Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 237, 211--221 (1959)

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit~t Frankfurt a. M. (I)irektor: Prof. Dr. P. HOLTZ)

Giftung und Entgiftung yon Parathion und Paraoxon * Von

P, HOLTZ und E. WESTERMANN

Mit 2 Textabbfldungen

(Eingegangen am 18. Juni 1959)

Die Resorptionsgeschwindigkeit ist bei intraperitonealer (i.p.) Injek- tion gr6Ber als bei subcutaner (s.c.) oder intramuskul~rer (i.m.). H~ngt die pharmakologische Wirkung yon der Konzentration des injizierten Stoffes im Blur ab, so ist deshalb unter sonst gleiehen Bedingungen bei i.p. Injektion eine st~rkere Wirkung zu erwarten als bei subeutaner oder intramuskul/~rer.

Eine i.p. injiziertes Pharmakon passiert die Leber, bevor es in den groBen Kreislauf gelangt; ein s.c. oder i.m. injiziertes gelangt zuerst in den groBen Kreislauf, und die Leber ist nieht prim&res ,,Passage- organ". Unterliegt der injizierte Stoff in der Leber chemisehen Ver- ~nderungen, so mfissen diese sich bei i.p. Injektion auf den pharma- kologisehen Effekt starker auswirken als bei i.m. oder s.c. Injektion.

Paraoxon (E 600) hemmt sowohl in vivo als in vitro die Cholinester- ase, reines Parathion (E 605) nur in vivo (WIRT~ 1954). Erst im Organis- mus entstehen aus Parathion die wirksamen Hemmstoffe des Enzyms (DIGGLE u. GAGE; DAVISON).

C~H~O~ frO ~o%~ ~ P / ~

c2K~o\ //s C 2 H a o / P ~ o < ~ N O 2 ~ ~ _ ~ C2HaO~"S'~thyl-Is°meres"~O

Parathion (E 605) C2H50 / P ~ O - - J - - ~ - - N 0 2

Paraoxon (E 600) C2H5~ ~O

P \ C2H5 / S--CH2--CH2 • N(CHa)2" H00C • COOH

2-Di~thyl-Oxyphosphinyl-thio~thyl-dimethylamin-Oxalat (217 A0)

* Herrn Professor Dr. W. S. Lo~w]~, Salt Lake City, zum 75. Geburtstag gewidmet. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak., Bd. 237 15

212 P. HOLTZ und E. WESTERMA:NN:

])urch Isomerisation kann sich das ,,S-~thyl-Isomere" bilden, dureh Oxydation Paraoxon. KVBISTOVA fand, dab auch Leberschnitte yon Ratten Parathion in Para- oxon umwandeln.

Wi r haben die Abh~ngigkei t der Wi rkungen und der Toxici tgt des Paraoxon (E 600) u n d Parathion (E 605) yon der Art der Appl ika t ion - - i.m. bzw. i.p. I n j ek t ion u n d In j ek t i on in die V. cava abdom, bzw. V. portae - - un te r such t u n d einige pharmakologisch wirksame Amine - - Dopamin (Hydroxytyramin) , das in der Leber einem inak t iv ie renden Abbau durch die Monoaminoxydase unter l iegt , und Corbasil (3,4-Dihy- droxyphenyl -propanolamin) , das kein Subs t ra t des Fermentes ist - - , in die Un te r suchungen einbezogen, ferner Ev ipan , yon dem b e k a n n t ist, dug es durch Fermente der Lebermikrosomen abgebaut u n d in- ak t iv ie r t wird (ForTS u. BRODIE).

Methodik 1. Toxicitgt (LDso). Gruppen von je 6 weiBen M~usen (20-- 24 g) wurden steigende

Dosen der Cholinesterasehemmer i.m. bzw. i.p. injiziert und die Letalit~t nach 6 Std bestimmt. Raumtemperatur 25°C. Berechnung der LD50 naeh L:TC~IELD U. WIL- COXON.

2. Bestimmung der Cholinesterase (ED~o). Die Bestimmung der Cholinesterase- aktivit~t des Gehirns erfolgte nach der Methode yon AMMo.n. 1 Std nach der i.m. bzw. i.p. Injektion der Cholinesterasehemmer wurden die Tiere durch Dekapitation getTtet, das Gehirn sofort entnommen und mit der 30fachen Gewichtsmenge Aqua bidest. 1 rain lang im Homogenisator mit 13000 U/min homogenisiert.

Versuchsansdtze. Warburg-Apparatur; 37°C; N2/CO2-Atmosph~re (950/oN2 + 5O/o CO2); Schiittelgeschwindigkeit: 100/min. Hauptraum: 1,0 ml Gehirnhomo- genat (1:30) + 1,0 ml Bicarbonatpuffer (0,5550/0 NaItCO2, 0,63o/0 MgC12). Birnen- fTrmiger Anhang: 6,0 mg Acetylcholinchlorid in 0,2 ml Aqua bidest. -- Die Cholin- esteraseaktivit~t wird in mm a CO2/30 rain angegeben (nach Abzug der Werte ffir die Spontanhydrolyse des Aeetylcholins in Bicarbonatpuffer) und bei den Kontroll- versuehen gleieh 100°/0 gesetzt. Die Berechnung der Dosis des Cholinesterase- hemmers, die die ChoIinesterase des Gehirns um 50o/0 hemmt (ED~o), erfolgte wieder- um nach der Methode yon LITCHFIELD ~1. WILCOXON.

3. Blutdruclcversuche. M~nnliche Ratten (160--220 g) wurden mit Urethan (1,2--1,5 g/kg s.c.) narkotisiert. Blutdruckregistrierung mit Hilfe eines Membran- oder Hg-Manometers in der A. carotis. Injektionen mit Hilfe eines Poly~thylenkathe- ters in die V. femoralis. Hemmung der Blutgerinnung durch 20 mg/kg Vetren i.v.

4. Injektionen. Die injizierten Volmnina betrugen fiir Mguse 0,1 ml/10 g, fiir Ratteen 0,1 ml/100g. -- Injektionen in die V.eava abdominalis bzw. V.portae erfolgten in Urethannarkose mit einer Injektionskaniile Nr. 20; die Injektionszeit betrug 1 min.

5. Injizierte Substanzen ~. Paraoxon (Diaethyl-p-nitrophenylphosphat; E 600: ,,Mintaeol solubile" der Farbenfabriken Bayer, Leverkusen, (1,66°/0ige Koehsalz- verreibung), in Aqua bidest, gelSst. Parathion (Di/~thyl-p-nitrophenyl-thio-6-phos- phat): ,,E 605" der Farbenfabriken Bayer, Leverkusen, mit einem ~Virkstoffgehalt yon 96,2°/0 wurde in der doppelten Gewiehtsmenge Cremophor EL (LTsungs- vermittler der Badischen Anilin- und Sodafabrik, Ludwigshafen) gelTst und dann mit Aqua bidest, weiterverdiinnt, wobei Opaleseenzen auftraten. Vetren:

: Den Herstellerfirmen danken wir fiir die fJberlassung von Versuchsmengen.

Giftung und Entgiftung yon Parathion und Paraoxon 213

(1 mg ~ 100 IE Heparin), Chemische Fabrik Promonta, Hamburg. Evipan-Natrium (Cyclohexenyl-methyl-N-methyl-barbitursaueres Natrium) : Farbenfabriken Bayer, Leverkusen. Iproniazid (Isopropyl-isonicotins~urehydrazid) : ,,Marsilid" der Firma Hoffmann-La Roche, Grenzach-Baden. Serotonin (5-ttydroxytryptamin-kreatinin- sulfat): Firma C. H. Boehringer, Ingelheim. Tryptamin (Tryptaminhydrochlorid): Firma Hoffmann-La Roche, Grenzach-Baden. Corbasil (3,4-Dihydroxyphenyl-pro- panolamin) : Farbwerke Hoechst. Dopamin (3-Hydroxytyraminhydrochlorid) : Fluka A.G., Chemische Fabrik, Buchs. 217-A0 (2-Di~tthyl-oxyphosphinyl-thio-athyl- dimethylamin-oxalat: Campbell, Pharmaceutical Co., New York.

V e r s u c h e

P a r a o x o n ( E 600)

Inj iz ier t m a n Rat ten 0,25 mg/kg Paraoxon (E 600) i.m., so k o m m t es 10--20 min sparer zu Muskelzuckungen und SpeichelfluB. Diese Ver- gif tungserscheinungen tre- ten n icht auf, wenr~ m an die gleiche Dosis i.p. inji- ziert.

Blutdrucksteif ferung. Bei Ra t t en verursachen Anti- cholinesterasen, die leicht ins Zentra lnervensys tem eindringen, eine zentral be- dingte Blu tdrucks t e igerung ( D z R ~ V B ~ U. C V ~ V M - BINE ; VARAGIC ; ~-~OR)TKIE-

WICZ u. K O B I N G E R ; I-IoLTZ, Abb. 1. Wir]ru~ gleichgrojffer Paraoxondosen auf den Blut- ]~ALZER U. WESTERMANI~). druck von Patten bei intraperitonealer (i.p.) (A) bzw. intra-

muskul~irer (i.m.) (B) In]ektion. Ratte A: 180 g, Ratte B : ImVer suchde rAbb . 1, B 160 g. Zeitschreibung: I min (siehe .~Iethodik)

bewirken 0,25 mg/kg Para- oxon nach intramuslculSrer In jekf ion eine Steigerung des Rat tenblu t - drucks um mehr als 100 m m Hg. Die gleiche Dosis, intraperi toneal

injiziert, ist wirkungslos (Abb. 1, A). Cholinesteraseaktivitdt des Gehirns. Untersucht. man 1 Std nach der

intramuskul~iren Injekt.ion yon 0,25 mg/kg Paraoxon bei Ra t t en die Cholinest.eraseaktivit&t des Gehirns, so findet, man, dal3 diese fast voll- st.~ndig gehemmt ist, w~hrend die intraperitoneale Tnjektion der gleichen Dosis zu keiner nachweisbaren H e m m u n g des Ferment.es ffihrt. Die Tab. 1 gibt ein Versuchsbeispiel.

M g u s e sind gegenfiber Paraoxon weniger empfindlich als R a t t e a : 0,25 mg/kg i.m. hemmen bei M£usen die Cholinest.erase des Gehirns nur u m 20--300/0; erst 0,5 mg/kg i.m. bewirken eine ann~hernd gleichst&rkc H e m m u n g wie 0,25 mg/kg i.m. bei Ra t ten. Auch bei Mi~usen ist die i.p. In jekt ion yon Paraoxon viel weniger wirksam als die i.m. Injekt ion. Aus.

15 ~

200

f60

T20

8O

214 P. HOLTZ u n d E . WESTERMANN :

der Tab. 1 ist zu ersehen, da6 0,5 mg/kg Paraoxon i.m. eine H e m m u n g der Chohnesteraseaktivit/~t u m 78% verursacht , w/~hrend die gleiche Dosis, i.p. injiziert , keine nachweisbare Hemmwirkung hat .

Paraoxon-217 AO

In, vitro h e m m t Paraoxon die Cholinesterase etwa 20mal st/irker als 217 AO : 0,002 #g/ml Gehirnhomogenat von M/~usen sind so wirksam wie

Tabelle 1. Hemmung der Cholinesteraee des Gehirns nach intramuskuliirer (i.m.) bzw. intra- peritonealer (i.p.) Injektion yon Paraoxon.

(Siehe Methodik)

Tierart

Ratten

M/~use

Dosis mg/kg

0,25 i.m. 0,25 i.p.

0,50 i.m. 0,50 i.p.

Cholinesterase-Aktivit~t

mm ~ COj o/o 30 rain Hemmung

167 0 18 89

168 0

179 0 39 78

175 2

0,05/~g/ml 217 AO (Tab.2, Vers. Nr. 1). - - In vivo, nach i.p. In jek t ion der beiden Stoffe (Tab.2, Vers. Nr. 2) mul3 m a n u m g e k e h r t , um eine gleichstarke H e m m u n g der Cholinesterase des Ge- hirns zu erzielen, Paraoxon 7 mal h6her dosieren (2 #g/g K6rpergewicht) als 217 A 0 (0,3 #g/g).

217 AO dr ingt als lipoid- 16sliche Verb indung mi t ter- ti/~rem Stickstoff leicht ins

Tabelle 2. Hemmung der Cholinesterase des Gehirns yon Mdiusen dutch Paraoxon bzw. 217A0 in vitro (Vers. Nr. 1) und in vivo (Vers. Nr. 2).

(Siehe Methodik)

Cholinesterase-Akt ivit/it Vers. Nr.

mm3CO2/30 rain °]0 Hemmung

in vitro -- -- 182 0 1 (/~g/ml) 0,002 Paraoxon 53 71

0,05 217-AO 58 68

2 in vivo (#g/g i.p.)

1,0 Paraoxon 2,0 Paraoxon 0,3 217-A0

178 130 23 L 30

0 27 87 83

Z.N.S. ein (Ko]~LLV, u. STEI~ER), wird aber offensichtlich in der Leber so l angsam inakt iv ier t , dab das sich k a u m auswirkt (siehe auch Tab.6) .

Dopamin- Corbasil

Um eine gleich starke Verli~ngerung der Evipannarkose an M/~usen zu erhalten, mu6te Serotonin bei intraperitonealer Injektion etwa 10mal h6her dosiert werden als bei subcutaner Injektion. Nach Blockierung der Monoaminoxydase durch Iproniacid (Marsilid) fiel dieser Unterschied weg (HOLTZ, BALZER, WESTERMAI~:¢ U. WEZLER; HOLTZ, BALZER U. WESTERMANN).

Giftung und Entgiftung von Parathion trod Paraoxon 215

Injiziert man Ratten 10 mg/kg Hydroxytyramin (Dopamin) intra- muskuldr, so kommt es nach einigen Minuten zu einer langdauernden Blutdrucksteigerung (Abb.2A). Nach intraperitonealer Injektion der

lOG

80

GO

120

/00

Abb. 2. Wirkung yon 3-ttydroxytyramin (Dopamin) au] den Bl¢etdruck der RaSte nach intramuskulgt'et (~.m.) bzw.intra~eritonealer (i.p.) In:iektion. Ratten (260-+290 g) in Urethanuarkose. Blu~druckregistrie- rung iu A.carotis (siehe $~ethodik). - - Injektionen ( t ) yon je 10 #g/g Dopamin i.m. bzw. i.p.

Iproniazid (100 mg/kg) 6 Sgd vor Dopamin, Zeitschreibung: 1 rain

gleichen Dosis ist die pressorische Wirkung viel sehwi~eher (Abb. 2 B) oder bleibt ganz aus, obwohl die Resorptionsbedingungen gfinstiger sind. Blockiert man vorher die Monoaminoxydase mit Iproniazid, so ist aueh die i.p. Injektion stark wirksam (Abb.2C).

216 P. HOLTZ und E. WESTERMANN:

Corbasil (200 pg/kg), das durch die Monoaminoxydase der Leber nicht abgebaut wird, war nach i.p. Injektion meistens starker pressorisch wirksam als nach i.m. Injektion.

Evipan

DaB andererseits nich~ jedes Pharmakon, das in tier Leber durch Abbau in- aktiviert wird, bei i.p. Injektion (Leberpassage) sehw£cher wirksam ist Ms bei i.m. Injektion, zeigen Versuche mit Evipan. Eine naehweisbare Absehw~ehung der

Tabelle 3. Narkosedauer nach intraperitonealer bzw. intramuskuldrer Injektion van Evipan-Natrium

Mannliche weiBe Mause (20--22 g) erhielten 60 mg/kg EvipamNatrium (0,1 ml/10 g) i.p. bzw. i.m. -- Die ~Virkung des Narcoticums galt als abgeklungen, wenn die Tiere keine passive Seitentage mehr ertrugen {Methodische Einzelheiten siehe HOLTZ BALZ]~R U.

WESTER~IA~r 1958) ! ] Narkosedauer in Minuten

Applikationsart I Einzelwer te 5Iittetwer t (:ka)

Intraperitoneal [ 36,31,33,35,31 33,2 (~2,34)

Intramuskul~tr I 37, 32, 26, 33, 30 31,6 (=t=3,81)

Tabelle 4. Hemmung der Cholinesterase des Gehirns von Mgusen nach intramuskuIZirer (i.m.) bzw.

intraperitonealer (i.p.) InjeCtion yon Parathion (Siehe Methodik)

I)osis [ Chollnesterase-Aktivit ~it

sg/g mm3C02/30 rain °/0 Hemmung

-- 180 4,0 i.p. 92 4,0 i.m. 153 6,0 i.m. 88

0 49 15 51

Wirkung kann ja nur dann erwartet werden, wenn der inaktivierende Abbau so schnell erfolgt, daft ein erheblieher Tefl der i.p. applizierten Menge schon bei einmaliger Leberpassage diesem Abbau anheimf~illt. Das trifft offensichttich fiir Evipan, yon dem bekann~ ist, dab kS durch Mikro- somenfermente der Leber inaktiviert wird (FORTS u. BRODIE), nicht zu. Deshalb ist, wie aus der Tab. 3 hervorgeht, die narkotische Wirksamkeit des Evipans bei i.m. und i.p. Injektion praktisch gleieh.

Parathion

Vgie schon in de r E in le i tung gesagt , wi rd Parathion (E 605) ers t im Organismus - - durch U m w a n d l u n g in Pa ra - oxon (E 600) bzw. in das S-Nthy l - I somere - - zu

e inem H e m m s t o f f der Cholinesterase, Diese U m w a n d l u n g geht u .a . in de r Leber vor sich, die andererse i t s auch an der inak t iv ie renden Spa l tung der aus dem an sich unwi rksamen A l k y l p h o s p h a t en t s t ehenden F e r m e n t - I n h i b i t o r e n maBgebl ich be te i l ig t i s t : ,, G i f t tmg" u n d , ,En tg i f tung" gehen nebene inander her. U m in vitro mi t dem von uns ve rweade ten P a r a t h i o a eine g te ichs tarke H e m m u n g der Cholinesterase in Geh i rnhomogena ten wie mi t P a r a o x o n zu erzielen, war eine 2000fach h6here K o n z e n t r a t i o n e r fbrder l ich : 4 /~g/ml P a r a t h i o n gegen 0,002 #g/g Paraoxon .

Cholinesteraseaktivit~it des Gehirns. In j i z i e r t m a n M~usen Parathion i .m. bzw. i.p. u n d un t e r such t t S td spg, t e r die Chol ines te raseakt iv i t~ t de r Gehirne, so f inder m a n - - im Gegensatz zu den Versuchsergebnissen mi t Paraoxon - - , dab die H e m m w i r k u n g des i.p. in j iz ie r ten Pa ra th ions

Giftung und Entgiftung yon Parathion und Paraoxon 217

starker ist als die des i.m. injizierten : erst 6 ttg/g - - die ll/2fache Dosis - - sind bei i.m. Injekt ion gleichwirksam mit 4/~g/g i.p. (Tab.4).

Injiziert man Rat ten in Urethannarkose nach ErSffnung des Ab- domens die Anticholinesterasen in die V. cava abdominalis bzw. in die V.portae, so sind 0,2 mg/kg Paraoxon bei Injektion in die V.por tae unwirksam, wKhrend die gleiche Dosis, in die V. cava abdominalis inji- ziert, die Cholinesterase des Gehirns um 70°/0 hemmt (Tab. 5, Vers. Nr. 1).

Tabelle 5. Wirkung yon Paraoxon und Parathio~ auf die Cholinesterase des Gehirns bei Injektion in die V. cava abdominalis bzw. V. portae an ltatten

(Siehe Methodik)

Vers. Dosis Oholinesterase- Aktivit~it

Nr. t~g/g m m sCO,, 30 rain 0/0 H e m m u n g

- - - - 1 7 2 0

0,2 (V. cava) Paraoxon 51 70 0,2 (V.portae) Paraoxon 173 0

0,5 (V. tara) 0,5 (V.portae) 1,0 (V. cava) 1,0 (V.portae)

Parathion Parathion Parathion Parathion

169 152 112 56 8

0 10 34 67 95

Umgekehrt ist Parathion bei Injekt ion in die V. portae starker wirksam als bei Injekt ion in die V.cava abdominalis (Tab.5; Vers. Nr. 2). Die in der Leber erfolgende , ,Giftung" des Parathions durch Oxydation bzw. Isomerisation verl~uft schneller als die Entgfftung der entstandenen wirksamen Formen durch hydrolytische Spaltung.

Toxiciti~t yon Paraoxon, Parathion und 217 AO

Die experimentell ermittel ten t6dlichen Dosen der Alkylphosphate bei oraler, i.p. und i.v. Gabe sollen kaum verschieden sein (zitiert nach ERDMANN U. LENDLE). Demgegeniiber w~ren auf Grund unserer Versuchs- ergebnisse groI3e Unterschiede in der t6dlichen Wirksamkeit der unter- suchten Anticholinesterasen in AbMngigkeit yon der Applikationsart zu erwarten, je nach dem verschiedenen Schicksal, dem sie im inter- medi/iren Stoffwechsel, insbesondere in tier Leber, unterliegen. Paraoxon,

das in der Leber entgiftet wird, sollte bei i.p. Injektion weniger toxisch sein als bei i.m. ; Parathion, das in der Leber erst ,,gegiftet" werden muB, um iiberhaupt zu wirken, w~re vielleicht bei i.p. Verabfolgung toxischer als bei i.m.

Die Tab. 6 enth~lt, neben den Werten fiir die LDs0 , die ebenfalls an M~usen ermittelton Werte fiir die EDso, d.h. die Dosis, die eino 50°/0ige Hemmung der Cholinesteraseaktivit~t des Gehirns verursacht, bei i.m. und i.p. Injektion.

218 P. HOLTZ u n d E. WESTERMANN:

Paraoxon, intramuskulgr injiziert, ist 4mal toxiseher als bei i.p. Injektion (LDso) ; dasselbe gilt ffir die EDso: 0,29 #g/g i.m. gegenfiber 1,22 #g/g i.p. -- Das Umgekehrte trifft ffir Parathion zu: LDso und EDso liegen bei i.p. Injektion niedriger als bei i.m. Injektion. Der Quotient der LDso und EDso i.p./i.m, ist nicht 4, wie beim Paraoxon, sondern nur 0,6 (Tab. 6).

Tabelle 6. Toxicitgit (LDso) und Hemmung der Cholinesterase des Gehirns (EDso) bei M~iusen nach intramuskulgrer (i.m.) bzw. intraperitonealer (i.p.) Injektion yon

Paraoxon (E 600), Parathion (E 605), bzw. 217-A0 (Siehe Methodik)

Paraoxon :E 600)

i .m.(pg/g)

LDso

0,71 (0,62 --0,80)

i

] EDso I

0,29 0,23--0,37)

Parathion 7,20 6,00 :E 605) (5,40--9,10) (4,70--7,70)

217-AO 0,25 (0,20--0,31)

0,11 (0,08--0,13)

i.p. (t'g/g)

LD~o i EDs0

2,85 11,22 (2,50--3,15) 1 (0,95--1,56)

4,50 3,60 (3,60--5,60) (2,80--4,60)

0,41 0,14 (0,31--0,53) (0,11--0,18)

i.p. : i.m.

LDso ED~o

4,01 4,20

0,63 0,60

1,40

217 AO scheint in der Leber so langsam entgiftet zu werden, dab eine einmalige Passage die Wirkung nur wenjg herabsetzt; es ist bei intra. muskuli~rer Injektion etwas giftiger als bei intraperitonealer (siehe Tab. 6).

Diskussion

In Versuchen yon EICDMA);N U. LENDLE an Meerschweinchen mit i.v. Dauerinfusion lag die absolut t6dliche Dosis yon Parathion etwa 10ram h6her als diejenige yon Paraoxon. Das stimmt mit unseren Befunden an M~usen bei intramuskuliirer Injektion der Cholinesterase- hemmer fiberein: die LDso betrug ffir Paraoxon 0,71 ttg/g, ffir Parathion 7,2 g/g.

Die Bedeutung der Leber ffir die Entgi/tung des Paraoxon geht dar- aus hervor, dab die LDso und EDs0, d.h. die Dosis, die zu einer 50°/oigen Hemmung der Cholinesterase-Aktivitiit des Gehirns ffihrt, bei i.p. In- jektion 4ram h6her liegt als bei i.m. Injektion: 2,85/tg/g i.p. gegen- fiber 0,71 #g/g i.m. (LDs0) bzw. 1,22/~g/g gegenfiber 0,29#g/g (ED~). Der Quotient i.p. : i.m. liegt demnach i~ beiden F~llen bei 4. -- Die Bedeutung der Leber ffir die Gi/tung des Parathion kommt darin zum Ausdruek, dai~ der Quotient (LD~0 und EDso ) i.p. :i.m. nur 0,6 betr~gt, d.h. dM~ Parathion, im Gegensatz zu Paraoxon, bei i.p. Injektion giftiger als bei i.m. Injektion ist. DaB die Unterschiede zwischen i.p.- und i.m. Wirksamkeit des Parathion nicht gr6iter sind, hal seinen Grund darin,

Giftung und Entgiftung yon Parathion und Paraoxon 219

dab im gleichen Organ -- der Leber -- sowohl die Gfftung des Para- thion als auch die Entgif tung des entstandenen Paraoxons erfolgt.

Bei i.p. Injekt ion war die LDs0 yon Parathion nur 1,6real, bei i.m. Injekt ion aber 10mal hSher als diejenige yon Paraoxon. Bei i.m. Injektion gelangt offenbar nur ein geringer Tell der injizierten Dosis in die Leber, um hier in Paraoxon iibergeffihrt zu werden. U m die Cholin- esterase des Gehirns tun 50o/0 zu hemmen (EDs0), ben6tigt man jedoeh yon Parathion bei i.p. Injekt ion 3mal, bei i.m. Injektion 20mal h6here Dosen als yon Paraoxon. Daraus geht hervor, dab Parathion gfftiger ist, als seiner Hemmungswirkung auf die Cholinesterase des Gehirns entspricht.

In vitro ist Paraoxon wirksamer als 217-A0: um die Cholinesterase des Gehirnhomogenates gleich s tark zu hemmen, benStigt man yon Para- oxon nur 2#g/1, yon 217-A0 jedoeh 50#g/l , d.h. eine 25faeh h6here Konzentrat ion (Tab. 2). In vivo ist umgekehrt Paraoxon schw5cher wirk- sam als 217-A0: bei i.m. Injektion ben5tigt man fast 3fach, bei i.p. Injektion fast 9fach hShere I)osen yon Paraoxon, um die Cholinesterase des Gehirns um 500/0 zu hemmen. I m Gegensatz zu Paraoxon wird 217-AO durch Leberpassage bei i.p. Injektion nicht nennenswert in- aktiviert . Das unterschiediiehe Wirksamkeitsverh~ltnis der beiden Cholinesterasehemmer i~ vi tro und in vivo spricht daffir, d a f Paraoxon im Organismus so schnell zerstSrt wird, daft nur ein geringer Prozentsatz der zugeffihrten Menge zur Wirkung gelangt.

Auch Dopamin und Evipan werden in der Leber inaktiviert : Dopamin wird dutch die Monoaminoxydase, Evipan dureh Mikrosomenenzyme (FouTs u. BRODIW) abgebaut. Eine Dopamindosis, die, i.m. injiziert, eine starke Blutdrucksteigerung verursacht, ist fast unwirksam, wenn man sie i.p. injiziert. Die narkotische Wirkung des Evipans ist jedoch unabhangig yon der Applikationsart : sie war nach i.p. und i.m. Injek- tion praktisch gleichstark. Ffir den Wirkungsverlust eines Pharmakons durch Leberpassage bei i.p. Injekt ion dfirfte yon mal~geblicher Be- deutung sein, wie g ro f die Inaktivierungsgeschwindigkeit in der Leber ist. Diese ist ffir Dopamin offenbar grSBer als fiir Evipan.

Summary 1. In experiments on rats and mice, paraoxon (E 600) was found to

be less effective on intraperitoneal than on intramuscular injection: on intraperitoneal injection, the lethal dose (LDs0) as well as the dose causing 500/0 inhibition of the brain eholinesterase (EDs0) were about four times higher than on intramuscular injection ("detoxication by passage through the liver").

2. Parathion (E 605), on the other hand, was less effective on intra- muscular than on intraperitoneal injection: on intramuscular injection,

220 P. HOLTZ und E. WEST]~aMA~ :

the LD~ o as well as the EDs0 were nea r ly twice as high as on in t raper i - tonea l in jec t ion (" tox i f iea t ion b y passage th rough the l iver") .

3. The an t ichol ines te rase agen t 217-A0 lost only l i t t le of i ts effecti- veness b y pass ing the l iver following an in t r apc r i tonea l inject ion. I n vivo, 217-AO was more effective t h a n pa raoxon , a l though 25 t imes higher concen t ra t ions are needed to inh ib i t the chol inesterase in vi t ro .

The resul ts suggest t h a t paraoxon is de tox ica t ed by the l iver so quickly t h a t only a smal l f rac t ion of the in jec ted amoun t becomes effective, and t h a t the " tox i f i ea t ion" of parathion in the l iver t akes place more qu ick ly t h a n the de tox iea t ion of the p a r a o x o n formed.

4. Dopamine was des t royed in the l iver so quickly (monoamino-oxy- dase) t h a t the i n t r ape r i t onea l in jec t ion of a dose was ineffective which, on in t r amuscu la r in ject ion, caused a s t rong rise in b lood pressure.

5. Hexobarbital (Evipan) was des t royed in the l iver so slowly (enzymes in the microsomes) t h a t i n t r ape r i t onea l and in t r amuscu la r inject ions were equa l ly effective.

The different behav iour of the las t two substances shows t h a t i t depends on the velocity of the i nac t i va t i on in the l iver whe ther or not there is a difference in effectiveness be tween in t r ape r i tonea l and in t ra- muscu la r in ject ions .

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Prof. Dr. P. I-[OLTZ nnd Privatdozent Dr. E. WEST]~I~MA~, Pharmakologisches Institut der Universit~t, Frankfurt, Ludwig-Rehn-Stra~e 14