Giftiger Samstag: Basics der Antiinfektivatherapie – ein Überblick & Update

Thomas Valentin

Sektion für Infektiologie und Tropenmedizin

Universitätsklinik für Innere Medizin

LKH Universitätsklinikum Graz

Virustatika

Behandelte Substanzen Behandelte Substanz Spektrum

Zanamivir Influenza

Oseltamivir Influenza

Peramivir Influenza

Baloxavir Influenza

Aciclovir VZV HSV CMV EBV

Valaciclovir VZV HSV CMV

Famciclovir VZV HSV CMV EBV

Brivudin VZV HSV

Ganciclovir CMV HSV VZV Adenovirus HHV-6

Valganciclovir CMV HSV VZV Adenovirus

Foscarnet CMV HSV VZV EBV

Cidofovir CMV HSV VZV Adenovirus Polyomaviren

Letermovir CMV

Influenza • Neuraminidasehemmer

– Zanamivir – Oseltamivir – Peramivir

• Endonuklease-Inhibitor – Baloxavir

• Adamantane – Amantadin – Rimantadin

nur Influenza A; Resistenzen

Mossad, Cleve Clin J Med. 2018 Nov;85(11):861-869

Zanamivir (Relenza)

• Neuraminidasehemmer

• Inhalativ, 10% davon resorbiert.

• Prophylaxe: 1x10mg für 7 Tage

• Therapie 2x10mg für 5 Tage

• Anwendung bei NINS bis Dialyse möglich (früher relevant)

Oseltamivir (Tamiflu)

• Neuraminidasehemmer

• Orale Aufnahme (Prodrug)

• Prophylaxe: 1x75mg

• Therapie: 2x75mg

• Dosisanpassung bei NINS

• NW: Nausea, Emesis

Peramivir (Rapivab) • IV-Neuraminidasehemmer • 600mg single dose IV bei

unkomlizierter Influenza • 1x600mg iv 5-10 Tage bei

schwerer Influenza • Notfall-Zulassung während

H1N1-Pandemie 2009, aufgehoben Juni 2010.

Alame et al, Front Microbiol. 2016; 7: 450.

Baloxavir (Xofluza) • Endonukleasehemmer • Nach oraler Aufnahme Konversion in Säure-Form • Inhibiert cap-abhängige Endonuklease PA • Spektrum: alle Influenza-Viren • PO • single dose 40mg (40-80kg) oder 80mg (> 80kg) • Effekt vergleichbar Oseltamivir

Hayden et al, N Engl J Med 2018;379:913-23. Hawkes, BMJ 2018;363:k4531.

Influenza SOP, EBA UKIM Graz, 2018 Fiore et al, MMWR Recomm Rep. 2011;60(1):1

Für wen Medikamente bei saisonaler Influenza?

Influenza SOP, EBA UKIM Graz, 2018

EBA

= No

taufn

ahm

e

KIM

CL = Lab

or

UK

IM = In

ne

re Med

izin

Aciclovir (z.B. Zovirax)

• Nukleosid-Analogon Nach Aufnahme in infizierte Zelle Umwandlung in Acycycloguanosin-Monophosphat durch virale Thymidinkinse [fehlt bei EBV und CMV], dann durch Kinasen Triphosphat gebildet, welches sich an wachsende DNA-Kette anlagert (chain-terminator).

Wirkung auf Virusreplikation, nicht auf latente Infektion.

• Spektrum: HSV, VZV (schwach EBV, CMV)

Aciclovir (z.B. Zovirax) • Indikationen:

– HSV-Encephalitis 3x10mg/kg iv 14-21 Tage – Immunsuppression mit HSV, Varicellen, Zoster – Einzelfälle hochvirämischer (HSV) Intensiv-Patienten1

– Prophylaxe bei Immunsuppression – Herpes genitalis

• erste Episode: 3x400mg po 7-10 Tage • Rezidive: 3x800mg (2 Tage) oder 3x400mg

(5 Tage, bei HIV 5-10 Tage) • Suppression 2x400mg po

– Varicellen (high-risk) 4x20mg/kg po – Augensalbe: HSV-Keratitis

1Lipiller et al, J Infect 2015; 71:93-100

Virale Encephalitis

Tyler, N Engl J Med 2018;379:557-66.

WNV VZV HSV EBV

Empirisch Aciclovir 3x10mg/kg iv

Aciclovir (z.B. Zovirax) • Nebenwirkungen:

Nausea, Emesis, selten Diarrhoe [PO], Creatininanstieg, Exanthem, ZNS-Symptome

• PK: – orale Resorption ca. 20%, T ½ 2,5h, Liquor 50% des

Serumspiegels, überwiegend renale Elimination – Infusionsdauer > 1 Stunde reduziert Nephrotoxizität

(Auskristallisation in renalen Tubuli bei schneller Infusion).

• Resistenz: • Thymidinkinase-defiziente Stämme von HSV und VZV

1Lipiller et al, J Infect 2015; 71:93-100

Fall: Bauchschmerzen I • 52jähriger Mann mit angioimmunoblastischem T-NHL • Vortherapie mit 8 Zyklen Alemtuzumab, Cyclophosphamid, Doxorubicin,

Vincristine und Prednisolon (CHOP-C) • CR nach 4 Zyklen • 3 Monate später stationäre Aufnahme wegen massiver Bauchschmerzen • Status unauffällig, BB, Diff., Leber, Niere, Pankreas, CRP, eLyte unauffällig • Schmerzen ohne Ansprechen auf NSAR, Opioide oder Metamizol • Sonographie, CT, Coloskopie, PET, Dünndarm-MRT, Konsile Gastroenterologie,

Chirurgie, Hämatologie, Neurologie, Psychiatrie, Urologie, Anästhesiologie ohne passende Erklärung

• Im Verlauf leichter Anstieg der Leber-Transaminasen und des CRP (14mg/dL) • Gastroskopie: Ulceröse Ösophagitis

Gastroskopie

polynukleäre Zellen Einschlusskörperchen

Am Tag nach der Gastroskopie

PCR aus Ösophagus-Biopsie

VZV

VZV-PCR auch positiv aus Blut und Bläschen

Therapie: Aciclovir 3x 1

0m

g/kg fü

r 5 Tage

Valaciclovir (z.B. Valtrex)

• Nukleosid-Analogon

• L-Valyl-Ester von Aciclovir, in Darmwand wird Aciclovir abgespalten

• Spektrum: HSV, VZV

• Indikationen

– Facialisparese (HSV häufig): 2x500mg po für 5 Tage zusätzlich zu Cortison1.

– Herpes genitalis • erste Episode: 2x1g 7-10 Tage po

• Rezidiv 2x500mg (3 Tage) oder 1x1g (5 Tage), bei HIV 2x1g für 5-10 Tage

• Suppression 1x1g po, bei <9 Episoden/Jahr 1x500mg (HIV 2x500mg)

1Gagyor et al, Cochrane Database Syst Rev. 2015 Nov 9;(11):CD001869 1Sullivan et al, JAMA. 2016 Aug 23-30;316(8):874-5

2Krones et al, Endoscopy. 2012;44 Suppl 2 UCTN:E302-3.

2

2

2

Famciclovir (z.B. Famvir) • Prodrug von Penciclovir, Umwandlung im Darm • Spektrum: HSV, VZV, ggr. CMV, EBV

– wirkt nicht gegen Thymidinkinase-defiziente Stämme, aber gegen Thymidinkinase-veränderte Stämme (welche Aciclovir-resistent sind).

• Indikation – Herpes genitalis

• erste Episode: 3x250mg 7-10 Tage po • Rezidiv 3x1g für 1 Tag (HIV: 2x500mg für 5-10 Tage) • Suppression 2x250mg po (HIV 2x500mg)

– Frühphase Herpes zoster

• PK: T ½ 2h, 70% renale Ausscheidung. • NW: Cephalea, Nausea

Brivudin (z.B. Mevir) • Nukleosid-Analogon

• Gute orale Resorption

• Spektrum: VZV, HSV-1 (stärker als Aciclovir), ggr. EBV

• Resistenz: HSV-2 (passende Thymidinkinase fehlt), Aciclovir-resistente Stämme von VZV und HSV-1

• Nach Eintritt in infizierte Zelle Umwandlung durch Thymidinkinase in aktive Form, dann Triphosphat chain terminator.

• PK: vollständige Resorption first-pass Effekt Umwandlung zu Brumvinyluracil (interferiert mit Flourouracil). T1/2 12h, 65% renale Elimination

• NW: Nausea, Emesis, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Cephalea, Schwindel, Müdigkeit, Proteinurie, Glucosurie, Crea-Anstieg.

• Indikation:

– Zoster und Varicellen bei Immunsuppression,

– schwere mucocutane HSV-1-Infektion

Brivudin + Fluorouracil (5-FU)

• 85a, PlattenepithelCa unter Xeloda® • Wegen herpetiformer Läsionen Mevir®

• Mucositis, Blutungen, Superinfektionen, cardioresp. Insuff., Exitus nach 14 Tagen.

Ganciclovir (z.B. Cymevene)

• Nukleosid-Analogon, hemmt DNA-Synthese von CMV (chain-terminator).

• Spektrum: CMV (8-20x stärker als Aciclovir), schwächer HSV, VZV, EBV.

• Resistenz: resistente CMV-Stämme, z.B. pUL97-Mutationen

• Indikation: – CMV Erkrankung – HHV6-Menincgoencephalitis bei allo-HSCT-Patienten

Gandhi, M. K. & Khanna, R. Lancet Infect Dis 4, 725–738 (2004)

Ganciclovir (z.B. Cymevene)

• PK: Resorption nach PO Gabe 6-9%, T1/2 3-4h, bei NINS bis 28h, Liquor 20-70% der Serumspiegel, 90% renale Elimination nach IV-Gabe

• Dosierung: 5mg/kg iv alle 12h, Dosisanpassung bei NINS • NW: Neutropenie (reversibel) 50%, Thrombopenie 24%,

Anämie 4%, Fieber 6% • Interaktionen: Krampfanfälle bei konkomitanter

hochdosierter Betalaktamgabe, Verstärung anderer zytotox. Medikamente

Valganciclovir (z.B. Valcyte)

• Prodrug von Ganciclovir mit guter oraler Resorption

• Dosierung: 2x900mg Induktionsphase (3 Wochen), dann 1x900mg, Dosisreduktion bei NINS

Foscarnet (z.B. Foscavir) • Pyrophosphat-Analogon, direkte Hemmung der DNA-Polymerase pUL54 von

CMV, HSV1, HSV2, HHV6, VZV, EBV.

• Indikation:

– CMV 2nd line

– HSV und VZV 2nd line

– HHV6-Encephalitis bei allo-HSCT-Patienten

• Resistenz: CMV möglich unter Therapie

• PK: T ½ 3h, gute Liquor-Gängigkeit, 90% renale Elimination

• Dosierung: 90mg/kg 2xtgl., Dosisreduktion bei NINS, ausreichende Hydrierung

Foscarnet (z.B. Foscavir)

• NW: Nephrotoxizität (30%, meist reversibel; ANV 2%) auch 1-4 Wochen nach Therapieende, Elektrolytstörungen (15%), Chelatierung mit Metallionen (Hypokalzämie bei schneller Infusion mit tetanischen Krämpfen), Nausea, Emesis, Tremor, Schüttelfrost, schmerhafte Ulcerationen an Penis und Vulva (verhinderbar durch Waschen nach Miktion).

• Interaktionen: chemische Unverträglichkeit mit zahlreichen Infusionslösungen wie Glucose, Ampho B, Aciclovir, Vancomycin,… Kumulative Nephrotoxizität (Aminoglykosid KI)

Cidofovir • Hemmung der DNA-Polymerase pUL54 • Spektrum: CMV, VZV, HSV, EBV, HHV6, Adenoviren,

Pockenviren • Resistenzentwicklung sekundär möglich (CMV) • Indikation:

– CMV 3rd line – Adenoviren bei ausgewählten Patienten – HHV-6-Meningoencephalitis nach allo-SCT (2nd line)

• PK: 80% renale Elimination, T ½ ca 3h

Cidofovir • NW:

– Nephrotoxizität (> 40%), ANV, Fieber, Schüttelfrost, Cephalea, Hautausschlag, okuläre Hypotonie (12%)

– im Tierversuch kanzerogen, teratogen und vermindert Fertilität.

• Dosierung: – 5mg/kg/Woche iv für 2 Wochen, dann alle 2 Wochen

– 1mg/kg iv 3x pro Woche

– Immer in Kombination mit Probenecid (reduziert Nephrotoxizität durch Verminderung der tubulären Sekretion von Cidofovir)

– Hydrierung, 2L NaCl 0,9% iv pro Verabreichung, 1L davor, 1L danach über 1-3h.

– Nierenwerte bei jeder Applikation kontrollieren

– Kozeptionsschutz bis 3 Monate nach Therapieende

– Bei Zubereitung Handschuhe und Mundschutz

• CMX001 (Brincidofovir, orales Prodrug von Cidofovir1) in Erprobung, bislang nicht überzeugend2, eine Studie mit Adenoviren derzeit am rekrutieren3

1Hiwarkar et al, Blood. 2017 Apr 6;129(14):2033-2037. 2Marty et al, Biol Blood Marrow Transplant. 2018 Oct 4

3ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03339401

Fall: Bauchschmerzen II

• 18 Jahre, männlich, NTX zwei Jahre zuvor, TE zwei Wochen zuvor.

• T 40°C, AF 30/min, RR 115/75mmHg, HF 120/Min, Nausea, Emesis, Schmerzen rechter Oberbauch (RS+DS), wässriger Durchfall.

Parameter Messwert Normbereich

WBC 0,91 G/L 4,4-11,3

Hb 10,8 13,0-17,5

PLT 76 G/L 140-440

ANC 0,5 G/L 1,8-7,7

Crea 1,64 -1,20

AST 1036 U/mL -35

ALT 708 U/mL -45

PT 45% 70-120

CRP 184 mg/L -5,0

PCT 46 ng/mL -0,5

LDH 1600 U/L 120-240

1,3-beta-D-Glucan <15,38 -80

• Empirsich Piperacillin/Tazobactam + Clindamycin

• Wegen Verschlechterung Umstellung auf Meropenem + Daptomycin

• Blutkulturen abgenommen

• USKG unauffällig

• Schnelltests auf Leptospiren, Hantaan, Puumula negativ

• Jamshidi-Biopsie: hypozelluläres Knochenmark, ansonsten unauffällig

• Stuhlkulturen inklusive EHEC negativ

• Laparoskopie: Ascites, Leberläsion keine Abszedierung, keine Biopsie wegen Thrombopenie und Koagulopathie

• PCR auf CMV, EBV, VZV und HSV negativ

• Adenovirus-PCR hochpositiv aus peripherem Blut

• Beginn Cidofovir

Verlauf

0

100

200

300

CRP

0

1000

2000

3000

AST

0

2

4

6

Crea

Cidofovir Adenovirus-PCR positiv

Outcome: Patient überlebte, aber musste wieder an Dialyse, derzeit gelistet für Re-NTX MERKE: Schwere Adenovirus-Infektionen gut bekannt bei HSCT-Patienten, aber nicht bei NTX-Patienten Also: Dran denken bei passender Klinik (hämorrhagische Cystitis, TX-Abstossung, Enteritis, Pneumonie, Hepatitis)

Letermovir (Prevymis)

Bowman et al, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2017, 26:2, 235-241 Griffiths, P. D. & Emery, V. C. N. Engl. J. Med. 370, 1844–1846 (2014)

Letermovir

Chemaly et al, N Engl J Med 2014;370:1781-9.

Mechanismus: Hemmung der viralen Terminase (beim Menschen nicht vorkommendes Enzym), keine Kreuzresistenz bei UL-54 und UL-97 Resistenz: UL56 Spektrum: CMV Dosierung: • 1x480mg po • bei Cyclosporin-Komedikation 1x240mg po

Bislang keine renale oder hämatologische Toxizität

Virusreplikation beendet, obwohl DNA-Synthese weitergeht PCR als kurzfristiger Verlaufsparameter nicht möglich.

Goldner et al, J Virol 2011,10884–10893

CMV-Prophylaxe bei allo-HSCT

Gagelmann et al, Biol Blood Marrow Transplant. 2018 Oct;24(10):2101-2109.

Keine effektive Therapie

• Masern

• Enteroviren

• Bunyaviren

• Hantaviren

• West Nil Virus

• Chikungunya Virus

• Denguevirus

• Norovirus

• Rotavirus

• Zikavirus

• Lyssavirus

• …

Zusammenfassung • Basics

– Virustatische Therapie bei Influenza nur bei spezieller Indikation

– HSV und VZV: Aciclovir & Co. – CMV: Ganciclovir & Co. – Adenoviren (lebensbedrohliche Infektionen): Cidofovir

• Update – Baloxavir

– Letermovir