GlykopeptideGlykopeptide

ModellModell des des VancomycinVancomycin AglyconsAglycons

EinleitungEinleitung

Sie sind Oligopeptide, die mit einigen spezifischen

Zuckermolekülen verbunden sind. Sie besitzen ein

mittleres Molgewicht, die Zuckereinheiten sind

komplizierte Moleküle. Diese Gruppe wurde bedeutend

während der letzten 10-20 Jahren.

GeschichteGeschichte

Vancomycin (1956), Actinoidin (1957), Ristocetin

(1957), Ristomycin (1963), Avoparcin (1968),

Teicoplanin. Sie werden im klinischen Praxis eingeführt,

bevor man ihre Strukturaufklärung beendet hatte. Die

wichtigste Antibiotika sind Vancomycin und

Teicoplanin.

AndereAndere VertreterVertreter

Ristocetin Das von Willebrand Jürgens-Syndrom ist die

häufigste Blutgerinnungsstörung in unserer Bevölkerung.

Als Diagnostikum wird es benutzt.

AvoparcinAvoparcin

1994 sind in Dänemark für die Therapie am Menschen 24

Kilogramm des hochwirksamen Antibiotikums Vancomycin

eingesetzt worden, aber 24.000 Kilogramm des ähnlichen

Avoparcin als Tierfutter. Seit Januar 1996 darf Avoparcin

in Deutschland nicht mehr angewandt werden.

VancomycinVancomycin ((VancoVanco))

Isolierung: aus Streptomyces orientalis (Nocardia

orientalis) (1956). Seine Purifizierung war zuerst

problematisch, die erste Medikamente enthielten

Verunreinigkeiten aus der Fermentlösung. (Es war als

“Mississippi Mud” benannt.) Purifizierung heutzutage:

durch Ionenaustauschchromatographie.

StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften II

1a R = H R' = OH

3a R = R' = OH

4a R = H R' =

5a R = H R' =

CH2 Cl

NCH2 Cl

HN

OC

HOHO

O

OMe

HN

R

Me

HO

O

O

O

Cl

HO

Cl

HO

N

NO

H

H

NH2

O

NH

ONH

HN

OH

OH

O

H

NO

H

OH

OH

OO

NH2+Me

Me

Me

O

H2R'

A

B

CE

D

vancomycinvancomycin

StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften IIII

Es ist ein tricyclisches Heptapeptid, die Bausteine sind:

drei Phenylglycineinheiten, zwei chlorierte Tyrosine, N-

Metyl-D-Leucin, Asparagin. Der Kohlenhydratanteil

besteht aus D-Glucose und ein spezieller Zuckereinheit,

Vancosamin. (Seltene cis-Amidbindungen).

StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften IIIIII

Es verhält sich als eine amphotere Verbindung. Ihre

Wasserlöslichkeit hängt von dem pH-Wert ab, bei pH=4

hat eine höhere Löslichkeit, aber bei pH=7 wird die

Löslichkeit sehr erniedrigt (IP) (nur 15 mg/ml). Es bildet

Komplexe.

Es ist erhältlich als Hydrochlorid oder als freie Base. Es

wird in Kochsalzlösung oder in Dextrose gelöst.

StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften IIVV

Kinetik Es wird parenteral verabreicht. Bei oraler Abgabe

ist sie wegen der fehlender Resorption nicht wirksam.

Orale Bioverfügbarkeit = 0. Halbwertzeit: 7h,

Plasmabindung: 10%, Bei i.v. ist die Ausscheidung 80-90

%-renal.

WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus II

WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus IIII

Wirkungsmechanismus ähnelt dem der ß-Lactam-

Antibiotika, beide verhindern die Quervernetzung der

Peptidoglakanstränge in der Bakterienzellwand.Die

Synthese läuft in der Zelle ab. Das grosse Molekül muss

mit Hilfe eines Carriermoleküls (C55-Lipidmonophosphat)

transportiert werden. Es ist ein wird kovalent mit dem

Pentapeptid verbunden. Anschliessend wird die

Glykaneinheit vervollständigt (5 Glycineinheit).

WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus IIIIII

Bei den Glykopeptiden: Anlagerung an terminale D-Alanyl-D-

Alanin-Reste (Nachweis für Wasserstoff-bückenbindung durch NMR)

querverbindender Pentapeptide, dadurch Behinderung des Angriffs

der Transpeptidasen, welche die Quervernetzung durch Verknüpfung

der kurzkettigen Peptide katalysieren, Störung der Zellwandsynthese.

Andere Wege, wie die Glykopeptide bewirken:

Hemmung der RNA Synthese und Veränderung der Permeabilität der

Membranen.

WirkungstypWirkungstyp und und KinetikKinetik

WirkungstypWirkungstyp:: bakterizide Wirkung auf proliferierende

Keime.

Kinetik und Metabolismus Es gibt eine renale

Ausscheidung des Vancomycins als unveränderte

Substanz.

WirkungsspektrumWirkungsspektrum

Wirkungsspektrum: es umfasst aerobe und anaerobe

grampositive Bakterien, besonders Staphylokokken,

Enterokokken und Clostridium difficile.

(Schmalspektrum-Antibiotikum). Es wird gegen

MRSA Stämme verwendet. Es ist wirksam nur gegen

Neisseria spp. aus gramnegativen Keimen. Synergismus

mit Tobramycin und mit Gentamycin gegen S. aureusStämme. Synergismus mit Cefoxitin gegen Staphylococcus epidermidis.

IndikationIndikation

Indikation: es wird oral bei Pseudomembranosus colitis

durch Clostridium difficile gegeben. Noch dazu ist es bei

schweren Staphylokokken- und Enterokokkeninfektionen

indiziert. Im allgemeinem werden die Glykopeptide

parenteral verabreicht.

ResistenzResistenz II

Vor kurzem wurde Vancomycin bei multiresistenten

Keimen, besonders gegen MRSA Stämme benutzt. Aber

es ist eine Resistenzentwicklung gegen dieses

Antibiotikum zu beobachten.

In Japan entdeckte man Vancomycin-resistenten

Staphylokokken (GISA, VRSA) in 1997. Man findet

Resistenzentwicklung bei Enterococcus faecium Keime

(GREF).

ResistenzResistenz IIII

Durch Austausch des terminalen D-Alanins werden

Bakterien gegen Glykopeptide resistent. Diese Austausche

können durch verschiedene „Resistenz“-Gene (Van A - E)

verursacht werden. Van A ist am häufigsten und tritt v.a.

bei E. faecium auf. (Die Van-Gene können auf andere

Enterokokken, auch auf Staphylococcus aureusübertragen werden.)

ResistenzResistenz IIIIII

H2

O

HOHOCH2

HO

O

O

O

Cl

O

O

Me

NH2

MeOH

Cl

O

NHNHNH

O

HN H

OHOH

H

O2CN

H

OO

OH

HN

H

O

H

O

NNR

Me

H

H

O

H

MeH

O

O

HO

NH2+

MeO

HO

N-Ac-D-Ala-D-Ala

NO

OR

O

HMe

H

O H

EO

tN-Ac-D-Ala-D-HBut

ResistenzResistenz IVIV

DieDie BindungBindung von von NN--AcAc--DD--AlaAla--DD--AlaAla anan VancomycinVancomycin AglyconAglycon

ResistenzResistenz IVIV

Van-A behilft die Bildung von D-Ala-X Peptid (X=andere

Aminosäure). Dann bindet das Vancomycin nicht an das

Target (D-Ala-X Peptid). Das andere Enzym ist ähnlich wie

α-Ketoreductase. Das Van-H synthetisiert die

Hydroxysäuren und Van-A katalysiert die Bildung von

Estern zwischen D-Ala und Lac (Milchsäure) oder H-But

(α-Hydroxybuttersäure).

NebenwirkungenNebenwirkungen

Es besitzt konzentrationsabhängige Ototoxizität und kann

Nephrotoxizität verursachen. (In Kombination mit

Aminoglykosiden war die Inzidenz höher.) Weitere

Begleitererscheinungen sind die Hautreaktionen (Red-

man-Syndrom). Das Serum-Monitoring zur Vermeidung

von Toxizität ist notwendig.

InkompatibilitInkompatibilitäätt

NaHCO3, Heparin, Peniciline, Chloramphenicol und

Barbiturate.

TeicoplaninTeicoplanin II

Isolierung: aus Actinoplanes teichomyceticus

A B C

F GE

D

H

HH

H H

+

O

OO

CH2OH

HO

HO

NHCOCH3N

NN

NN

H

O O

O

HO HO

NH3

Cl

HN

CHO

O-

HO

OH

OH

OH

OH

O

H

H

O

O

OOH

CH2OH

OHOH

OHOHO

NHR

HOH2CCl

TeicoplaninTeicoplanin A2A2

TeicoplaninTeicoplanin IIII

Es ein Gemisch von fünf Komponenten (A2-1-A2-5), und

ein Hydrolyseprodukt, die nur in der Säureteil der

Acyglucosaminstruktur geringfügig unterschiedlich sind.

(Vier Verbindungen in kleineren Mengen - RS1-4). Es ist

ein tetracyclisches Heptapeptid, die Bausteine sind: fünf

unterschiedlich hydroxilierte Phenylglycineinheiten, zwei

chlorierte Tyrosine.

TeicoplaninTeicoplanin IIIIII

Der Kohlenhydratanteil besteht aus N-Acyl-D-Glucosamin,

D-Mannose und N-Acetyl-D-glucosamin. Es enthält cis-

Amidbindungen (sehr selten in der Natur). Wegen der

Acylgruppe (C9-C11), verhält es als ein apolare Verbindung

(erhöhte Lipofilität). Es ist amphipatisch und amphoter.

TeicoplaninTeicoplanin IVIV

Wirkungsmechanismus (siehe bei Vancomycin)

Wirkungsspektrum: (siehe bei Vancomycin) Es kann

mit Rifampicin kombiniert werden.

Nebenwirkungen Es besitzt Ototoxizität bei höheren

Dosen und während längerer Verwendung. Es ist besser

vertragbar als Vancomycin.

TeicoplaninTeicoplanin VV

Kinetik

Die Halbwertzeit: 70h sehr lang, Plasmabindung: 90%, es

scheidet sich renal aus.

Metabolismus: Es wird oxidiert an der Acylkette (50%).

(A2-3 Komponente in Ω-1, Ω-2 Positionen). Diese

Metabolite haben schwächere Wirkung.

Cl

Cl

NH

OHO

H3CCH3

O

O

OHOH

CH2OH

O

OO

OH

OCH3

H2NHO

H3C

OH

N

O

NN

OH

O

N

O

NH

H

H

ONHCH3

HOH2N

H

NH

OHOH

O

HO

HHO

O

H

HH

H

H

H

NeuereNeuere GlykopeptideGlykopeptide ((ausaus VancomycinVancomycin))II

OritavancinIn der drittenPhase

N

O

HO

OH

COOH

OH

O

OO

O

NH

NHO

NCH3

HOHO

N

ClHO

N

HO O

N

H

H

O

HN

OH

O

NN

HO

O

O

OHOH

OHOH

HO

O

H H

Cl

NeuereNeuere GlykopeptideGlykopeptide ((ausaus TeicoplaninTeicoplanin)) IIII

DalbavancinIn der zweiten

Phase

StreptogramineStreptogramine ((PristinamycinePristinamycine) I) I

Sie werden zusammen Macroliden und Lincosamiden als

MLS Antibiotika benannt. Sie sind in Kreuzresistenz

miteinander. Die Struktur von diesen Antibiotika ist sehr

unterschiedlich. Sie gehören zu den Peptid-Antibiotika.

StreptogramineStreptogramine IIII

NH

CH3

O NN

O

OOO

O

H3C

(CH3)2CH

OH

STREPTOGRAMIN AN

O OH

(CH3CH2)2NCH2CH2SO2

RP 54476

Isolierung aus S. graminofaciens (1953)

StreptogramineStreptogramine IIIIII

STREPTOGRAMIN B

N N CH2 R

N

NHO

NH

O

O

NH

C

NOH

O

O

O

OOC2H5

CH3O

CH3

NCH2S

O

O

N

RP 57669

StreptogramineStreptogramine IIIIII

Sie werden in zwei Gruppen eingeteilt. Die

Streptogramine A (oder M) sind ungesättigte

macrocyclische (23) Lactone, die Streptogramine B (oder

S) sind Hexadepsipeptide. Sie besitzen sehr geringe

Wasserlöslichkeit (schlecht zur Therapie). Ihre

partialasynthetische Abkömmlinge werden parenteral

verwendet.

StreptogramineStreptogramine IVIV

Semisynthetische Derivate

Quinupristin (RP57669 Streptogramin-B-Derivat)

Dalfopristin (RP54476 Streptogramin-A-Derivat)

Die allein nur schwach aktiven Antibiotika werden in

einem Verhältnis von 30/70 Kombiniert (HN: Synercid).

StreptogramineStreptogramine VV

Wirkungstyp Die Kombination ist bakterizid.

Indikation I:

Aufgrund der synergistischen Wirkung durchbrichtSynercid® die zunehmende Resistenz von Enterococcusfaecium gegen das seit 30 Jahren als Reserveantibiotikumverwendete Vancomycin. Ebenso ist es indiziert beischweren Staphylokokken-Infektionen (inkl. Methicillin-Resistenz).

StreptogramineStreptogramine VV

Indikation II:

Synercid® ist zugelassen: bei Patienten mit nosokomialer

Pneumonie, Haut- und Weichteilinfektionen und klinisch

relevanten Infektionen durch Vancomycin-resistente

Enterococcus faecium (VREF).

StreptogramineStreptogramine VIVI

Wirkungsmechanismus Streptrogramine hemmen die

Proteinbiosynthese.

Bemerkenswert ist zunächst, dass es eine enge

Wechselwirkung zwischen den beiden Molekülen gibt.

Beide Antibiotika gleichzeitig an die 50S Untereinheit

binden, eine rRNA Base (A2062 - E. coli) muss eine ganz

spezifische Konformation einnehmen. (erhöhte Affinität)

StreptogramineStreptogramine VIIVII

Resistenz

1. Die Modifikation des Angriffpunktes Die

Methylierung von A2058, einer Base die praktisch in allen

bakteriellen Organismen konserviert ist. (Die sogenannte

MLSB-Resistenz, sie besitzen überlappende

Bindungsstellen)

2. Die Inaktivierung des Wirkstoffes enzymatisch

(Hydrolase, Lactonase, Acetyltransferase) 3. Der

schnelle Transport des Wirkstoffes (Efflux).

StreptogramineStreptogramine VIIIVIII

Metabolismus Synercid wird unabhängig von

Cytochrom P450 oder Glutathiontransferasen in aktive

Hauptmetabolite umgewandelt.

Interaktionen

Synercid® ist ein Hemmstoff der Monooxygenase CYP3A4

Vorsicht: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln z.B.

Indinavir, Nifedipin

StreptogramineStreptogramine IXIX

Kinetik

Plasmabindung liegt im mittleren Bereich, die

Gewebegängigkeit ist gut, in den Liquor gehen diese

Antibiotika nicht.

Halbwertzeit Dalfopristin: 30 min, Quinupristin:60 min.

StreptogramineStreptogramine XX

Nebenwirkungen

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen,

Hautreaktionen Reaktionen an der Infusionsstelle,

einschließlich Entzündung, Schmerzen, Schwellung,

periphere Ödeme, Phlebitis (Venenentzündung) Leber:

Anstieg von Gesamtbilirubin und konjugiertem Bilirubin,

Gelbsucht

Neuere Streptogramine I

EinEin neuesneues oralesorales StreptograminStreptogramin RPR 106972RPR 106972

Es besteht aus PristinamycinPristinamycin IIBB (GruppeGruppe B, B, R=CH3) und

PristinamycinPristinamycin IIIIB B (GruppeGruppe A mit A mit PyrrolidinPyrrolidin Ring) Ring)

45/55 m/m%.

NeuereNeuere StreptogramineStreptogramine IIII

DieseDiese KombinationKombination istist aktivaktiv gegengegen grampositive Keime (S. S.

aureusaureus ((auchauch MRSA), MRSA), S. S. epidermidisepidermidis, , StreptococcusStreptococcus sppspp. .

E. E. faeciumfaecium (auch VRE), als auch die gramnegative Keime

(Neisseria spp., Legionella spp., Clostridium spp. usw.).