Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Heriditäre Lebererkrankungen

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Patientenvorstellung

• 49 Jahre alter Mann

• Luftnot in Ruhe seit einigen Wochen, Leistungsknick

• Knöchel- und Unterschenkelödeme seit 3 Monaten

• Keine Angina pectoris, keine wesentlichen Vorerkrankungen

• Alkohol ca. 1 Glas Wein pro Tag, kein Nikotin

• Beruf Ingenieur, verheiratet, langer Kinderwunsch

• Bruder des Patienten mit 57 Jahren an „Leberversagen“

gestorben

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Untersuchungsbefunde

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Laborbefunde

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Diagnose

Hämochromatose

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en

• Erbkrankheit infolge einer angeborenen Störung desEisenstoffwechsels, die zu einer progressivenEisenbeladung parenchymatöser Zellen in Leber, Pankreasund Herz führt.

• Das Vollbild der Erkrankung beeinträchtigt erheblich dieStruktur und Funktion der betroffenen Organe.

• Die häufigste Form beruht auf einer Homozygotie der C282Y(Cystein > Tyrosin) Mutation im HFE-Gen.

• Zusätzlich bestehen weitere nicht-HFE-Gen bedingteMutationen.

EASL International Consensus Conference on Hemochromatosis, J Hepatol 2000

Definition der Hämochromatose

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en

I. Heriditäre Hämochromatosen

Typen Gendefekt Gen Vererbung

Typ 1 6p21.3 HFE autosomal rezessiv

Typ 2A 1q21 HJV autosomal rezessiv

Typ 2B 19q13.1 HAMP autosomal rezessiv

Typ 3 7q22 TfR autosomal rezessiv

Typ 4 2q32 SLC40A1 autosomal dominant

II. Sekundäre Hämochromatosen

• Chronisch refraktäre Anämien, hämolytische Anämien, Thalassämien etc.

• Eisenüberladung bei Bantu-Indianern

• Transfusionen (2 EK = 250 mg Eisen), langjährige Eisentherapie(parenteral)

Formen der Eisenspeicherkrankheiten

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Eisenstoffwechsel

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en

Darmlumen

BlutHFE = Hämochromatose-GenproduktTFR1 = Transferrin-Rezeptor

HFETFR1

2 Fe3+ Transferrin

SLC11A2DMT1

Fe2+

Fe3+

Ferritin

2 Fe3+ Transferrin

SLC11A3Ferroportin

Fe2+

Hephaestin

Intestinale Eisenresorption

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en

HFE

β2 -Mikroglobulin

HFE C282Y⇒ Verlust einer Disulfidbrücke in

der α3-Domaine⇒ keine Bindung an β2-

Mikroglobulin intrazellulär⇒ keine Expression an der

Zelloberfläche⇒ defekter "Eisensensor"

HFE H63D⇒ Verlust einer Disulfidbrücke in

der α1-Domaine⇒ verminderte Blockade des Transferrinrezeptors

Gendefekte bei heriditärer Hämochromatose

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en

HFE

Mutationen Häufigkeit Risiko der Erkrankung

C282Y / C282Y 85-95% Hoch

H63D / C282Y 3-8% Niedrig bis mittel

C282Y / Wildtyp - Sehr selten

H63D / Wildtyp - Sehr selten

HJV, HAMP, TfR2 1% Unbekannt

CAVE: Prävalenz von C282Y / C282Y bei 1:200 und C282Y /Wildtyp bei 1:10 in der deutschen Bevölkerung, Prävalenz derErkrankung Hämochromatose aber „nur“ bei 1:1000

Genetische Diagnostik

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Natürlicher Verlauf der Hämochromatose

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en

HFE

Leistungsschwäche

GPT-Erhöhung

Hyperpigmentierung

Diabetes mellitus

Arthralgie

Impotenz

0 20 40 60 80 100

% der Patienten

Befunde bei Diagnosestellung

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Eisenspeicherung in der Leber

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Leberzirrhose

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Befunde bei Vorliegen einer Leberzirrhose

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en

Klinischer Hinweis und Transferrinsättigung > 60%

und Serumferritin > 250 – 300 ng/l

Gen-Test (C282Y Mutation)

Positiv(homozygot)

Hämochromatosegesichert

Negativ

Falls weiter klinischer Verdacht:Leberbiopsie mit quantitativerBestimmung des Lebereisengehalts

Algorithmus bei Verdacht auf Hämochromatose

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Aderlasstherapie

Ziel: Entspeicherung der Körpereisendepots innerhalbvon 12-24 Monaten

Stabilisierung eines Körpereisengehalts von 2-4 g

Durchführung: 1-2 Aderlässe von 400-500 ml pro Woche bis zur Normalisierung des Serumferritins

Erhaltungstherapie mit 4-8 Aderlässen/Jahr,so dass das Ferritin 20-50ng/ml beträgt

Aderlasstherapie nie vollständig abbrechen!

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30

Üb

erle

ben

swah

rsch

ein

lich

keit

(%)

Zeit in Jahren

Hämochromatosepatientenohne Leberzirrhose

Hämochromatosepatientenmit Leberzirrhose

Normalbevölkerung

Prognose der Hämochromatose

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en „Seltenere“ heriditäre Lebererkrankungen

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Morbus Wilson

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Pathophysiologie des Morbus Wilson

Wilson disease protein  (ATP7B) in der Leber

Die Kupfer-ATPase 7B ist notwendig für die Kupfer-Ausscheidung über die Galle und die Kupfer-Umverteilungüber das Transportprotein Coeruloplasmin.

Kupfer-Überladung mit neurologisch-psychiatrischenSymptomen und / oder Lebererkrankung→ M. Wilson (hepatolentikuläre Degeneration)

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Allgemeiner Kupferstoffwechsel

Menkes-Protein (Defizienz 1:300.000)

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Kupferstoffwechsel der Leber

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Pathophysiologie des Morbus Wilson

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Leberhistologie bei Morbus Wilson

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Genetik des Morbus Wilson

• Autosomal rezessive Erkrankung des Kupferstoffwechsels

• Genlokus auf Chromosom 13 (13q14.3-q21)

• Bisher mehr als 200 verschiedene Mutationen identifiziert,40% der deutschen Patienten H1069G

• Die meisten Betroffenen sind compound heterozygot, d.h.sie tragen mehrere heterozygote Mutationen

• Inzidenz der manifest Erkrankten 1 : 35.000 – 1 : 100.000,Inzidenz der Mutationsträger 1 : 90

• Genetísche Diagnostik nur im Rahmen vonFamilienuntersuchungen sinnvoll

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Klinik des Morbus Wilson

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Diagnosik des Morbus Wilson

• Kupfer im Serum

• Kupfer im Sammelurin

• Coeruloplasmin im Serum

• Leberfunktionsteste (Leberenzyme, Quick)

• Hämolyseparameter und Blutbild

• Nierenfunktion

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Therapie des Morbus Wilson

• Kupferarme Diät (Kupferreich sind Innereien, Nüsse,Pilze und Schokolade; Molkereiprodukte sind kupferarm)

• Kupferchelatbildner D-Penicillamin (viele NW, u.a.toxische Nephrose, Fieber, Leuko-/Thrombopenie, SLE,Myastehenie), 4 x 300-600 mg/die

• Zink (induziert Metallothionin in der Darmmukosa)

• Bei akutem M. Wilson mit Leberversagen oder bereitsbestehender Leberzirrhose Lebertransplantation

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Alpha 1 - Antitrypsinmangel

• Alpha 1 – Antitrypsin = Alpha 1 – Proteinaseinhibitor

• Mit 90% wichtigster Proteinaseinhibitor im Serum

• Synthese in Hepatozyten

• 85% der α-1 Globuline (Elektrophorese!)

• Inaktivierung der Serumproteasen (Elastase,Chymotrypsin, Kollagenasen)

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Alpha 1 - Antitrypsinmangel

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

enLeberhistologie bei Alpha 1- Antitrypsinmangel

Sekretionsstörung in den Hepatozyten für das veränderte A1AT-Molekül

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Lungenbeteiligung bei Alpha 1 - Antitrypsinmangel

Panlobuläres Empysem durch mangelnde Inaktivierung von Proteasen

Med

izin

isch

e K

linik

III,

UK

A, R

WT

H-A

ach

en Therapie des Alpha 1 - Antitypsinmangel

• Substitution von gepooltem A1AT bei schwerem Mangel undprogressiver Lungenerkrankung und Vaskulitis

• Symptomatische Therapie bei Lebererkrankung,Lebertransplantation verändert Phänotyp

• Zukunftsaussicht: somatische Gentherapie