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Herstellung von Arzneimitteln aufBasis von Arzneipflanzen
BMELV-Workshop
Neustadt, 25. und 26. Oktober 2010
Dr. Barbara Steinhoff
Der Markt pflanzlicher ArzneimittelDer Markt pflanzlicher Arzneimittel
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.(BAH): ca. 320 Hersteller, davon ca. 30 bis 40 %pflanzliche Arzneimittel
Phytopharmaka in D:ca. 22 % des Umsatzesan nicht-verschreibungs-pflichtigen Arzneimitteln,überwiegend Selbst-medikation
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller2
2
Der Markt pflanzlicher ArzneimittelDer Markt pflanzlicher Arzneimittel
Hohe Akzeptanz durch die Bevölkerung
Behandlung leichterer und/oder chronischerBeschwerden, Vorbeugung vorErkrankungen
Wirksam und relativ nebenwirkungsarm
Demografische Entwicklung dürfteVerwendung von pflanzlichen Arzneimittelnfördern
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller3
Der europDer europääischeische PhytopharmakaPhytopharmaka--MarktMarkt::Umsatzanteile (aufgerundet)Umsatzanteile (aufgerundet)
I
9%
B
2%
SP
3%
RUS
7%
CH
2%
NL
2% CZ
2%
GB
4%
PL
7%
A
2%
F
22%
andere
5%
D
38%Quelle: IMS International/ BAH 2005
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller4
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Besonderheiten bei der HerstellungBesonderheiten bei der Herstellungpflanzlicher Arzneimittelpflanzlicher Arzneimittel
Ausgangsstoffe sind pflanzliche Drogen = durchTrocknen in einen lagerfähigen Zustand über-führte Pflanzen(-teile), z. B. Kraut-, Blatt-,Rinden-, Wurzeldrogen etc.
Drogenzubereitungen sind
zerkleinerte oder pulverisierte Drogen
Extrakte (Trockenextrakte, Dickextrakte,Flüssigextrakte), Tinkturen
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller5
Vereinfachtes Schema der ExtraktVereinfachtes Schema der Extrakt-- und Tinkturherstellungund TinkturherstellungQuelle: Finzelberg
Ansatz-gemisch
Eindampfen
DrageesTabletten
pfl. Auszug
Spissum-extrakt
FluidextraktTinktur
Siccum-extrakt
Ölmazerat
LMDroge
Extraktion
Trocknung
SäfteTropfenSalben
Weich-gelatine-kapseln
1:11:5(10)
LM = pflanzl. Öl LM = EtOH/Wasser
LM = Wasser / Alkohol-Wasser-Mischungen
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller6
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Anforderungen an pflanzliche ArzneimittelAnforderungen an pflanzliche Arzneimittel
Hohe regulatorische Anforderungen(Zulassungs- oder Registrierungsverfahren),insbes. Qualität
Gehalt an Inhaltsstoffen (Arzneibuch) undAbwesenheit von Verunreinigungen z. B.Schwermetalle, Pflanzenschutzmittel
Produktion entsprechend GACP bzw. GMP mitvorgeschriebener Dokumentation (Angaben imZulassungsverfahren; Überwachung durchAufsichtsbehörden)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller7
Zulassung/RegistrierungZulassung/Registrierung
Qualität
Unbedenklichkeit
Wirksamkeit
Klinische Studien
Bibliografische Daten, Monografien
Tradition ( Registrierung)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller8
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ArzneibuchArzneibuch--MonografienMonografien
Definition (Stammpflanze)
Inhaltsstoffe (Mindest-Gehalt; Spanne)
Identitätsprüfungen
Reinheitsprüfungen,z. B. fremde Bestandteile
Gehaltsbestimmung
Lagerung
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller9
"Besondere" Verunreinigungen"Besondere" Verunreinigungen
Pflanzenschutzmittel
Schwermetalle
Aflatoxine
Mikrobiologie
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller10
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PflanzenschutzmittelPflanzenschutzmittel--RRüückstckstäändende
Europäisches Arzneibuch (Ph.Eur.) Kap. 2.8.13
Liste mit 70 Positionen (Stoffen bzw. Stoffgruppen)mit Grenzwerten
Nicht gelistete Stoffe: Bezug auf Lebensmittelrecht(VO 396/2005) oder Grenzwert mit Formel ermitteln
Methode nicht (mehr) vorgeschrieben, lediglichAnforderungen an die Validierung
Aktivitäten der BAH-AG Kontaminanten: Datenbankmit zahlreichen Werten aus der Praxis zurArgumentation
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller11
PflanzenschutzmittelPflanzenschutzmittel--RRüückstckstäändende
EG-Verordnung 396/2005 (Lebensmittel)
Unmittelbare Geltung in allenMitgliedstaaten
Keine nationale Umsetzung notwendig
Anwendbar im Arzneimittel-Bereich (soweitnicht Ph.Eur.)
Zusätzlich nationale Rückstands-Höchst-mengenverordnung mit Strafvorschriften
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller12
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PflanzenschutzmittelPflanzenschutzmittel--RRüückstckstäändende
Anhänge zur VO 396/2005 u. a.
I: (Groups of) products to which MRLs apply (includingherbal teas)
II: MRLs formerly defined for products under ECDirectives
III: Temporary MRLs for defined products
IV: Substances for which no MRLs are required
Link to website: http://ec.europa.eu/food/plant/protection/pesticides/regulation_ec_396_2005_en.htm
EU Database (choose pesticides or products):http://ec.europa.eu/sanco_pesticides/public/index.cfm
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller13
SchwermetalleSchwermetalle
Europäisches Arzneibuch: Grenzwerte fürSchwermetalle in pflanzlichen Drogen
Blei: 5,0 mg/kg
Cadmium: 1,0 mg/kg
Quecksilber: 0,1 mg/kg
Bereitstellung von Daten der ArbeitsgruppeKontaminanten und Publikation*
Monografie Herbal Drugs Ph.Eur. 6.8 (gilt seit 1.7.2010)
* Pharmeuropa Scientific Notes 2009-1:37-49
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller14
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MykotoxineMykotoxine
Deutschland:
Aflatoxin-Verbots-Verordnung vom 19. Juli 2000
Für Arzneimittel:
Aflatoxin B1 2,0 µg/kg
Summe der AflatoxineB1, B2, G1, G2
Aflatoxin M1 0,05 µg/kg
Neuerdings für Ochratoxin A Begrenzungen ineinzelnen Ph.Eur.-Monografien, z. B. Süßholz
4,0 µg/kg
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller15
Mikrobiologische QualitMikrobiologische Qualitäättpharmazeutischer Zubereitungenpharmazeutischer Zubereitungen
Neuregelungen der Ph.Eur.
Harmonisierung (ICH): Europa, USA, Japan
Verschärfungen in Kategorie 3A des Kap.5.1.4 (z. B. Faktor 2 statt 5)
Prüfmethoden Kap. 2.6.12 (Gesamtkeimzahl)und 2.6.13 (spezielle Mikroorganismen):weitreichende Änderungen
Ausschließliche Anwendung der neuenVorschriften seit 1.1.2009
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller16
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Mikrobiologische QualitMikrobiologische Qualitäättphamazeutischerphamazeutischer ZubereitungenZubereitungen
Neue Spezialregelungen für pflanzliche Arzneimittel
Kapitel 5.1.8 (Akzeptanzkriterien) + 2.6.31 (Methode)
Kat. A (pflanzliche Tees) ≙ bisherige 4A (107)
Kat. B (Extrakte) ≙ bisherige 3B (104)
Kat. C: z. B. Drogenpulver und Extrakte ohne einefür Kat. B ausreichende Keimreduzierung(105) ≙ etwa bisherige 3B
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller17
GMP und QualitGMP und Qualitäätssicherungssystemtssicherungssystem
Commission Directive 2003/94/EC of
8 October 2003 laying down the principles
and guidelines of Good Manufacturing
Practice ... (1. Ebene)
Article 6: "The manufacturer shall establish
and implement an effective pharmaceutical
Quality Assurance (QA) System ..."
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller18
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GMPGMP--Leitfaden (Guide to GMP)Leitfaden (Guide to GMP)
Ausgestaltung der Directive 2003/94/ECdurch EG-GMP-Leitfaden (Guide to GMP)(2. Ebene)
Teil I: Herstellung der (Fertig-)Arzneimittel
Teil II: Herstellung der Wirkstoffe
Verschiedene Anhänge (3. Ebene)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller19
Neufassung Annex 7 (1.9.2008)Neufassung Annex 7 (1.9.2008)
ActivityGood Agricultural
and CollectionPractice
Part II of the GMPGuide
Part I of the GMPGuide
Collection, Cultivation and harvestingof plants, algae, fungi and lichens, andcollection of exudates
Cutting and drying of plants, algae,fungi, lichens and exudates
Expression from plants and
Distillation*
Comminution, processing of exudates,extraction from plants, fractionation,purification, concentration orfermentation of herbal substancessubstances
Further processing into a dosage formincluding packaging as a medicinalproduct
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller20
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GACP: Good AgriculturalGACP: Good Agriculturalandand CollectionCollection PracticePractice
1998 - 2002: Europam, EMA, WHO
Wichtige und sinnvolle Empfehlung "to fill thegap" für pflanzliche Wirkstoffe, wenn GMP-Regelungen nicht direkt anwendbar sind
Hilfreich innerhalb des QS-Systems despharmazeutischen Unternehmers
Ziel: Hohe und gleichbleibende Qualität
Seit 2006: EMA Guideline (HMPC)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller21
Bedeutung des Anbaus in DeutschlandBedeutung des Anbaus in Deutschland
Aus Sicht der verarbeitenden Industrie
Sicherstellung hoher und gleichbleibenderQualität des Ausgangsmaterials und damit derWirkstoffe pflanzlicher Arzneimittel
Kurze Wege zwischen Anbauer undAbnehmer; Vertrauensbasis
Viele Arzneipflanzen könnenin D angebaut werden
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller22
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Bedeutung des Anbaus in DeutschlandBedeutung des Anbaus in Deutschland
Umfassende Dokumentation nach GACPzu Anbau (z. B. Saatgut, Aussaat,Bewässerung, Pflanzenschutz, Ernte,Trocknung etc.)
Zur Vorlage bei der Zulassungsbehördeund zur Dokumentation der Wirkstoff-Herstellung (Inspektion des AM-Herstellersdurch Überwachungsbehörde)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller23
Bedeutung Forschung und EntwicklungBedeutung Forschung und Entwicklung
Aus Sicht der Abnehmer hohe Bedeutung zurSicherstellung der Qualität, z. B.
Züchtungsforschung zur Erzielung eineshohen Gehaltes an wichtigen (wirksam-keitsbestimmenden) Inhaltstoffen
Bekämpfung von Schaderregern (Pilzbefall);Züchtung resistenter Sorten
Optimierung von Trocknungsvorgängen
etc.
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller24
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Bedeutung Forschung und EntwicklungBedeutung Forschung und Entwicklung
Perspektiven bei F & E eher langfristig
Züchtungsprojekte mehrere Jahre
Kontinuität wichtig für Vertrauensbasis
Anbauer – Abnehmer
Kontinuität aufgrund regulatorischerAnforderungen (langfristige Festlegungvon z. B. Spezifikationen)
Längerfristige Produktionsplanung beimWirkstoff-Hersteller
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller25
Fazit aus IndustrieFazit aus Industrie--Sicht (I)Sicht (I)
Deutsche Phytopharmaka-Industrie weltweitstarke Position
Gute Perspektiven für inländischen Anbau,insbesondere hohe und gleichbleibendeQualität, Dokumentation, kurze Wege,Vertrauensbasis
Verbesserung der Wirtschaftlichkeit und derinternationalen Wettbewerbsposition auchaus Sicht der Phytopharmaka-Industriewünschenswert
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller26
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Fazit aus IndustrieFazit aus Industrie--Sicht (II)Sicht (II)
Verbesserung Wettbewerbsposition durchsystematische Optimierung entlang dergesamten Wertschöpfungskette: Saatgut,Anbau, Ernte, Aufbereitung und Trocknung
Wichtige Schritte mit dem Demonstrations-vorhaben anhand der "Modell-Pflanzen"Baldrian, Kamille, Melisse eingeleitet
Vorteile des inländischen Anbaus gegenüberdem Weltmarkt nutzen
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