TetracyclineTetracycline

TetracyclinTetracyclin

GeschichteGeschichte

Die Tetracycline sind Antibiotika, die aus Streptomyces-

Arten gewonnen werden. Sie kommen in der Erde, im

Staub, im Getreide vor.

IsolierungIsolierung

Chlorotetracycline 1948 aus (Streptomyces aureofaciens), Oxytetracyclin 1950 (Streptomyces rimosus).

Tetracyclin synthetische Verbindung (später es wurde

auch aus Streptomyces aureofaciens gewonnen.)

StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften II

O O

N

OHOH OH

OH

C

O

H3C CH3

NH2

H3C OHH H

BC

H

C

OH

O O

H3C HOH N

OHOH OH

O

O

NH2

CH3H3C

H

D A

O O

CH3 OH N

OH

H H

OH OH

OH

C

O

H3C CH3

NH2

OXITETRACYCLINTETRACYCLIN

DOXICYCLIN

StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften IIII

O O

N

OHOH OH

OH

C

O

H3C CH3

NH2

NHH

H3C CH3

BCC

OH

O O

HN

OHOH OH O

NH2

CH3H3C

HCl OH

D A

MINOCYCLIN DEMECLOCYCLIN

StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften IIIIII

Sie besitzen ein gemeinsames Grundgerüst bestehend

aus vier annelierten Sechsringen

(Octahydrotetracen früher Naphthacen). Der Ring D ist

aromatisch, die anderen Ringe sind teilweise gesättigt.

Die Chiralitätzentren (6): 4, 4a, 5, 5a, 6, 12. Die

verschiedene Vertreter unterscheiden sich in den

Substituenten in Stellungen 5,6,7.

PhysikalischePhysikalische und und chemischechemische EigenschaftenEigenschaften II

Sie sind gelbe Feststoffe ohne Geruch mit bitterem

Geschmack. Sie zersetzen sich im Licht und bräunen sich.

Sie lösen sich im Wasser schlecht, in polaren

Lösungsmitteln besser. Sie besitzen sowohl sauere, als

auch basische Gruppen (amphoter). Ihre Salze

hydrolysieren.

PhysikalischePhysikalische und und chemischechemische EigenschaftenEigenschaften IIII

Die pK Werte für Tetracyclin, Oxytetracyclin Chlorotetracyclin. (pK1 fürTricarbonylmethan 3,3, pK2 für Phenoldiketon 7,3-7,7, fürAmmoniumion 9,1-9,7)

12111098

7 6 5 43

21

D C B A

H

OH O OH O

CONH2

OHOHH3C N CH3

CH3

OH

Phenoldiketon Tricarbonylmethan

Ammoniumion

StabilitStabilitäätt II

Es hat die höhste Stabilität bei pH=3. Es gibt unterschiedliche

Zersetzung abhängig von pH. In sauerem Milieu (pH<2) kommt es

unter Abspaltung der 6-OH-Gruppe zu Anhydrotetracyclinen (B-Ring

ist aromatisch.) Doxycyclin ist der stabilste Vertreter (Es ist keine 6-

OH-Gruppe für die Lactonbildung.)

StabilitStabilitäätt IIII

Die Struktur des AnhydrotetracyclinsAnhydrotetracyclins

OH

CH3

OH O O

OH

CONH2

N(CH3)2

OH

5,6-Anhydrotetracyclin

StabilitStabilitäätt IIIIII

Bei Chlortetracyclin mit einer Base (pH>8) wird Ring wird C

zu einem Lacton gespalten (Isochlortetracyclin).

C

O O O

Cl

OH

CH3 N

CONH2

OH

CH3H3C

OH

Ot = 20oC NaOHChlortetracyclin

StabilitStabilitäätt IIII

Bei Erwärmung mit Säure tritt eine ähnliche Reaktion

auf, aber Ring B wird geöffnet (Apooxytetracyclin).

C

O OOH

O

OHOH

OH

CONH2

NCH3

H3C CH3

t ~ 60oC HClOxytetracyclin

StabilitStabilitäätt IIIIII

O

H N

OH

OH

CONH2

CH3

CH3

OH

ABH+

(pH = 2-6)B A

OH

OH

CONH2OH

N H

CH3

H3C

Im Bereich von pH 2-6 tritt eine Epimerisierung vor (4-Epi-

Tetracycline). Diese Derivate verlieren einen Teil oder die

gesamte antibakterielle Wirkung.

KomplexbildungKomplexbildung II

Tetracycline bilden nicht resorbierbare Chelate mit divalenten Kationen,

pH 3-7,5: Komplexbildung mit Phenol-Diketon-System; pH > 7,5: zusätzlich

Komplexbildung mit Aminstickstoff und 12a-OH.

OH O O OMe

O O OHO

KomplexbildungKomplexbildung IIII

Vorsicht bei Ca2+, Mg2+ Antacida oder Eisenpräparaten,

Infusionen. Darum verbietet sich die gleichzeitige

Einnahme von von Mg und Al-haltigen Antacida,

Eisenpräparaten oder Milch mit Tetracyclinen.

Diese Reaktion spielt eine Rolle im

Wirkungsmechanismus.

WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus II

Die Tetracycline binden ebenfalls ans intakte 30 S

Ribosom und hemmen die Elongation der Peptidketten.

Sie verhindern die Anlagerung von Aminoacyl - tRNA an

die mRNA in der 30-S-Untereinheit eines Bakterien-

Ribosoms. Die geringe Toxizität basiert auf der höheren

Affinität der Tetracycline zu Bakterien- als Säugetier-

Ribosomen.

WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus IIII

Noch dazu spielen in der Wirkung eine Rolle: die Bildung

von Chelat-Komplexen, die Hemmung der bakteriellen

Oxidation und die Hemmung der Biosynthese der

Nucleinsäuren.

Wirkungstyp: bakteriostatisch

WirkungsspektrumWirkungsspektrum

Wirkungsspektrum

Sie sind wirksam gegen zahlreiche grampositive (Streptokokken,

Pneumokokken, Listerien) und gramnegative Bakterien (Neisserien,

Yersinien, Haemophilus), sowie Spirochäten.

Es ist klinisch wichtig, dass sie gegen intrazelluläre Keime aktiv sind

(Mycoplasmen, Chlamydien).

Doxycyclin bewirkt gegen Plasmodium falciparum (Malaria),

(Minocyclin ist aktiv gegen einige Mykobakterien).

KinetikKinetik und und MetabolismusMetabolismus II

Sie sind lipophile Substanzen, sie werden in Zähne und

Knochen eingelagert. Orale Bioverfügbarkeit 75 bzw. 100

% (Doxycyclin und Minocyclin). Verteilung im gesamten

Organismus, auch in intrazelluläre Räume, (intrazellulär

parasitierende Keime) mit der Ausnahmen von

Fettgewebe.

KinetikKinetik und und MetabolismusMetabolismus IIII

Metabolismus: Glukuronidierung und teilweiseMetabolisierung, Plasma-HWZ 12-24 h (Mino- und Doxycyclin)

Exkretion: renal (Tetracyclin) und biliär (Minocyclin und Doxycyclin).

Plasmabindung: Tetracyclin 40 %, Oxytetracyclin 40 %,

Doxycyclin 96 %, Minocyclin 75 %.

NebenwirkungenNebenwirkungen

Zahnschmelzschäden, Knochenentwicklungsschäden

Chelatbildung mit Ca2+, Kontraindikation in Gravidität und

Kindesalter (nur über 8 Jahre)

Gastrointestinale Symptome, Reizung der

Oesophagusmukosa. Bei der Behandlung von

Tetracyclinen kann durch das Toxin von Clostridium difficile pseudomembranöse Enterocolitis verursacht

werden.

(Lebertoxizität, Photosensibilisierung.)

ResistenzResistenz

Resistente Bakterien: Staphylococci, Streptococci,

Pneumococci, Neisseria gonorrhoae,

Aktiver Austransport der Tetracycline (Efflux)

Hemmung des Eintritts durch Porinveränderung

Affinitätsverlust der Bindungsstellen

Enzymatische Oxidation

NeuereNeuere TTetracyclineetracycline ((TigecyclinTigecyclin 20062006)I)I

TBG-minocyclin R = t-BuNHDMG-minocyclin R = (CH3)2N

R

O

NNH2

OH

O O O

N(CH3)2

OH OH

N(CH3)2

OHH

==TigecyclinTigecyclin

NeuereNeuere TTetracyclineetracycline ((TigecyclinTigecyclin 20062006)II)II

TigecyclinTigecyclin (TYGACIL) (TYGACIL) istist dasdas ersteerste therapeutischtherapeutisch

verfverfüügbaregbare Antibiotikum Antibiotikum ausaus derder GruppeGruppe derder GlycylcyclineGlycylcycline..Tigecyclin wirkt gegen grampositive und gramnegative Erreger,

einschließlich solcher Stämme die gegen Tetracycline oder andere

Antibiotika resistent sind (u.a. MRSA und VRE produzierende

Bakterien).

KinetikKinetik

DieDie GewebegGewebegäängigkeitngigkeit istist gutgut und und dasdas VerteilungsvolumenVerteilungsvolumen hochhoch. .

DieDie HalbwertzeitHalbwertzeit liegtliegt beibei etwaetwa 40 40 StundenStunden. .