Ralf Gengenbach

Mit Beitrgen vonDr. Hans-Georg Eckert und Wolfgang Hhnel

GMP-Qualifizierung und Validierung von Wirkstoffanlagen

Ein Leitfaden fr die Praxis

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GMP-Qualifizierung und Validierung von Wirkstoffanlagen

Ralf Gengenbach

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Ralf Gengenbach

Mit Beitrgen vonDr. Hans-Georg Eckert und Wolfgang Hhnel

GMP-Qualifizierung und Validierung von Wirkstoffanlagen

Ein Leitfaden fr die Praxis

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Autor

Dipl.-Ing. Ralf GengenbachGEMPEX GmbHBesselstr. 668219 Mannheim

Kapitel 4.11 vonWolfgang HhnelGEMPEX GmbHBesselstr. 668219 Mannheim

Kapitel 4.12 vonDr. Hans-Georg EckertGEMPEX GmbHBesselstr. 668219 Mannheim

1. Auflage 2008

Alle Bcher von Wiley-VCH werden sorgfltig erarbeitet. Dennoch bernehmen Autoren, Herausgeber und Verlag in keinem Fall, einschlielich des vorliegenden Werkes, fr die Richtigkeit von Angaben, Hinweisen und Ratschlgen sowie fr eventuelle Druckfehler irgendeine Haftung.

Bibliografische InformationDer Deutschen NationalbibliothekDie Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet ber abrufbar.

2008 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Alle Rechte, insbesondere die der bersetzung in andere Sprachen, vorbehalten. Kein Teil dieses Buches darf ohne schriftliche Genehmigung des Verlages in irgendeiner Form durch Photokopie, Mikroverfilmung oder irgendein anderes Ver-fahren reproduziert oder in eine von Maschinen, insbesondere von Datenverarbeitungsmaschinen, verwendbare Sprache bertragen oder bersetzt werden. Die Wiedergabe von Warenbezeichnungen, Handelsnamen oder sonstigen Kennzeichen in diesem Buch berechtigt nicht zu der Annahme, dass diese von jedermann frei benutzt werden drfen. Vielmehr kann es sich auch dann um eingetragene Warenzeichen oder sonstige gesetzlich geschtzte Kennzeichen handeln, wenn sie nicht eigens als solche markiert sind.

Printed in the Federal Republic of Germany.

Gedruckt auf surefreiem Papier.

Satz Hagedorn Kommunikation GmbH, Viernheim Druck Strauss GmbH, Mrlenbach Bindung Litges & Dopf GmbH, HeppenheimUmschlaggestaltung Grafik-Design Schulz, Fugnheim

ISBN 978-3-527-30794-4

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Geleitwort Storhas

Ein Wort zuvor soll die vielen Worte danach anpreisen, vielleicht auch rechtfer-tigen, erklren, dem skeptischen Leser also den Einstieg ins Abenteuer, in die zunchst scheinbar schwere Lektre schmackhaft machen, quasi als Aperitif fungieren, damit der Hauptgang um so mehr mundet.

Von einer solchen Verantwortung distanziert sich dieses Vorwort, weil zu viel Vorgeplnkel eher aufhlt, vom schnellen Einstieg in die Lektre, auf die die Fach-welt lange, fast zu lange warten musste!

Weit zurck schon hat man erkannt, dass die ausschlielich wirtschaftliche Ausrichtung einer Prozessentwicklung, ohne Beachtung der Anforderungen an die Zuverlssigkeit von Einzelheiten, Apparategruppen, der gesamten Einheit (Produktionsanlage), zur reproduzierbaren Herstellung von Produkten und letzt-endlich der Einhaltung der Produktqualitt eine zu enge Denkweise darstellt. Solche Denkweisen knnen ein fatales Suboptimum zur Folge haben, weil die bewertende Funktion Qualitt das Ergebnis (den Wert) auch in wirtschaftlicher Hinsicht bestimmt. Produkte sind somit direkt und unausweichlich mit der Quali-tt, besser noch mit der Zuverlssigkeit, die angepriesene Qualitt eines Produktes zu erreichen, verknpft. Insbesondere die Herstellung von Wirkstoffen, die fr den Pharmabereich bestimmt sind, muss davor gefeit sein, zur Nebenwirkungs-stofffertigung zu werden.

Fr biotechnologische Produktionsanlagen ist z. B. die Sterilitt bzw. Fremdkeim-freiheit nicht nur im Endprodukt von Bedeutung, sondern auch schon whrend der Produktbildung im Bioreaktor, denn ohne diese Voraussetzung ist eine solche Pro-duktion erst gar nicht mglich. Der Qualifizierung der Anlage und der Validierung des Prozesses, insbesondere aber der Risikoanalyse, kommt daher eine groe Be-deutung zu, was eine fundierte Betrachtung der Zusammenhnge voraussetzt.

Sterilisation im Kontext biotechnologischer Prozesse ist die Symbiose von Inak-tivierung, aber insbesondere von Konstruktionsdetails und im besonderen Mae von organisatorischen Vorkehrungen, die eine definierte Vorgehensweise erfor-derlich macht. Vorgehensweisen, wie sie in den GMP-Regeln und insbesondere im Zusammenhang mit Qualifizierung und Validierung gefordert werden. Aus die-ser Sicht muss GMP als essenzieller Begleiter einer jeden verfahrenstechnischen Entwicklung verstanden und als letzter, essenzieller Schliff fr eine Anlage und den Prozess gesehen werden.

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Es ist also leicht einzusehen, dass es bisher nur unter erschwerten Bedingungen mglich war, mehr oder weniger sicher, eher aber unsicher an die Entwicklung und die Ausfhrung eines Produktionsprozesses zur Herstellung sensibler Pro-dukte zu gehen. Das vorliegende Buch soll fr alle, die sich an die Entwicklung und den Betrieb einer Produktionsanlage machen, ein unentbehrlicher Helfer und Ratgeber und darber hinaus schlielich ein zuverlssiger Begleiter sein.

Natrlich kann dieses Buch nur in Anstzen den richtigen Weg weisen, aber verloren muss sich deshalb niemand vorkommen, denn auch bei der Suche nach einer passenden und ergnzenden professionellen Hilfe kann es weiter helfen. Niemand wird allein gelassen!

Prof. Dipl.-Ing. Winfried StorhasDozent fr Bioverfahrenstechnik an der Hochschule Mannheim

Geleitwort

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Geleitwort Behrendt

Es gibt kaum eine andere Abkrzung, die in industriellen, administrativen und akademischen Organisationen so leicht und so viele personelle und finanzielle Kapazitten freisetzen kann, wie die drei magischen Buchstaben GMP, Garant fr eine Good Manufacturing Practice. Die Gesundheits- und berwachungsbe-hrden, allen voran die amerikanische Food and Drug Administration (FDA), ver-langen seit 1978 den Nachweis, dass Produktionsverfahren fr Arzneimittel repro-duzierbar das leisten, was sie leisten sollen. Die Qualifizierung und Validierung von Produktionsanlagen ist dabei ein wesentlicher Baustein, diesen Nachweis zur Erreichung einer hohen Produktionssicherheit zu erbringen. Da Validierungen immer produkt- und firmenspezifisch sind, kann es getrieben von Unwissenheit, Unsicherheit oder einer risikoscheuen Vorsorgementalitt, gepaart mit einem Hang zum Perfektionismus, leicht dazu fhren, dass an der einen Stelle zuviel und an anderen Stellen zu wenig des Guten getan und der primre Aspekt der Arzneimittelsicherheit und der Sicherung der Marktversorgung aus den Augen verloren wird. Wenn es gelingt die Sinnhaftigkeit und ein wissenschaftliches Rational, kombiniert mit einer vernnftigen Risikobewertung, in den Vorder-grund zu stellen, dann lsen die drei magischen Buchstaben keine administra-tive Kettenreaktion aus, sondern tragen wesentlich zu einer Good Manufacturing Performance (GMP) bei, die wiederum ein positiver Beitrag nicht nur in finan-zieller Hinsicht fr ein Generate More Profit (GMP) ist.

Dem vorliegenden Leitfaden fr die Praxis ist zu wnschen, dass er allen, die mit der pharmazeutischen Herstellung von Arzneimitteln und deren Wirkstoffe befasst sind, ein konstruktiver Begleiter ist, sei es nun in der Forschung, der Ent-wicklung, der Produktion, dem Management oder der Planung, sowohl in klei-nen als auch groen Firmen bis hin zu denjenigen, die bei den Gesundheits- und berwachungsbehrden die ffentlichen Interessen zu vertreten haben.

Dr. Ulrich BehrendtVorstandsvorsitzender der Vereinigung Deutscher Biotechnologie Unternehmen (VBU) in der Dechema e.V.

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Inhaltsverzeichnis

Geleitwort Storhas V

Geleitwort Behrendt VII

Vorwort XVII

Abkrzungsverzeichnis XXIII

1 Einfhrung 1

2 GMP-Grundlagen 72.1 Der Begriff GMP 72.2 Geltungsbereich von GMP 102.2.1 GMP fr welche Produkte? 102.2.2 GMP ab welcher Entwicklungsstufe? 122.2.3 GMP ab welcher Verfahrensstufe? 152.2.4 Zusammenfassung 202.3 GMP-Regelwerke 222.3.1 Historische Entwicklung 222.3.2 GMP-Regeln der WHO 262.3.3 GMP-Regeln der Pharmaceutical Inspection Convention (PIC bzw. PIC/S) 282.3.4 GMP-Regeln der EU 312.3.5 GMP-Regeln der USA 352.3.5.1 FDA Guidance documents 372.3.5.2 FDA Guide to Inspections 382.3.5.3 FDA Compliance Program Guidance Manuals CPGM 382.3.5.4 FDA Compliance Policy Guides CPG 392.3.5.5 FDA Human Drug cGMP Notes 392.3.6 GMP-Regeln in Asien 402.3.7 Die Wirkstoffproblematik 422.3.7.1 Wirkstoffe in den USA 422.3.7.2 Wirkstoffe in der BRD 43

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X Inhaltsverzeichnis

2.3.8 GMP fr Hilfsstoffe, Kosmetika und andere Produkte 462.3.8.1 Hilfsstoffe 462.3.8.2 Kosmetikprodukte 472.3.8.3 Lebensmittel und Lebensmittelzusatzstoffe 492.3.8.4 Futtermittel und Futtermittelzusatzstoffe 502.3.9 Harmonisierte GMP-Regeln, ICH 512.3.10 Verbindlichkeit von GMP-Regeln 532.4 GMP-Inhalte und Kernforderungen 552.5 Weitergehende Interpretationen 592.6 Inspektionen und Zertifizierung 612.6.1 GMP-Inspektionen 612.6.2 GMP-Zertifikate 64

3 Grundlagen der Validierung 673.1 Rechtsgrundlagen 673.2 Begriffe und Definitionen 703.2.1 Validierung 703.2.2 Elemente der Validierung 723.2.3 Methoden der Validierung 733.2.4 Revalidierung 753.3 Anforderungen aus den Regelwerken (WHO, FDA, PIC etc.) 763.3.1 FDA-Anforderungen an die Validierung 773.3.2 WHO-Anforderungen an die Validierung 803.3.3 PIC/S-Anforderungen an die Validierung 813.3.4 Nationale Anforderungen an die Validierung 833.4 Formaler Ablauf der Validierung 84

4 Validierungs-How-to-do 894.1 Das optimale Validierungskonzept 894.2 Mindestanforderungen an ein gutes Validierungskonzept 904.3 Ablauf eines Validierungsprojekts 944.4 Die GMP-Einstufung 984.4.1 Grundstzliche Bedeutung 984.4.2 Erluterung der Inhalte (Musterbeispiel) 994.4.2.1 Allgemeines 994.4.2.2 GMP-Einstufung und Regelwerke 1014.4.2.3 Produkt- und Reinheitsanforderungen 1034.4.2.4 Anlage und Verfahren 1074.4.2.5 Gebude und Rumlichkeiten 1184.4.2.6 Dokumentation 1204.4.2.7 Validierung 1214.4.2.8 Weitere Vorgehensweise 1214.4.3 Abschlieende Bemerkung 1224.5 Das Validierungsteam 1234.5.1 Validierungsverantwortlicher 123

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XIInhaltsverzeichnis

4.5.2 Validierungsteam 1244.5.3 Validierungskoordinator 1244.5.4 Allgemeine Aspekte 1254.6 Der Validierungsmasterplan 1264.6.1 Grundlegende Forderungen 1264.6.2 Der Validierungsmasterordner 1274.6.2.1 Aufbau und Inhalt 1274.6.2.2 Projektspezifischer Masterplan 1334.6.2.3 Projektplne Qualifizierung und Validierung 1354.6.2.4 Pflege und Fortfhrung 1374.7 Die Risikoanalyse 1384.7.1 Begriffe und Bedeutung 1384.7.2 Methoden der Risikoanalyse 1404.7.2.1 bersicht ber die gngigsten Methoden 1404.7.2.2 Die FMEA-Methode 1414.7.2.3 Die HACCP-Methode 1484.7.2.4 Die freie Risikoanalyse 1564.7.2.5 Vor- und Nachteile der einzelnen Methoden 1574.7.3 Forderungen aus den Regelwerken 1584.7.4 Allgemeine Kriterien zur Durchfhrung 1594.7.4.1 Zeitpunkt der Risikoanalyse 1594.7.4.2 Formale Voraussetzungen 1614.7.4.3 Gliederung 1624.7.5 Details zur Durchfhrung 1624.7.5.1 Risikoanalyse Herstellungsverfahren 1624.7.5.2 Risikoanalyse Reinigung 1694.7.5.3 Risikoanalyse Anlage 1764.7.5.4 Abschluss der Risikoanalyse 1814.7.6 Risikomanagement nach ICH Q9 1814.8 Prospektive Anlagenqualifizierung (DQ, IQ, OQ, PQ) 1834.8.1 Allgemeines 1834.8.2 Definition der Anforderungen 1854.8.2.1 GMP-gerechtes Design Anforderungsliste 1854.8.2.2 Betreiberanforderungen Lastenheft 1984.8.2.3 Technische Spezifikation Ausschreibung 2164.8.2.4 Lieferantenausfhrung Pflichtenheft 2184.8.3 Designqualifizierung DQ 2204.8.3.1 Hintergrnde und Ziel der DQ 2204.8.3.2 Voraussetzungen fr die DQ 2214.8.3.3 Erstellung DQ-Plan 2224.8.3.4 Durchfhrung DQ 2254.8.3.5 Erstellung DQ-Bericht 2284.8.3.6 Lasten-, Pflichtenheftabgleich als DQ 2294.8.4 Realisierung und Installation 2304.8.4.1 Herstellung und Factory Acceptance Tests (FAT) 230

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XII Inhaltsverzeichnis

4.8.4.2 Installation und Site Acceptance Tests (SAT) 2334.8.5 Installationsqualifizierung IQ 2374.8.5.1 Voraussetzungen fr die IQ 2374.8.5.2 Erstellung IQ-Plan 2384.8.5.3 Durchfhrung IQ 2424.8.6 Inbetriebnahme 2504.8.7 Funktionsqualifizierung 2514.8.7.1 Voraussetzungen fr die OQ 2514.8.7.2 Erstellung OQ-Plan 2534.8.7.3 Durchfhrung OQ 2564.8.8 Leistungsqualifizierung 2654.8.8.1 Bedeutung, Abgrenzung und Durchfhrung 2654.8.8.2 Der PQ-Plan 2684.8.9 Der Qualifizierungsabschlussbericht 2724.9 Qualifizierung bestehender Anlagen 2754.9.1 Der Begriff retrospektive Anlagenqualifizierung 2754.9.2 Regulatorische Anforderungen 2764.9.3 Einschrnkungen bei bestehenden Anlagen 2784.9.4 Ablauf Qualifizierung bestehender Anlagen 2804.9.4.1 Schritt 1: Projektplanung (Masterplan) 2804.9.4.2 Schritt 2: GMP-Studie (URS) 2814.9.4.3 Schritt 3: Bestandsaufnahme 2824.9.4.4 Schritt 4: Risikoklassifizierung 2824.9.4.5 Schritt 5: Risikobewertung 2844.9.4.6 Schritt 6: As-built-Prfung (IOQ) 2864.9.4.7 Schritt 7: Leistungsbewertung (PQ) 2874.9.4.8 Schritt 8: Erfahrungsbericht 2884.9.4.9 Schritt 9: RQ-Plan/-Bericht 2884.9.5 Kritische Aspekte bei Altanlagen 2894.9.6 Abschlieendes Fazit 2904.10 Gertequalifizierung 2914.10.1 Validierungsmasterplan 2924.10.2 Risikoanalyse 2924.10.3 Lasten- und Pflichtenheft, DQ 2934.10.4 Basisqualifizierung, IQ, OQ 2934.10.5 Leistungsqualifizierung, PQ 2944.10.6 Technische Dokumentation 2954.11 Kalibrierung und Wartung 2964.11.1 Bedeutung im Rahmen der Instandhaltung 2964.11.2 Gesetzliche Anforderungen 2984.11.2.1 Forderungen aus dem Eichgesetz 2984.11.2.2 Forderungen aus der Eichordnung 2994.11.2.3 Forderungen aus dem Arzneimittelgesetz, AMG 2994.11.2.4 Forderungen aus der Arzneimittel- und

Wirkstoffherstellungsverordnung, AMWHV 299

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XIIIInhaltsverzeichnis

4.11.2.5 Forderungen aus dem EU-GMP-Leitfaden, Teil 1 Mindestanforderungen an Arzneimittel 2994.11.2.6 Forderungen aus den US-cGMP-Regeln, 21CFR210/211 3004.11.2.7 Forderungen aus den GLP (Good Laboratory Practice)-Regeln 3004.11.3 Wartung und Wartungskonzepte 3014.11.3.1 Verantwortlichkeiten 3014.11.3.2 Vorgehensweise 3034.11.3.2.1 Erfassung neuer Ausrstungsgegenstnde 3054.11.3.2.2 Terminberwachung 3054.11.3.2.3 Durchfhrung der Wartung 3064.11.3.2.4 Wartungsdokumentation 3074.11.3.2.5 Rckmeldung und Abschluss der durchgefhrten Wartung 3084.11.4 Wartungsinhalt und -umfang 3084.11.5 Kalibrierung im Rahmen der Wartung 3094.11.6 Kalibrierung im GMP-Umfeld 3114.11.6.1 Verantwortlichkeiten 3114.11.6.2 Erfassung, Einstufung und Kennzeichnung 3114.11.6.3 Festlegung der Kalibrier-Eckdaten 3134.11.6.4 Terminberwachung 3154.11.6.5 Kalibrierdokumentation 3164.11.6.6 Durchfhrung der Kalibrierung 3174.11.6.7 Datenerfassung und Auswertung 3204.11.6.8 Abschluss der Kalibrierung 3214.11.6.9 Funktionsprfungen und Prfungen nach Arzneibuch 3224.12 Validierung von Herstellungsprozessen 3224.12.1 Validierung von Herstellungsprozessen ein berblick 3224.12.2 Formalrechtliche Anforderungen an die Prozessvalidierung 3264.12.3 Wertschpfung durch Validierung 3264.12.4 Voraussetzungen fr die Prozessvalidierung 3274.12.5 Prozessvalidierung Planung 3304.12.6 Prozessvalidierung Aktivitten 3304.12.7 Prozessvalidierung Risikoanalyse 3314.12.8 Prospektive Prozessvalidierung Vorgehensweise bei der Durchfhrung der Validierungsaktivitten 3334.12.9 Prospektive Prozessvalidierung Kritische Prozessschritte 3354.12.10 Prospektive Prozessvalidierung Konsistenz 3374.12.11 Prospektive Prozessvalidierung Dokumente 3374.12.12 Retrospektive Prozessvalidierung 3394.12.13 Prozessvalidierung Revalidierung 3404.13 Validierung computerisierter Systeme 3414.13.1 Begriffe und Definitionen nach GAMP 4.0 3414.13.2 Vorgehen nach dem V-Modell 3434.13.3 DQ, IQ und OQ am Beispiel PLS 3484.13.3.1 Festlegung der Anforderungen DQ 3484.13.3.2 Nachweis der korrekten Umsetzung IQ, OQ 351

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GMP-Qualifizierung und Validierung von WirkstoffanlagenGeleitwort StorhasGeleitwort BehrendtInhaltsverzeichnisVorwortAbkrzungsverzeichnis1 Einfhrung2 GMP-Grundlagen2.1 Der Begriff GMP2.2 Geltungsbereich von GMP2.2.1 GMP fr welche Produkte?2.2.2 GMP ab welcher Entwicklungsstufe?2.2.3 GMP ab welcher Verfahrensstufe?2.2.4 Zusammenfassung

2.3 GMP-Regelwerke2.3.1 Historische Entwicklung2.3.2 GMP-Regeln der WHO2.3.3 GMP-Regeln der Pharmaceutical Inspection Convention (PIC bzw. PIC/S)2.3.4 GMP-Regeln der EU2.3.5 GMP-Regeln der USA2.3.5.1 FDA Guidance documents2.3.5.2 FDA Guide to Inspections2.3.5.3 FDA Compliance Program Guidance Manuals CPGM2.3.5.4 FDA Compliance Policy Guides CPG2.3.5.5 FDA Human Drug cGMP Notes

2.3.6 GMP-Regeln in Asien2.3.7 Die Wirkstoffproblematik2.3.7.1 Wirkstoffe in den USA2.3.7.2 Wirkstoffe in der BRD

2.3.8 GMP fr Hilfsstoffe, Kosmetika und andere Produkte2.3.8.1 Hilfsstoffe2.3.8.2 Kosmetikprodukte2.3.8.3 Lebensmittel und Lebensmittelzusatzstoffe2.3.8.4 Futtermittel und Futtermittelzusatzstoffe

2.3.9 Harmonisierte GMP-Regeln, ICH2.3.10 Verbindlichkeit von GMP-Regeln

2.4 GMP-Inhalte und Kernforderungen2.5 Weitergehende Interpretationen2.6 Inspektionen und Zertifizierung2.6.1 GMP-Inspektionen2.6.2 GMP-Zertifikate

3 Grundlagen der Validierung3.1 Rechtsgrundlagen3.2 Begriffe und Definitionen3.2.1 Validierung3.2.2 Elemente der Validierung3.2.3 Methoden der Validierung3.2.4 Revalidierung

3.3 Anforderungen aus den Regelwerken (WHO, FDA, PIC etc.)3.3.1 FDA-Anforderungen an die Validierung3.3.2 WHO-Anforderungen an die Validierung3.3.3 PIC/S-Anforderungen an die Validierung3.3.4 Nationale Anforderungen an die Validierung

3.4 Formaler Ablauf der Validierung

4 Validierungs-How-to-do4.1 Das optimale Validierungskonzept4.2 Mindestanforderungen an ein gutes Validierungskonzept4.3 Ablauf eines Validierungsprojekts4.4 Die GMP-Einstufung4.4.1 Grundstzliche Bedeutung4.4.2 Erluterung der Inhalte (Musterbeispiel)4.4.2.1 Allgemeines4.4.2.2 GMP-Einstufung und Regelwerke4.4.2.3 Produkt- und Reinheitsanforderungen4.4.2.4 Anlage und Verfahren4.4.2.5 Gebude und Rumlichkeiten4.4.2.6 Dokumentation4.4.2.7 Validierung4.4.2.8 Weitere Vorgehensweise

4.4.3 Abschlieende Bemerkung

4.5 Das Validierungsteam4.5.1 Validierungsverantwortlicher4.5.2 Validierungsteam4.5.3 Validierungskoordinator4.5.4 Allgemeine Aspekte

4.6 Der Validierungsmasterplan4.6.1 Grundlegende Forderungen4.6.2 Der Validierungsmasterordner4.6.2.1 Aufbau und Inhalt4.6.2.2 Projektspezifischer Masterplan4.6.2.3 Projektplne Qualifizierung und Validierung4.6.2.4 Pflege und Fortfhrung

4.7 Die Risikoanalyse4.7.1 Begriffe und Bedeutung4.7.2 Methoden der Risikoanalyse4.7.2.1 bersicht ber die gngigsten Methoden4.7.2.2 Die FMEA-Methode4.7.2.3 Die HACCP-Methode4.7.2.4 Die freie Risikoanalyse4.7.2.5 Vor- und Nachteile der einzelnen Methoden

4.7.3 Forderungen aus den Regelwerken4.7.4 Allgemeine Kriterien zur Durchfhrung4.7.4.1 Zeitpunkt der Risikoanalyse4.7.4.2 Formale Voraussetzungen4.7.4.3 Gliederung

4.7.5 Details zur Durchfhrung4.7.5.1 Risikoanalyse Herstellungsverfahren4.7.5.2 Risikoanalyse Reinigung4.7.5.3 Risikoanalyse Anlage4.7.5.4 Abschluss der Risikoanalyse

4.7.6 Risikomanagement nach ICH Q9

4.8 Prospektive Anlagenqualifizierung (DQ, IQ, OQ, PQ)4.8.1 Allgemeines4.8.2 Definition der Anforderungen4.8.2.1 GMP-gerechtes Design Anforderungsliste4.8.2.2 Betreiberanforderungen Lastenheft4.8.2.3 Technische Spezifikation Ausschreibung4.8.2.4 Lieferantenausfhrung Pflichtenheft

4.8.3 Designqualifizierung DQ4.8.3.1 Hintergrnde und Ziel der DQ4.8.3.2 Voraussetzungen fr die DQ4.8.3.3 Erstellung DQ-Plan4.8.3.4 Durchfhrung DQ4.8.3.5 Erstellung DQ-Bericht4.8.3.6 Lasten-, Pflichtenheftabgleich als DQ

4.8.4 Realisierung und Installation4.8.4.1 Herstellung und Factory Acceptance Tests (FAT)4.8.4.2 Installation und Site Acceptance Tests (SAT)

4.8.5 Installationsqualifizierung IQ4.8.5.1 Voraussetzungen fr die IQ4.8.5.2 Erstellung IQ-Plan4.8.5.3 Durchfhrung IQ

4.8.6 Inbetriebnahme4.8.7 Funktionsqualifizierung4.8.7.1 Voraussetzungen fr die OQ4.8.7.2 Erstellung OQ-Plan4.8.7.3 Durchfhrung OQ

4.8.8 Leistungsqualifizierung4.8.8.1 Bedeutung, Abgrenzung und Durchfhrung4.8.8.2 Der PQ-Plan

4.8.9 Der Qualifizierungsabschlussbericht

4.9 Qualifizierung bestehender Anlagen4.9.1 Der Begriff retrospektive Anlagenqualifizierung4.9.2 Regulatorische Anforderungen4.9.3 Einschrnkungen bei bestehenden Anlagen4.9.4 Ablauf Qualifizierung bestehender Anlagen4.9.4.1 Schritt 1: Projektplanung (Masterplan)4.9.4.2 Schritt 2: GMP-Studie (URS)4.9.4.3 Schritt 3: Bestandsaufnahme4.9.4.4 Schritt 4: Risikoklassifizierung4.9.4.5 Schritt 5: Risikobewertung4.9.4.6 Schritt 6: As-built-Prfung (IOQ)4.9.4.7 Schritt 7: Leistungsbewertung (PQ)4.9.4.8 Schritt 8: Erfahrungsbericht4.9.4.9 Schritt 9: RQ-Plan/-Bericht

4.9.5 Kritische Aspekte bei Altanlagen4.9.6 Abschlieendes Fazit

4.10 Gertequalifizierung4.10.1 Validierungsmasterplan4.10.2 Risikoanalyse4.10.3 Lasten- und Pflichtenheft, DQ4.10.4 Basisqualifizierung, IQ, OQ4.10.5 Leistungsqualifizierung, PQ4.10.6 Technische Dokumentation

4.11 Kalibrierung und Wartung4.11.1 Bedeutung im Rahmen der Instandhaltung4.11.2 Gesetzliche Anforderungen4.11.2.1 Forderungen aus dem Eichgesetz4.11.2.2 Forderungen aus der Eichordnung4.11.2.3 Forderungen aus dem Arzneimittelgesetz, AMG4.11.2.4 Forderungen aus der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung, AMWHV4.11.2.5 Forderungen aus dem EU-GMP-Leitfaden, Teil 1 Mindestanforderungen an Arzneimittel4.11.2.6 Forderungen aus den US-cGMP-Regeln, 21CFR210/2114.11.2.7 Forderungen aus den GLP (Good Laboratory Practice)-Regeln

4.11.3 Wartung und Wartungskonzepte4.11.3.1 Verantwortlichkeiten4.11.3.2 Vorgehensweise4.11.3.2.1 Erfassung neuer Ausrstungsgegenstnde4.11.3.2.2 Terminberwachung4.11.3.2.3 Durchfhrung der Wartung4.11.3.2.4 Wartungsdokumentation4.11.3.2.5 Rckmeldung und Abschluss der durchgefhrten Wartung

4.11.4 Wartungsinhalt und -umfang4.11.5 Kalibrierung im Rahmen der Wartung4.11.6 Kalibrierung im GMP-Umfeld4.11.6.1 Verantwortlichkeiten4.11.6.2 Erfassung, Einstufung und Kennzeichnung4.11.6.3 Festlegung der Kalibrier-Eckdaten4.11.6.4 Terminberwachung4.11.6.5 Kalibrierdokumentation4.11.6.6 Durchfhrung der Kalibrierung4.11.6.7 Datenerfassung und Auswertung4.11.6.8 Abschluss der Kalibrierung4.11.6.9 Funktionsprfungen und Prfungen nach Arzneibuch

4.12 Validierung von Herstellungsprozessen4.12.1 Validierung von Herstellungsprozessen ein berblick4.12.2 Formalrechtliche Anforderungen an die Prozessvalidierung4.12.3 Wertschpfung durch Validierung4.12.4 Voraussetzungen fr die Prozessvalidierung4.12.5 Prozessvalidierung Planung4.12.6 Prozessvalidierung Aktivitten4.12.7 Prozessvalidierung Risikoanalyse4.12.8 Prospektive Prozessvalidierung Vorgehensweise bei der Durchfhrung der Validierungsaktivitten4.12.9 Prospektive Prozessvalidierung Kritische Prozessschritte4.12.10 Prospektive Prozessvalidierung Konsistenz4.12.11 Prospektive Prozessvalidierung Dokumente4.12.12 Retrospektive Prozessvalidierung4.12.13 Prozessvalidierung Revalidierung

4.13 Validierung computerisierter Systeme4.13.1 Begriffe und Definitionen nach GAMP 4.04.13.2 Vorgehen nach dem V-Modell4.13.3 DQ, IQ und OQ am Beispiel PLS4.13.3.1 Festlegung der Anforderungen DQ4.13.3.2 Nachweis der korrekten Umsetzung IQ, OQ

4.13.4 Abgrenzung automatisierter Systeme4.13.5 Part 11 und seine Bedeutung fr die Validierung

5 Integrierte Anlagenqualifizierung5.1 GEP kontra GMP5.2 Idealisierter Ablauf5.2.1 Die Hauptprojektphasen5.2.2 Planungsphase5.2.3 Ausarbeitungsphase5.2.4 Durchfhrungsphase5.2.5 bersicht Phasen der Qualifizierung

6 Outsourcing von Validierungsaktivitten6.1 Die Anbieter6.2 Die Anforderungen an die Anbieter6.3 Die Strken und Schwchen der Anbieter6.4 Die Abgrenzungsmatrix6.5 Der optimale Qualifizierer

7 Change Control7.1 Erhalt des validierten Zustandes7.2 Abweichung oder nderung7.3 Formaler Ablauf Change Control7.4 Startzeitpunkt und Arten Change Control7.5 Qualittskritische nderungen7.6 Change Control in der Praxis

8 Der Validierungsingenieur als neuer Beruf9 Literatur10 Verzeichnisse und Anlagen10.1 Abbildungen10.2 Anlage 1: GMP-StudieAnlage 2: ProjektzeitplanAnlage 3: ValidierungsmasterplanAnlage 4: Projektplan QualifizierungAnlage 5: Projektplan ValidierungAnlage 6: QualifizierungsmatrixAnlage 7: Formblatt Risikoanalyse nach FMEAAnlage 8: Formblatt Risikoanalyse HACCP, Teil 1Anlage 9: Formblatt Risikoanalyse HACCP, Teil 2Anlage 10: Formblatt tabellarische Risikoanalyse, Variante 1Anlage 11: Formblatt tabellarische Risikoanalyse, Variante 2Anlage 12: Formblatt freie RisikoanalyseAnlage 13: Bewertungsblatt ReinigungAnlage 14: GMP-AnforderungslisteAnlage 15: IQ-Plan DeckblattAnlage 16: OQ-Plan DeckblattAnlage 17: OQ-Plan FunktionsprfprotokollAnlage 18: PQ-Plan DeckblattAnlage 19: QualifizierungsberichtAnlage 20: Wartungsplan MusterformularAnlage 21: Wartungsplan WartungsprotokollAnlage 22: Messstellenverzeichnis MusterformularAnlage 23: Kalibrierungsplan MusterformularAnlage 24: Verantwortungsabgrenzung PLS-ValidierungAnlage 25: Change Control Formblatt

10.3 Glossar

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