Primär  sklerosierende  Cholangi2s  

Erstellt  durch  Univ.  Ass.  Dr.  Elisabeth  Krones  am  07.04.2017,  Univ.  Prof.  Dr.  Ivo  Graziadei,  Univ.  Prof.  Dr.  Peter  Fickert  

 AG  Leiter  Hepatologie:  

Peter  Fickert    

Primär  sklerosierende  CholangiLs  (PSC)  •  Häufig  asymptomaLsch,  tw.  Juckreiz  und  

Müdigkeit,  Schmerzen,  Ikterus,  Fieber      

•  ManifestaLon  – 75%  intra-­‐  und  extrahepaLsch  – 10%  extrahepaLsch  – 15%  „small  duct  PSC“  (nur  histolog.  Veränderungen)  

 •  Typisches  cholangiographisches  Bild  

– MulLfokale  intra-­‐  und  extrahepaLsche  Strikturen,  dazwischen  DilataLonen,  diverLkelarLge  Aussackungen    

•  Der  „klassische“  PaLent  – Junger  PaLent  mit  erhöhten  Cholestaseparametern  und  CED  

PSC-­‐IBD  •  60-­‐80%  der  PSC  Fälle  in  Nordeuropa  mit  CED  assoziiert  

–  75-­‐80%  ColiLs  ulcerosa  –  10-­‐15%  Morbus  Crohn    

•  Milde  oder  micelschwere  (häufig  rechtsseiLge)  PancoliLs  (60-­‐80%)  mit  backwash  IleiLs  (50%)  und  rektaler  Aussparung  (25-­‐40%)  

•  KrankheitsakLvität  unabhängig  voneinander  

Singh    et  al  Am  J  Gastroenterol,  2013;  Williamson  and  Chapman.  BriLsh  Medical  BulleLn,  2015  

•  Abklärung  bzgl.  PSC  bei  jedem  CED  Pa8enten  mit  cholesta8schem  Enzymmuster  

•  Koloskopie  bei  jungen  Männern  mit  unklarem  cholesta8schen  Enzymmuster  im  klinischen  Kontext  (auch  bei  Fehlen  einer  Diarrhoe)  sinnvoll    

Backwash  IleiLs  bei  PSC-­‐CU  ©C.  Högenauer  

Diagnosestellung  I  

AP,  GGT  

Bildgebung  

Leberbiopsie  

Endoskopie  

•  Ausschluss  anderer  Lebererkrankungen    •  Ausschluss  sekundär  sklerosierender  CholangiLs    

•  MRC  („high-­‐quality“)  -­‐  Methode  der  Wahl    •  ERCP  nur  bei  unklarem  MRCP-­‐  oder  Biopsiebefund  

und  bestehendem  klinischem  Verdacht  auf  PSC  

•  Bei  V.a.  small-­‐duct  PSC  (MRCP  normal)  •  Bei  V.a.  AIH  Overlap  (ALT,  IgG  ,  ANA  ,  SMA  )  

•  Coloskopie  inkl.  Stufenbiopsien  bei  V.a.  PSC  •  ERCP  bei  IntervenLonsnotwendigkeit  

Role  of  endoscopy  in  primary  sclerosing  cholangiLs:    ESGE/EASL  clinical  guidelines        

•  AP  ↑↑↑  (kann  auch  normal  sein)  •  GGT↑↑,  ALT,  AST↑    •  Atypische  p-­‐ANCA  bei  60-­‐80%                        

–  NICHT  spezifisch  –  kein  Stellenwert  in  der  DiagnosLk  

•  ANA,  SMA  (niedrige  Titer)    •  IgM,  IgG  ↑  

–  bei  IgG  ↑↑↑  V.a.  PSC-­‐AIH  overlap  –  IgG4  ↑  bei  bis  zu  12%  

Diagnosestellung  II  

p-­‐ANCA  

©Dr.  Mar8n  Stradner  

Williamson  and  Chapman.  BriLsh  Medical  BulleLn,  2015  

DifferenLaldiagnosen  Krankheitsen8tät   Charakteris8ka  SSC-­‐CIP  (Sekundär  sklerosierende  Cholangi8s  bei  kri8sch  kranken  Pa8enten)  

Schnelle  Progression  –  schlechte  Prognose  Bildung  von  Gallefilz  (+/-­‐  bakterielle  SuperinfekLon)  –  Enpernung  micels  ERCP  

Ischämische  Cholangiopathie   Iatrogen  (z.B.  A.  hepaLca  Thrombose  nach  LTX,  Chemotherapie  i.a.,  TACE)  Systemerkrankungen  (z.B.  PolyarteriiLs  nodosa,  Kawasaki  Erkrankung,  SLE)  

Obstruk8ve  Cholestase   Polypen,  Malignome  (Pankreas),  postoperaLv  

Eosinophile  Cholangi8s   V.a.  junge  bis  micelalte  Männer,  Serumeosinophilie,  SelbstlimiLerend  oder  Ansprechen  auf  Steroidtherapie  

Portalhypertensive  Biliopathie   Kompression  der  Gallenwege  durch  venöse  Kollateralen  

Seltene  Ursachen   Histozytosis    X  (Langerhanszell    HisLozytose),  AIDS    Cholangiopathie,  Rekurrierende  bakterielle  CholangiLs  

Krankheitsen8tät   Charakteris8ka  IgG4  assoziierte  sklerosierende  Cholangi8s     Serum  IgG4  KonzentraLonen  (>  135  mg/dl)  

Histologisch  InfiltraLon  mit  IgG4  pos.  Plasmazellen  AssoziaLon  mit  AutoimmunpankreaLLs  Ansprechen  auf  Steroidtherapie  

ABCB4  (MDR3)  assoziierte  Lebererkrankungen   MutaLonen  im  ABCB4  (MDR3)  Gen  (Genanalyse)  Defekte  PhospholipidexkreLon  in  die  Galle  Krankheitsbilder:  PFIC  3,  LPAC  Syndrom  Prädisponierend  für  DILI,  Schwangerschatscholestase  

DifferenLaldiagnosLk  PSC  -­‐  IgG4-­‐assoz.  SC  PSC   IgG4-­‐assoz.  SC  

Alter   Junges  Alter     Micleres  bis  höheres  Alter  

Geschlecht   Männer  >  Frauen   Deutlichere  männl.  Prädominanz  

Leitsymptom   Cholestat.  LPS   Mechanische  Cholestase  

Serum  IgG4   Normal,  gering  erhöht   Hoch  (  ≥135  mg/dL)    

Assoz.  Erkrankungen   CED   Diabetes,  IgG4-­‐assoz.  Erkr.  (AIP,  SialadeniLs,  retroperitoneale  Fibrose  

Cholangiographie   MulLfokale  intra-­‐  und  extrahepaLsche  Strikturen,  DilataLonen,  diverLkelarLge  Aussackungen  

Langstreckige  DHC  Strikturen  

Gallengangsentzündung   Luminal,  epithelial   Stromal    

Behandlung   UDCA,  LTX   Steroide  

Verlauf   Progressiv   Gut  

Nakazawa  et  al.  Sem  Liv  Dis  2016        

TherapeuLsches  Management  der  PSC  

•  Medikamentöse  Therapie  –  (UDCA)  

•  Symptoma8sche  Therapie  –  AnLbiose  bei  bakteriellen  CholangiLden  –  Behandlung  Pruritus  und  Osteoporose  analog  zur  PBC  

•  Endoskopische  Therapie  –  10-­‐20%  entwickeln  dominante  Strikturen  

•  Surveillance  –  Cholangiozelluläres  Karzinom  (CCA)  –  Hepatozelluläres  Karzinom  (HCC)  –  Colonkarzinom  (CRC)  –  Gallenblasenkarzinom  

•  Lebertransplanta8on  –  5-­‐Jahres-­‐Überleben  ≥  80%  

EASL  Clinical  PracLce  Guidelines,  2009,  Sclair  et  al.  Clinical  and  TranslaLonal  Gastroenterology  2015    

 Medikamentöse  Therapie  •  Ursodeoxycholsäure  (Dosierung  15-­‐20  mg/kg/KGW)  

 – Verbesserung  der  LeberfunkLonsparameter  – Verbessertes  Outcome  durch  AP  RedukLon  <  1,5  x  ULN  – Kontroversielle  Empfehlung  in  den  Leitlinien  – In  den  EASL  Guidelines  u.a.  zur  ChemoprävenLon  des  kolorektalen  Karzinoms  empfohlen  

   – Aufgrund  der  Dynamik  in  diesem  Bereich  empfiehlt  sich  eine  regelmäßige  Rücksprache  mit  hepatologischen  Zentren  über  eventuelle  Studienangebote  zu  neuen  Therapien  

Lindor  et  al.  N  Engl  J  Med  1997;  Mitchell  et  al.  Gastroenterology  2011;  Harnois  et  al.  Gastroenterology  2001;  Olsson  et  al.  Gastroenterology  2005;  Lindor  et  al.  Hepatology  2009  

Individuelle  Nutzen-­‐Risiko  Abwägung  für  UDCA  

Management  dominanter  Strikturen  •  DefiniLon  einer  dominanten  Striktur  -­‐  WichLgste  DDx:  CCA!  -  ≤  1,5  mm  im  DHC    -  ≤  1mm  innerhalb  von  2cm  nach  der  Aufzweigung  

 •  Abklärung  bei  -  klinischer  Verschlechterung  (Ikterus,  CholangiLs,  Pruritus)  -  AnsLeg  der  Cholestasefermente  -  Verschlechterung  bekannter  dominanter  Strikturen  

 •  DiagnosLk  -  MRCP  zur  BestäLgung  der  IntervenLonsindikaLon  -  ERCP  +  Bürstenzytologie  u./o.  cholangioskopische  Biopsie  zum  CCA  Ausschluss  

 •  IntervenLon  -  BallondilataLon  +/-­‐  temporäre  Stenteinlage    -  DilataLon  bevorzugen  (niedriger  Evidenzgrad!)  -  Bei  StenLmplantaLon  1-­‐2  Wochen  Liegedauer  

 •  Begleitende  Maßnahmen  -  Rektale  ApplikaLon  von  100  mg  Diclofenac  zur  Vermeidung  einer  PEP  bei  Fehlen  von  KI    -  PeriintervenLonelle  AnLbiose  zur  Vermeidung  aszendierender  CholangiLden  (z.B.  

Fluorochinolone)  

Moreno  Luna  et  al.  Gastroenterology,  2006;  Sangfeld  et  al.  J  Hepatol,  2014;  Williamson  and  Chapman.  BriLsh  Medical  BulleLn,  2015,  Role  of  endoscopy  in  primary  sclerosing  cholangiLs:    ESGE/EASL  clinical  guidelines      

 

Levy  et  al.  Dig  Dis  Sci.  2005;  Williamson  and  Chapman.  BriLsh  Medical  BulleLn,  2015,  Lindor  et  al.  Am  J  Gastro,  2015      

PSC  Karzinomrisiko  -­‐  Surveillance  Charakteris5ka/DDx   Surveillance  Maßnahmen  

Cholangiozelluläres  Karzinom  (CCA)  

•  Etwa  50%  der  neu  diagnosLzierten  CCAs  innerhalb  des  ersten  Jahres  nach  Erstdiagnose  der  PSC    

•  KumulaLves  Risiko  10-­‐15%  

•  Micleres  Überleben  9  Monate  

Bildgebung  alle  6-­‐12  Monate  und/oder  bei  plötzlicher  Verschlechterung  (Ikterus,  Gewichtsverlust)  •  MR/MRCP    •  (+  CA  19-­‐9  Serumspiegel)  CA  19-­‐9  >  130  U/ml  +  Ausschluss  

einer  bakteriellen  CholangiLs:  SensiLvität  79%,  Spezifität  98%    (retrospek2ve  Analyse!)  

CAVE:  Dominante  Strikturen  sind  auch  bei  normalem  CA  19-­‐9  immer  suspekt  und  müssen  weiter  abgeklärt  werden!  

Gallenblasen-­‐karzinom  

•  DDx  Gallenblasenpolypen   •  Jährliche  Ultraschalluntersuchungen  •  CHE  bei  Polypen  >  0,5  cm    CAVE:  Nutzen-­‐Risiko  Abwägung  bei  PaLenten  mit  fortgeschricener  Lebererkrankung  und  kleinen  Polypen!  

Kolorektales  Karzinom  (CRC)  

•  Erhöhtes  Risiko  v.a.  bei  PSC-­‐IBD  (rechtes  Colon!)  

•  5-­‐10-­‐fach  erhöhtes  Risiko  für  CRC  bei  PSC  +  CU  im  Vergleich  zu  CU  alleine    

•  Kein  erhöhtes  Risiko  bei  PSC  +  Morbus  Crohn  

•  Koloskopie  bei  jeder  PSC  Erstdiagnose  bzw.  V.a.  PSC  •  1x  jährlich  Surveillance  Koloskopie  bei  PSC  +  CED  •  Alle  5  Jahre  Screening  Koloskopie  bei  PSC  ohne  CED  

Pankreaskarzinom   •  Erhöhtes  Risiko  in  einer  einzigen  Studie  gezeigt  

•  keine  

•  IndikaLonen:  –  Dekompensierte  Zirrhose:  MELD  ≥  15,  CPT-­‐B/C  –  Rezidivierende  bakterielle  CholangiLs    

•  >2  Episoden,  >1  Sepsis  Episode  –  Therapierefraktärer  Pruritus    –  Nicht  metastasiertes  CCA  <  2  (3)cm  

•  LTX  Protokolle  in  erfahrenen  Zentren    

•  Roux-­‐en-­‐Y  Choledochojejunostomie  gegenüber  Spender  zu  Empfänger  Choledochusanastomose  bevorzugen  

 

LebertransplantaLon  

Graziadei  et  al.  Hepatology,  1999;  Graziadei  et  al.  WiKliWo  2016,  EASL  CPG.  J  Hepatol,  2009;    Welsh  et  al.  TransplantaLon,  2004;  Sapisochin  et  al.  Ann  Surg,  2014;    Darwish  Murad  et  al.  Gastroenterology  2012;