferon Cytokine Res 2005Bei chron. HCV-Infektion wirkt PEG-IFN-2bAntifibrotisch. Reduktion des Fibrosescores.

Tasci Liver Int 2006PEG-IFN-2b und UDCA verbessern Fibroseregression.Reduktion von Hydroxyprolin im Rattenmodell.

“Die ungewöhnlichen regenerativen Eigenschaften der

Leber stellen die Adaption höherer Organismen an Toxine

dar, die mit der Nahrung aufgenommen wurden.”

nach: R. Taub 2004 Nature 5

Take Take homehomemessagemessage

GastroEntero-logie

Konzepte der Konzepte der FibroseFibrose--TherapieTherapie

• Aussetzen der schädigenden Noxe

• Reduktion oder Redifferenzierung fibrotischer Zellpools

• Abbau fibrotischer Matrix und Synthese physiologischer ECM

• Regeneration des Parenchyms mit vollständiger Wiederherstellung der Leberarchitektur und -funktion

Elke.Roeb@innere.med.uni-giessen.de

Take home message

FibroseECM Akkumulation

Verschiedene HSC EntitätenVerschiedene Mechanismen

chronische Wundheilungsreaktion

oxidative Stressreaktionenepitheliale-mesenchymale Interaktion

To dokorrektes Monitoring

Identifikation von Fibrose-Faktoren

MMPHSC

TIMP-1

TGF