Genodermatosen

Robert Gruber

Bootcamp  zur  FAP  2015,  Wien  04.09.2015  

Zentrum  für  Medizinische  GeneCk  und  Univ.-­‐Klinik  für    Dermatologie  und  Venerologie  Innsbruck  

Genodermatosen  =  Erbkrankheiten  der  Haut  

o  Gen-­‐Muta)onen  liegen  in  den  Keimzellen  vor  und  werden  an  die  Nachkommen  weitergegeben  

o  Hauptsächlich  Gene  von  Strukturproteinen  der  Haut  (z.B.  Filaggrin,  Kera@ne)  betroffen  

o  Monogen:  1  Gen  betroffen  

o  Phänotyp  (Erscheinungsbild)  =  Genotyp  (Erbanlage)  +  Einflüsse  des  Gesamtorganismus  und  der  Umwelt.  Veränderung  des  Phänotyps  im  Krankheitsverlauf  häufig  

o  Noch  keine  Heilung  möglich,  Therapie  ist  symptoma)sch  

o  >  400  verschiedene  bekannt  o  die  meisten  sind  Seltene  Erkrankungen  (<1:2000)  

Talgdrüsenkarzinom   Sebazeom  

Muir-­‐Torre-­‐Syndrom  (HNPCC  =  Lynch  Syndrom)    

Markerläsionen  

Fall  1  

Innere Neoplasien bei Muir-Torre-Syndrom

49%

20%

10%

9%

7%5%

Kolorektalkarzinome

Karzinome des Urogenitaltrakts

Mammakarzinome

Myeloproliferative Erkrankungen

Karzinome des oberenGastrointestinaltrakts

Übrige

•  AD,  ÄCo:  Mut.  in  MSH2,  MLH1  •  Jährliche  Durchuntersuchung  bei  Erkrankten  •  Krebsvorsorgeuntersuchungen  ab  dem  30.  Lj.  bei  Familien-­‐mitgliedern  mit  posi@ver  prädik@ver  Testung  

LEOPARD  Syndrom    

•  Len@gines,  EKG-­‐Veränderungen  (hypertrophe  CMP),  okulärer  Hyper-­‐telorismus,  Pulmonalstenose,  abnorme  Genitalien  (Kryptorchismus),  retardiertes  Wachstum,  deafness  (Schallempfindungsschwerhörigkeit)  

•  AD,  ÄCo:  Mut.  in  PTPN11  >  RAF1,  BRAF  •  Jährliche  kardiologische  Untersuchungen  

Markerläsion  

Generalisierte  Len@ginose  

Fall  2  

Peutz-­‐Jeghers-­‐Syndrom    

•  AD,  ÄCo:  Mut.  in  STK11  •  Polypose  im  GI-­‐Trakt  (Ileus,  Invagina@on,  Blutungen)  •  Hohe  Inzidenz  für  Karzinome  (Mamma,  Ovar,  Hoden,  Bronchus)  •  Jährliche  Gastro-­‐  und  Koloskopien,  Mammografien  

•  Th:  Nd:YAG-­‐Laser  

Pigmenflecken  an  Lippenrot  und  perioral  

Markerläsion  

Fall  3  

Weitere  Erbkrankheiten  mit  erhöhtem  Tumorrisiko  

o  Erbliche  Defekte  in  „caretaker“-­‐Genen,  die  unser  Genom  vor  Schäden  schützen  und  etwaige  Schäden  reparieren  

   Xeroderma  pigmentosum  (XP)    „Mondscheinkinder“,  sehr  selten,  AR,  Defekt  im  DNA-­‐Reparatursystem  (Anhäufung  von  DNA-­‐Schäden),  UV-­‐Unverträglichkeit  

Phän:    Sonnenbrände,  Len@gines  im  1.  Lj.,  Poikilodermie  (kleinfleckige  Hyper-­‐  und  Depigmen@erungen,  Atrophie,  Teleangiektasien)  Ak@nische  Keratosen,  maligne  Tumore  bereits  im  Kindesalter,  auch  Augen-­‐  und  neurologische  Symptome    Auch  bei  dunkelhäu@gen  Menschen!  

•  Maligne  Tumoren:  Plalenepithel-­‐Ca,  Basaliom,  Melanom  

•  Di:  Klinik,  UV-­‐Bestrahlung  von  Zellkulturen  (Hypermutabilität)  

•  Th:  Absoluter  Sonnenschutz  (Umkehr  Tag-­‐Nacht-­‐Rhythmus),  Krebs-­‐Früherkennung  (Ko  alle  3  Mo),  orale  Re@noide,  Rauchverbot  

•  Prognose:  Schlecht,  früher  Tod  durch  Hautkrebs  

Basalzellnävussyndrom  (Gorlin  Syndrom)  

 Selten  (1:60  000),  AD,  Manifesta@on  im  jungen  Erwachsenenalter  

•  Phän:  Makrozephalie,  Hypertelorismus,  Kieferzysten,  bis  hunderte  Basaliome  (selten  invasiv),  palmoplantare  „pits“,  verkürzte  4.  Finger  

•  Assoziierte  Symptome:  Skelelanomalien,  Verkalkungen  Falx  cerebri,  geis@ge  Retardierung,  kongenitale  Amaurose,  Neoplasien  (Ovarial-­‐Ca,  Fibrosarkom,  Medulloblastom)  

•  ÄCo:  Mut.  in  PTCH1:  Tumorsuppressorgen,  Manifesta@on  im  jungen  Erwachsenenalter  

•  Th:  Lichtschutz,  Excision,  5-­‐FU,  PDT,  Imiquimod,  Re@noide,  Vismodegib  (Erivedge®)  

   

CAVE:  nicht  verwechseln  mit  Goltz-­‐Gorlin-­‐Syndrom!  

=  fokale  dermale  Hypoplasie  (Epidermis  liegt  direkt  der  Subku@s  auf)  

Mendelian  disorders  of  cornificaCon  (MeDOC)  Ichthyosen  

o  Heterogene  Gruppe  hereditärer  Erkrankungen,  charakterisiert  durch:    Hyperkeratose  (vermehrte  Verhornung)    Desquama)on  (Hautschuppung)    Erythrodermie  (Rötung  der  Haut),  variabel  

o  Nach  Ä@ologie  2  Typen:    Reten@onshyperkeratosen:  Verzögerung  der  physiologischen  Abschuppung  durch  vermehrte  Kohäsion  der  Korneozyten  bei  normaler  epidermaler  Homöostase  (z.B.  XLI)  

 

 Prolifera@onshyperkeratosen:  Steigerung  der  epidermalen  Zellprolifera@on,  vermehrte  Bildung  von  Korneozyten  (z.B.  LI,  EI)  

Neue  KlassifikaCon/Nomenklatur  der  Ichthyosen:  Konsensuskonferenz  von  Sorèze  2009    (Oji  et  al.,  JAAD,  2009)  

Nur Haut betroffen Haut und andere Organsysteme betroffen

1.  Hinweise  für  ein  Ichthyose-­‐Syndrom?  Nur  Haut  betroffen,  oder  auch  andere  Organe  involviert:  Hautanhangsgebilde,  Zähne,  Gehör,  ZNS,  Leber,  Immunsystem?      

2.  Kollodiummembran  bei  Geburt?  Ja:  ARCI  (z.B.  Lamelläre  Ichthyose,  Harlekin-­‐Ichthyose)    

3.  Ausprägungsgrad  der  Erythrodermie?  Stark:  Netherton-­‐Syndrom,  epidermoly@sche  Ichthyose,  kongenitale  ichthyosiforme  Erythrodermie    

4.  Tendenzen  zur  Blasenbildung?  Ja:  Epidermoly@sche  Ichthyose  →  Histologie/EM  (DD  EB)  

DiagnosCsch  hilfreiche  Fragen  Ichthyose  

Häufige  Ichthyosen  

•  Ichthyosis  vulgaris  (IV)  o  Häufigste  Form  (ca.  1:500)  o  Manifesta@on  im  3.  -­‐  12.  Monat,  Progression  bis  Pubertät  o  Phän:  Fein-­‐  bis  milelgrobe  Schuppung,  Prädilek@onsstellen  

Extremitätenstreckseiten,  Gesicht  und  große  Flexuren  kaum  betroffen,  palmoplantare  Hyperlinearität  (Ichthyose-­‐Hand)  

o  Häufig  assoziiert  mit  Keratosis  pilaris  (ca.  50%)  und  atopischer  Derma@@s  (ca.  30%)  

o  ÄCo:  FunkConsverlust-­‐MutaConen  im  Filaggrin-­‐Gen  (FLG)  o  Semidominante  Vererbung:  Schwerer  Phänotyp  bei  Homozygoten  

(Compound-­‐Heterozygoten),  milder-­‐  oder  kein  Phänotyp  bei  Heterozygoten  

o  Im  Epidermalen  Differenzierungskomplex  auf  Chr.  1q21  

o  Entdeckung  erst  2006  (repe@@ve  Abschnile!)  o  Enthält  Bauplan  für  das  Filaggrin-­‐Protein  o  Schlüsselrolle  bei  epidermaler  Differenzierung  und  Aufrechterhaltung  

der  Haut-­‐Barrierefunk@on  

Filaggrin (FLG) Gen

Histologie  der  IV:  FLG-­‐Immunhistochemie:  fehlendes  oder  vermindertes  Str.  granulosum!  

•  X-­‐chromosomale  Ichthyose  (XLI)      

o  Rela@v  häufig:  1:2000-­‐6000  o  Manifesta@on  im  Säuglingsalter,  selten  bei  Geburt  (evtl.  Kollodiumbaby)  

o  X-­‐chr.  Erbgang,  Männer  erkrankt,  Frauen  sind  Konduktorinnen  

o  Phän:  Generalisierte  fein-­‐  bis  milelgrobe,  hellgraue  bis  dunkle  Schuppung  („dirty  neck  disease“),  keine  I-­‐Hand  

o  Assoziierte  Symptome:  Korneatrübung,  Kryptorchismus,  bei  Konduktorinnen  Wehenschwäche  

o  ÄCo:  DeleCon  des  Steroidsulfatase  Gens  (STS)  auf  Xp22.32,  Ausbleiben  der  Bildung  von  Cholesterin  aus  Cholesterinsulfat,  gestörter  Au|au  interzellulärer  SC-­‐Lipide  

o  Histologie:  unspezifisch,  Orthohyperkeratose,  SG  vorhanden  

Differenzialdiagnose  häufiger  Ichthyosen  

Vererbung Gendefekt

Ichthyosis vulgaris Autosomal-semidominant FLG (Filaggrin)

X-chromosomale Ichthyose X-chr. rezessiv STS (Steroidsulfatase)

Schmuth  et  al,  EJHG  2012  

Autosomal  rezessive  kongenitale  Ichthyosen  (ARCI)  

o  Überbegriff:  Alle  nichtsyndromalen  Formen  von  autosomal  rezessiv  vererbten  Ichthyosen,  die  nicht  mit  Blasenbildung  einhergehen  

o  Die  wich@gsten  sind:  Lamelläre  Ichthyose  (LI),  Kongenitale  Ichthyosiforme  Erythrodermie  (CIE),  Harlequin  Ichthyose  (HI)    

o  Sehr  selten  (1:200  000)  o  Gehäu}  bei  Konsanguinität  der  Eltern  

ARCI  o  Manifesta@on  bei  Geburt  als  Kollodiumbaby:  -  Kinder  in  pergamentar@ge  Membran  eingehüllt,  Ablösung  nach  1-­‐3  

Wochen  -  Pränataldiagnos@k  mit  Sonografie  nicht  diagnos@sch  -  Risikoneugeborenes  (Flüssigkeitsverlust,  Hypernatriämie,  Infek@onen)  

o  Nichtsyndromale  Ichthyose  (ca.  80%):  LI  (Entwicklung  groblamellärer  Schuppung)  oder  CIE  (Erythrodermie  mit  feiner,  weißlicher  Schuppung)  

o  Syndromale  Ichthyose  (ca.  5-­‐10%):  z.B.  KID-­‐Syndrom  

o  Selbstverbessernde  Kollodium-­‐Ichthyose  (self-­‐improving  collodion  ichthyosis,  ca.  10-­‐15%):  Restzustand  Xerosis  cu)s  

Kollodiumbaby  –  weiterer  Verlauf  

Phän:  Groblamelläre  generalisierte  Schuppung,  palmoplantare  Hyperkeratosen,  Fissuren  (Pyodermien),  Lippen  und  Schleimhäute  frei,  Ektropium  (Hornhautschäden),  häufig  Alopezie,  Nageldystrophie,  Hypohidrose  

Lamelläre  Ichthyose  (LI)  

ÄCo:  Am  häufigsten  Mut.  im  Transglutaminase  1  Gen  (TGM1):  Führt  zu  defekter  Quervernetzung  der  cornified  envelope  Proteine  und  fragilen  Korneozyten,  als  Folge  Prolifera@onshyperkeratose  Nachweis:  Histochemie  auf  TGM1  an  Kryostatschnilen,  SDS  hea2ng  test  

Kongenitale  ichthyosiforme  Erythrodermie  (CIE)  

ÄCo:  Am  häufigsten  Mut.  in  ALOXE3,  ALOX12B:  Führt  zu  vermindertem  Arachidonsäureabbau  via  Lipoxygenase  Signalweg  und  verstärkter  Entzündung  

Phän:  Bei  Geburt  Kollodium-­‐Membran,  danach  feinlamelläre  weißliche  Schuppung,  Erythrodermie,  Hypohidrose,  Hyperpyrexie,  (geis@ger)  Entwicklungsrückstand  

Phän:  siehe  ARCI,  Typ  lamelläre  Ichthyose,  Schuppung  auf  Körperstamm  begrenzt,  Extremitäten  frei    ÄCo:  Mut.  in  TGM1,  Enzymdefekt  ist  temperaturabhängig  

Harlequin  Ichthyose  (HI)  

Phän:  Panzerar@ge  Kollodiummembran,  ausgeprägtes  Ektropium  und  Eklabium    ÄCo:  Mut.  in  ABCA12:  Führt  zu  Defekt  in  Lipidtransporterprotein,  gestörte  Beladung  der  Lamellar  bodies  mit  Glucosylceramiden  

Badeanzug-­‐Ichthyose  (Bathing  suit  Ichthyose,  BSI)  

ARCI  Gene  

KeraCnopathische  Ichthyosen  (KPI)  

•  EpidermolyCsche  Ichthyose  (EI)    

o  Sehr  selten,  AD,  Manifesta@on  bei  Geburt  

o  Phän:  Erythrodermie  und  Blasenbildung  („verbrühtes  Kind“),  danach  groblamelläre  Schuppung,  palmoplantare  Hyperkeratosen  (v.a.  bei  KRT1-­‐Mut.),  axillär  „stacheliges“  Hornmaterial  

o  Histologie:      EpidermolyCsche  Hyperkeratose:  vakuolisierende  Degenera@on  des  Stratum  spinosum  (diagnos@sch!)  

 

o  ÄCo:  Mut.  in  Genen  für  KeraCn  1/10    o  Cave  Therapie:  Orale  Re@noide  können  zur  Verschlechterung  führen!  

•  Kongenitale  reCkuläre  ichthyosiforme  Erythrodermie  (CRIE)  

„Konfetti-Ichthyose“ Bei Geburt Erythrodermie, in Kindheit entstehen Inseln gesunder Haut, die im Laufe der Zeit zunehmen Ätio: Mut. in KRT10, revertant mosaicism: „natürliche Gentherapie“

Syndromische  Ichthyosen  

o  Refsum-­‐Syndrom  

•  Klinisch  wie  IV,  zusätzlich  neurologische  Symptome:  Nachtblindheit,  Re@ni@s  pigmentosa,  Hörverlust,  cerebelläre  Ataxie,  Ä@o:  Abbaudefekt  der  Phytansäure    

o  KeraCCs-­‐Ichthyosis-­‐Deafness  (KID)-­‐Syndrom  

 Namensgebende  Trias,  Ä@o:  Mut.  in  GJB2  (kodiert  Connexin  26)  

o  Sjögren-­‐Larsson-­‐Syndrom  

•  Ichthyosiforme  Erythrodermie,  spas@sche  Lähmung  der  unteren  Extremitäten,  geis@ge  Retardierung,  Makuladegenera@on,  Pruritus  

o  Neutrale  Lipidspeicherkrankheit  mit  Ichthyose  (Chanarin-­‐Dorfman  S.):  Steatosis  hepa@s,  Myopathie,  Innenohrschwerhörigkeit.  Blutausstrich:  Lipidvakuolen  in  Granulozyten  

Netherton-­‐Syndrom  

•  Trias:    Ichthyosis  linearis  circumflexa  (annuläre  und  serpiginöse  Läsionen)  

 Atopische  Diathese  (IgE  ñ),  Immundefizienz  (Superinfek@onen)  

 Haarschananomalien  (meist  Trichorrhexis  invaginata,  kann  auch  fehlen!)  

•  AR  •  Ä@o:  Mut.  in  SPINK5:  Führt  zu Mangel  des  Serinprotease-­‐Inhibitors  LEKTI →  verstärkter  Abbau  Corneodesmosomen  (Zell-­‐Zell  Adhärenz  vermindert)  

o  Intensive  Lokaltherapie  •  Erhöhung  der  HydrataCon:  z.B.  Harnstoffsalben  (5-­‐10%),  Ölbäder,  

Natriumhydrogencarbonat  Bäder  •  KeratolyCka:  z.B.  Salicylsäure,  Kochsalz  (10%),  Urea  (>10%),  Milch-­‐,  

Glykol-­‐,  Brenztraubensäure,  Schmierseife  •  AnCinflammatorisch:  Desinfizierende  Bäder,  Kor@kosteroide  (cave  

Langzeilherapie  bei  Hautbarriereschaden),  Calcineurin-­‐Inhibitoren  •  AnCproliferaCv:  Re@noide  (z.B.  Tazaroten  0,05%,  Tre@noin),  

mechanische  Hornenfernung    

o  Systemtherapie  

•  Orale  ReCnoide:  z.B.  Acitre@n  (0.5-­‐1  mg/Tag),  bei  schweren  Ichthyoseformen  

•  An@bio@ka  

Therapie  der  Ichthyosen  

Hereditäre  Palmoplantarkeratosen  (HPPK)  

•  Angeborene  überschießende  Hornproduk@on  an  Handflächen  und  Fußsohlen  (=palmoplantar)  

•  Einteilung:  –  Diffuse  Formen:  Häufiger,  o}  Assozia@on  mit  Ichthyosen  

–  Fokale  Formen:  Meist  isoliert,  Schwielen  diskoid,  striär  oder  punkförmig  

•  Prävalenz  schwankt  geografisch  (1:200-­‐10  000)  

1.  Transgredienz?  Übergreifen  der  Hyperkeratosen  auf  Hand-­‐  und  Fußrücken  2.  Progredienz?  Hyperkeratosen  nehmen  im  Laufe  der  Zeit  an  Intensität  zu  3.  Hinweise  für  eine  Ichthyose,  ein  Syndrom?  Inspek@on  Körperhaut!  Hautanhangsgebilde,  Zähne,  Augen,  Gehör,  ZNS,  Leber,  Immunsystem?  4.  Erworben?  Au}reten  nach  Kindesalter,  keine  posi@ve  Familienanamnese,  Beruf  (mechanisch,  Chemikalien),  im  Rahmen  anderer  Hauterkrankungen  (Kontaktekzem,  Pityriasis  rubra  pilaris),  paraneoplas@sch  (z.B.  Sézary  Syndrom)  

DiagnosCsch  hilfreiche  Fragen  HPPK  

HPPK  Typ  Vörner-­‐Unna-­‐Thost  

•  Häufigste  diffuse  Form,  AD  

•  Palmoplantar  glale  Hornplalen,  die  seitlich  an  Hand-­‐  und  Fußrändern  scharf  mit  rotem  Randsaum  abschneiden  

•  Histologisch  meist  Akanthokeratolyse  

•  ÄCo:  Mut.  in  KeraCn  Genen  (KRT1,  KRT9,  KRT16)  

Pachyonychia  congenita  

Typ Vörner

•  Sehr  selten,  AD  •  Verdickte  Nagelplaoen  (=Pachyonychia),  schmerzhaRe  (palmo)plantare  

Hyperkeratosen  

•  orale  Leukokeratose,  follikuläre  Hyperkeratosen,  epidermale  Zysten,  Zähne  bei  Geburt,...  

•  ÄCo:  Mut.  in  KeraCn  Genen  (KRT6,  KRT16,  KRT17),  neue  Klassifika@on  nach  Genotyp  

PC  Project  

Häufigkeit   1-­‐4:1000  000  

Erbgang   AR  

Manifesta@on   <  4.  Lj.,  late-­‐onset  in  Ausnahmefällen  

Phänotyp  

Diffuse  palmoplantare  Hyperkeratosen,  Transgredienz,  psoriasiforme  Läsionen  über  Gelenken  PeriodonCCs/GingiviCs  >3.  Lj.,  Verlust  der  Decidui  +  bleibenden  Zähne  meist  bis  zum  15.  Lj.  

Assozia@on  Nagelanomalien,  Hyperhidrose,  Pyodermien,  (Leber)-­‐Abszesse,  milde  geis@ge  Retardierung,  Verkalkungen  der  Falx  cerebri/Dura  mater  

Muta@onen   CTSC,  ca.  75  verschiedene  

Papillon  Lefèvre  Syndrom  

•  Mechanische  Hornenqernung  •  Schmierseifenbad,  Bimsstein,  Schleifstein  •  KeratolyCka  •  z.B.  Salicylsäure,  Urea  10%,  Alpha-­‐Hydroxysäuren:  Milch-­‐,  

Glykol-­‐,  Brenztraubensäure,  topische  Re@noide  

•  DesinfekConsbäder  •  Orale  ReCnoide,  z.B.  Acitre@n  25  mg/d  

•  Cave:  Erhöhte  Schmerzempfindlichkeit,  vermehrte  Blasenbildung  möglich  

Therapie  HPPK  

Hereditäre  follikuläre  Verhornungsstörungen  

Follikuläre  Hyperkeratosen  =  Hornpfrop|ildung  des  Infundibulums  der  Haarfollikel    Keratosis  pilaris  (Lichen  pilaris)  Prävalenz  bis  50%,  harmlos,  Prädilek@onsstellen:  Dorsale  Oberarme,  Oberschenkel,  Gesäß      Ulerythema  ophryogenes  (=  Keratosis  pilaris  atrophicans  faciei)  Erythem  und  bleibender  Haarverlust  (Follikelatrophie)  an  den  seitlichen  Augenbrauen  und  Schläfen    

Morbus  Darier  (=  Dyskeratosis  follicularis)      

 

•  Selten  (ca.  1:50  000),  AD,  Beginn  um  Pubertät  •  Phän:  Kerato@sche  follikuläre  Papeln  in  seborrhoischen  Arealen,  

Juckreiz,  palmoplantare  Grübchen,  Nagelveränderungen  (Streifung),  orale  Leukoplakien  

•  Exazerba@on  durch  UV-­‐Licht  

•  Histo:  Hyperkeratose  und  Hypergranulose,  fokale  Akantholyse  •  ÄCo:  Mut.  im  ATP2A2:  kodiert  für  Ca2+-­‐ATPase  im  ER,  bei  Defekt  

hohe  Ca2+  Konzentra@onen  im  Zytoplasma,  was  die  Desmosomen-­‐funk@on  beeinflusst,  führt  zu  Akantholyse  

•  Th:  Sonnenschutz!,  AB,  An@sep@ka,  Dermabrasio,  topische  Re@noide  kombiniert  mit  topischen  Kor@kosteroiden,  orale  Re@noide  in  schweren  Fällen  (z.B.  Acitre@n  10  mg/d  Langzeilherapie)  

Morbus  Hailey-­‐Hailey  (=  Pemphigus  familiaris  chronicus)    

 

•  Sehr  selten,  AD,  Beginn  30.-­‐40.  Lj  •  Phän:  Erythematöse  nässende  Erosionen  in  intertriginösen  Arealen,  

selten  bullös,  Superinfek@onen,  Schleimhaut  meist  nicht  betroffen  

•  Trigger:  UV,  Frik@on,  Schwitzen,  bakterielle  Infek@onen  •  Histo:  Dyskerato@sche  Akantholyse  der  gesamten  Epidermis  

•  ÄCo:  Mut.  im  ATP2C1:  Ausfall  Calcium-­‐ATPase  

•  Th:  Topisch  Kor@kosteroide  +  Gentamycin,  Dermabrasio,  (Dapson,  Cy-­‐A)  

Ektodermale  Dysplasie  

•  Gruppe  seltener  Syndrome  mit  Fehlbildungen  der  ektodermalen  Strukturen:  Haut,  Haare,  Nägel,  Zähne,  (Schweiß)drüsen  

•  Phän:  Helles  Haar,  Hypotrichie,  später  Alopezie,  Nageldystrophien,  An-­‐od.  Hypoodon@e,  An-­‐  od.  Hypohidrose,  Hyperpigmen@erung  

•  Rudimentäre  Tränen-­‐  und  Schleimdrüsen:  Sicca  Syndrom,  respira-­‐torische  Infekte,  GI-­‐Probleme  

•  Manche  Formen  auch  mit  geis@ger  Behinderung  und  Minderwuchs  

•  AnhidroCsche  ektodermale  Dysplasie:  häufigste  Form,  X-­‐chr.,  Mut.  in  ED1  

Epidermolysis  bullosa  hereditaria-­‐Gruppe  (EB)  

o  „Schmelerlingskinder“  o  Kumula@ve  Inzidenz  ca.  1:50  000  

o  Heterogene  Gruppe  von  Genodermatosen  mit:  -­‐  mechanischer  Fragilität  der  Haut  

-­‐  Blasenbildung  an  Haut  und  Schleimhaut,  spontan  oder  nach  geringfügiger  mechanischer  Belastung  

o  Klassifika@on   in   4   Typen,   nach   der   Lokalisa@on   der   Spalt-­‐   bzw.  Blasenbildung:  

Epidermolysis bullosa simplex (EBS), Spalt intraepidermal

Epidermolysis bullosa junctionalis (JEB), Spalt in Lamina lucida

Epidermolysis bullosa dystrophicans (DEB), Spalt in papillärer Dermis

Kindler Syndrom Spalt in Junktionszone

Gruppe   Subtypen   Defektes  Strukturprotein  

Erbgang  

EBS,  suprabasal  

Lethal  akantholy@sch  Plakophilin  Defizienz  Lethal  kongenital  

Desmoplakin  Plakophilin-­‐1  Plakoglobin  

AR  AR  AR  

EBS,basal   EBS  lokalisiert  (früher  Weber-­‐Cockayne)  EBS  Dowling-­‐Meara  (DM)  EBS  generalisiert,  nicht  DM  (früher  Köbner)  EBS  mit  Muskeldystrophie  

K5,  K14  K5,  K14  K5,  K14  Plec@n  

AD  AD  AD  AR  

JEB   JEB  Herlitz  JEB  generalisiert,  nicht  Herlitz    JEB  lokalisiert,  nicht  Herlitz  JEB  mit  Pylorusatresie  

Laminin  332  Laminin  332,  Typ  XVII  Kollagen  Typ  XVII  Kollagen  α6β4  Integrin  

AR  AR    AR  AR  

DEB   RDEB  schwer  generalisiert  (früher  Hallopeau-­‐Siemens)  DDEB  generalisiert  RDEB  generalisiert,  andere  

Typ  VII  Kollagen    Typ  VII  Kollagen  Typ  VII  Kollagen  

AR    AD  AR  

Kindler  Syndrom  

Kindlin-­‐1   AR  

•  Blasen  oberflächlich,  Krankheitsak@vität  in  Kindheit  am  höchsten,  rela@v  milder  Verlauf,  kein  Entwicklungsrückstand,  kaum  Vernarbungen  

•  Lokalisierte  EBS  (früher  Weber-­‐Cockayne):  Häufigste  und  mildeste  EB,  palmoplantare  Blasenbildung  bei  mechanischer  Belastung  

•  EBS  Dowling-­‐Meara:  Schwerste  Form  der  EBS,  generalisierte  Blasen    

EB simplex, basal

•  JEB  Herlitz:  Schwere  Form,  Epidermis  löst  sich  großflächig  ab,  meist  im  Kleinkindesalter  letal  (Infek@onen,  Auszehrung)  

•  JEB  nicht  Herlitz:  Nicht  lebensbedrohlich,  Hautatrophie,  Nageldystrophie,  Alopezie,  häufig  große  Pigmentnävi  

EB junctionalis

•  Schwer  generalisierte  DEB  (früher  Hallopeau-­‐Siemens):  Schwerste  Form  der  EB,  Beginn  bei  Geburt,  schwere  Invalidität!    Erosionen  und  Narbenbildung,  Synechien,  Strikturen,  SH-­‐Beteiligung,  Tod  häufig  im  Kindesalter,  metastasierende  Plalenepithel-­‐Ca  im  Erwachsenenalter  

EB dystrophicans

Große  erworbene  Pigmentnävi,  klinisch  wie  Melanom,  histologisch  fast  immer  benigne  

v.a.  bei  JEB  nicht  Herlitz  

Plaoenepithel-­‐CA,  rasch  metastasierend,  Tod  im  Erwachsenenalter  

v.a.  bei  schwer  generalisierter  RDEB  >  JEB  

Diagnose:  Immunfluoreszenz-­‐„An@genmapping“,  TEM,  Molekulargene@k  

Th:  Wundmanagement,  Pflege,  hochkalorische  Ernährung,  Infek@ons-­‐behandlung,  Schmerzbehandlung  (orale  Ulcera@onen),  Mundhygiene  

(Karies!),  Augenkontrollen  (korneale  Vernarbung),  Herzuntersuchung  (Kardiomyopathie  bei  DEB)  

In  Studien:  Transplanta@on  von  gene@sch  korrigierter  Haut,  Injek@on  von  Typ  VII  Kollagen,  Gentherapie  („Genschere“)  

Ehlers-­‐Danlos-­‐Syndrom  (EDS)  

o  Bindegewebsschwäche  durch  mangelha}e  Synthese  des  kollagenen  Bindegewebes,  (sehr)  selten  (1:10  000-­‐200  000),  Erbgang  meist  AD.  

 

•  Klassischer  Typ  (I/II):  Weiche,  sam@ge  Haut,  Hyperextensibilität,  erhöhte  Fragilität  (atrophe  Narbenbildung),  Hypermobilität  der  Gelenke  

 ÄCo:  Mut.  in  COL5A1/COL5A2:  Strukturdefekte  α1-­‐/α2-­‐Kele  von  Typ  V  Kollagen  

„Gummihaut“  

Hypermobilität  der  Gelenke  –  Beighton  score  

•  Passive  Dorsalflexion  des  Kleinfingers  >90°  (je  1  Punkt  r/l)  •  Passive  Apposi@on  des  Daumens  zum  Unterarm  (je  1  Punkt  r/l)  

•  Überstreckbarkeit  des  Ellbogens  >10°  (je  1  Punkt  r/l)  •  Überstreckbarkeit  des  Knies  >10°  (je  1  Punkt  r/l)  •  Handflächen  am  Boden  bei  Beugung  des  Oberkörpers  mit  

gestreckten  Knien  (1  Punkt)  

 Ø Normal  ≤  3/9    Cave:  Beighton  score  ≥  4/9  bei  Kindern  (♀  25-­‐40%,  ♂  10-­‐20%)  

•  Hypermobiler  Typ:  Hypermobilität  der  Gelenke,  Gelenksluxa@onen,  atrophe  Narben  fehlen  

•  Vaskulärer  Typ  (IV):  Exzessive  Neigung  zu  Suffusionen,  Fragilität  von  Arterien,  Aneurysmen,  Rupturen  innerer  Organe,  millere  Lebens-­‐erwartung  48a,  12%  Risiko  für  Tod  in  SS  

•  Arthrochalasie  Typ:  „Schlangenmenschen“,  abnorme  Überstreckbarkeit  der  Gelenke,  kongenitale  Hü}luxa@onen  

•  Dermatosparaxis  Typ  (VIIC):  Schlaffe  „hängende“  Haut  (DD  Cu@s  laxa),  hohe  Fragilität  der  Haut,  AR  

•  Kyphoskoliose  Typ:  „Floppy  Infant“  (muskuläre  Hypotonie),  Kyphose  und  Skoliose,  Fragilität  der  Skleren,  marfanoider  Habitus,  reduzierte  Lebenserwartung,  AR,  Harn:  Pyridinolin  erhöht  

Pathogenese  des  EDS  

Klassischer Typ

Vaskulärer Typ

Kyphoskoliose Typ

Hypermobiler Typ

Arthrochalasie Typ

Dermato-sparaxis Typ

Di:  Klinik,  Histologie:  Elas@ca-­‐van-­‐Gieson-­‐Färbung:  kollagene  Fasern  vermindert,  TEM:  Kollagenscreening:  pathognomonisch  „cauliflower  collagen  fibrils“  bei  klassischem  Typ  

Th:  Keine  Kausaltherapie,  symptoma@sche  Behandlung  

o  Verminderte  und  fragmen@erte  elasCsche  Fasern  

o  AD,  AR.  DD:  erworbene  Formen  (Myelom,  syst.  Amyloidose,  iatrogen...)  

o  Klinik:  Schlaffe  Haut  mit  verminderter  Elas@zität  und  Fes@gkeit.  Aufgehobene  Hau]alten  bleiben  stehen!  Tiefe  S@mme.  

o  Extrakutan:  Emphysem,  Hernien/Diver@kel  GI-­‐Trakt,  Aneurysmen  

o  ÄCo:  Mut.  in  ELN,  FBLN4/5,  defekte  Quervernetzung  des  Elas@ns  

o  Th:  Symptoma@sch,  chirurgisch,  psychologisch  

CuCs  laxa  

Pseudoxanthoma  elasCcum  (PXE)  

•  Ektope  Mineralisa@on  des  Bindegewebes,  v.a.  der  elas@schen  Fasern,  mit  Ablagerung  von  Kalziumphosphat  in  Haut  (re@kulärer  Dermis),  Augen  und  kardiovaskulärem  System  

•  Sehr  selten  (1:50  000),  AR,  Manifesta@on  zw.  15.-­‐30.  Lj.  

•  Phän:  kleine,  grau-­‐gelbliche  Papeln  an  Hals,  Axillen,  Leisten  und  Beugen,  unelas@sche  weiche  Plaques,  „chicken-­‐skin“,  hängende  Haut  in  Axillen  

•  Schleimhautbeteiligung  -  Häufig  gelbe  Papeln  an  Innenseite  der  Unterlippe  •  Kardiovaskuläre  ManifestaConen  -  Angina  pectoris,  Myokardinfarkt,  Schlaganfall  in  jungen  Jahren  -  Progressive  Kalzifika@on  der  In@ma/Media  milelgroßer  Arterien,  

atherosklero@sche  Plaques  -  Kalzifizierte  Blutgefäße  in  Magen-­‐  und  Darmschleimhaut,  GI-­‐Blutungen    

PXE  

•  Augenhintergrund  -  Angioid  streaks:  Einrisse  in  kalzifizierter  Bruch´scher  Membran  

(elas@sche  Membran  zwischen  Choroidea  und  Re@na)  

-  NeovaskularisaCon  und  Blutungen  -  mit  Vernarbung,  bei  Zerstörung  des  

-  re@nalen  Pigmentepithels  Erblindung    

Differenzialdiagnosen  PXE  

Ak@nische  Elastose  (Sonnenschaden,  Alter),  Elastoderma  (3.-­‐4.  Dekade),  Sichelzell-­‐Anämie,  β-­‐Thalassämie,  D-­‐penicillamin  Therapie

Pathogenese  PXE  

•  Ä@o:  Mut.  in  ABCC6  >  ENPP1  •  Fehlen  des  ABCC6  Transporter-­‐Proteins  (Efflux-­‐Pumpe)  in  Leberzellen,  führt  zu  reduzierter  Blutkonzentra@on  von  Molekülen  mit  mineralisa@onshemmender  Wirkung  

•  Gestörte  Hemmung  der  ektopen  MineralisaCon  

Therapie  PXE  

•  Ca-­‐reduzierte  Kost,  Supplemen@erung  mit  Mg,  Vit.  K,  Phosphat-­‐Binder  •  2x  jährlich  Augen-­‐Untersuchungen,  symptoma@sch  •  Vermeidung  von  kardio-­‐vaskulären  Risikofaktoren,  ASS,  Blutdruckeinstellung  •  Haut:  Plas@sch-­‐chirurgische  Maßnahmen

Hereditäre  neurokutane  Syndrome  

Erbliche  Entwicklungsstörungen,  die  ektodermale  Strukturen  betreffen,  führen  zu  neurologischen-­‐  und  kutanen  Symptomen  früher  auch  als  Phakomatosen  (phakus  =  Linse)  bezeichnet      

Neurofibromatose  Typ  1  (NF1)  •  Früher  Morbus  Recklinghausen,  häufig  (1:3500),  AD,  in  50%  Neumut.,  

Ä@o:  Mut.  in  NF1  (Tumorsuppressorgen),  Phän:  •  Café-­‐au-­‐lait-­‐Flecken:  Pigmentherde,  einige  cm,  Melanozyten  vermehrt    

Runde  Begrenzung  „Coast  of  California“  

•  Freckling:  Disseminierte  Len@ginose,  v.a.  axillär  

•  Lisch-­‐Knötchen  =  Irishamartome:  >95%  der  Erwachsenen,  DD  Pigment-­‐nävi  (Spaltlampe:  Nävi  flach,  Lisch-­‐Knötchen  erhaben)  

•  Neurofibrome:  Weiche  Knoten,  Manifesta@on  ca.  ab  Pubertät,  große  heißen  „Wammen“,  @ef  gelegene  „plexiforme  Neurofibrome“  (5%  Übergang  in  Neurofibrosarkome)  

•  Weitere  Befunde:  Großer  Kopfumfang,  Kinder  o}  ADHS,  Epilepsie,  Pseudarthrose  US,  OpCkusgliome,  Glomus-­‐Tumore  Finger  

Plexiformes  Neurofibrom  

•  Di:  >=  2  der  folgenden  Kriterien:  

>=  6  Café-­‐au-­‐lait-­‐Flecken  mit  max.  Durchmesser  von  >5  mm  präpubertär  und  >15  mm  postpubertär  

>=  2  Neurofibrome  oder  1  plexiformes  Neurofibrom  

Freckling  in  Axillen  oder  Leisten  

Op@kusgliome  (Schädel-­‐MRT!)  

>=  2  Lisch-­‐Knötchen  (Spaltlampenuntersuchung!)  

Knochenveränderungen:  Pseudarthrose,  Dysplasien  des  os  sphenoidale,  Kortexverdünnung  langer  Röhrenknochen  (Rö!)  

Posi@ve  Familienanamnese:  Erkrankte  1.  Grades  

•  Th:  Exzision  von  NF  nur  bei  V.a.  maligne  Transforma@on  oder  schwerwiegenden  kosme@schen  Gründen  (Funk@onsausfall  des  betroffenen  Nerven!),  symptoma@sch,  jährliche  Kontrollunter-­‐suchungen  milels  Bildgebung  (MRT  Schädel)  

CAVE:  nicht  verwechseln  mit  Neurofibromatose  Typ  2  (NF2)  

Neurologie  >  Dermatologie  

Ä@o:  Mut.  in  NF2  (Tumorsuppressorgen)  

Phän:  Hautveränderungen  selten,  Lisch-­‐Knötchen  fehlen  

Pathognomonisch  bilaterale  VesCbularis-­‐Schwannome  (VIII.  Hirnnerv):  ca.  20.  Lj.  Hör-­‐  und  Gleichgewichtsstörungen,  später  auch  Ausfall  N.  facialis  und  N.  trigeminus,  andere  Hirntumore:  Meningeom,  Astrozytom  

Th:  Neurochirurgisch  

Differenzialdiagnose:  McCune-­‐Albright  Syndrom  

Markerläsion:  Café-­‐au-­‐lait-­‐Flecken:  irregulär  begrenzt  („Coast  of  Maine“),  meist  unilateral,  größer  als  bei  NF1  

Fibröse  Knochendysplasie  (Knochenbrüche),  gesteigerte  Hormon-­‐produk)on  in  endokrinen  Organen:  Geschlechtshormone  (Pubertas  praecox),  Schilddrüsenhormone,  Wachstumshormon  (Akromegalie),  Kor@koide  aus  NNR  (Cushing-­‐Syndrom)  

ÄCo:  Mut.  in  GNAS1  (soma@sch,  Mosaik)  

Tuberöse  Sklerose  (früher:  Morbus  Bourneville-­‐Pringle,  engl.:  Tuberous  sclerosis  complex)  

•  Selten  (1:15  000),  AD,  in  75%  Neumut,  Ä@o:  Mut.  in  TSC1/TSC2:  fehlende  Wachstumshemmung  durch  Hamar@n  +  Tuberin,  Hamartome!  

•  Manifesta@on  in  ersten  Lebensjahren:  epilep@sche  Anfälle,  mentale  Retardierung,  Rhabdomyome  HERZ,  mul@ple  Angiomyolipome  in  NIEREN  

•  GEHIRN:  Kor@kale  Tubera,  subependymale  Noduli,  subependymale  Riesenzellastrozytome  (Verschluss-­‐Hydrozephalus,  Hirndruckzeichen!)  

•  HAUT:  Hypopigmen)erungen  (ashleaf  macules,  Konfe�-­‐Läsionen,  deutlicher  sichtbar  im  Woodlicht),  Angiofibrome  des  Gesichts  (früher:  Adenoma  sebaceum),  Fibröse  S)rnplaque,  Pflasterstein-­‐Mueermal  (shagreen  patch,  Histo:  Bindegewebsnävus),  Nagelfalz-­‐Fibrome  (Koenen-­‐Tumoren)  

•  LUNGE:  Lymphangioleiomyome  (Frauen)  •  ZÄHNE:  Schmelzgrübchen,  Zahnfleischfibrome  •  AUGEN:  Re@nale  Hamartome,  Pigmentstörgen.  

•  Di:  2  Hauptkriterien  oder  1  Haupt-­‐  und  2  Nebenkriterien  

Hauptkrit.  Haut   >=  3  Eschenlaubflecken,  faziale  Angiofibrome  oder  S@rnplaque,  Pflasterstein-­‐Mulermal,  Koenen-­‐Tumoren  

Hauptkrit.  andere  Organe  

Kor@kale  Tubera,  subependymale  Noduli,  subependymale  Riesenzellastrozytome,  re@nale  Hamartome,      kardiale(s)  Rhabdomyom(e),  renale(s)  Angiomyolipom(e),  Lymphangioleiomyomatose  

Nebenkrit.  Haut   Konfe�-­‐Läsionen  

Nebenkrit.  andere  Organe  

Zahnschmelzgrübchen,  Zahnfleichfibrome,  Nierenzysten,  Knochenzysten,  Migra@onslinien  in  weißer  Großhirnsubstanz,  achromische  re@nale  Läsionen,  hamartomatöse  Rektumpolypen  

•  Th:  Symptoma@sch  (z.B.  neurochirurgisch),  Lasertherapie  und  Dermabrasio  der  fazialen  Angiofibrome,  mTOR-­‐Inhibitoren  (Rapamycin)  

Fall  4  Morbus  Fabry    

•  X-­‐chr.  Lipidspeicherkrankheit,  Defizienz  der  α-­‐Galaktosidase  •  Akroparästhesien,  Anhidrose,  Cornea  ver@cillata,  progressive  Niereninsuffizienz,  kardiovaskuläre  KomplikaConen  (MI,  Apoplex)  

Angiokeratome  

Markerläsion  

Progeria  infanClis  (Hutchinson-­‐Gilford  Syndrom)  •  Beschleunigter  Alterungsprozess  kurz  nach  Geburt,  Tod  bis  15.  Lj.  •  Greisenha}er  Phänotyp,  alle  Erkrankungen  des  hohen  Alters  •  AD,  de  novo  Mut.  in  LMNA  (Laminin  A/C,  Au|au  der  Zellkernmembran)      

Progeria  adultorum  (Werner  Syndrom)  •  Beschleunigter  Alterungsprozess  ab  Pubertät,  Tod  bis  50.  Lj.  

•  Krankheiten  des  hohen  Alters,  Plep-­‐CA,  Sarkome  •  AR,  Mut.  in  WRN  (DNA-­‐Helicase,  verkürzte  Telomere)  

Progerie  

Zentrum für Seltene Erkrankungen Innsbruck

Molekulargene@sche  Untersuchung  von  Ichthyosen,  hereditären  palmoplantaren  Keratodermen  und  Bindegewebserkrankungen  (EDS,  Marfan  Syndrom,  PXE  usw.)  mit  Next  Genera@on  Sequencing  (Paneldiagnos@k).    Bile  im  Vorfeld  Kontaktaufnahme  mit  Herrn  Dr.  Robert  GRUBER:  E-­‐Mail:  r.gruber@i-­‐med.ac.at  Tel:  0043  512  9003  70508  www.humgen.at  hlp://dermatologie.@rol-­‐kliniken.at/