143 295. Bd. 1962, Nr. 2 Heterocyclensynthese mit Orthoutern

Wir danken den Firmen Th. Cfoldschmidt, Essen, Farbenfabriken Buyer AQ, Leverkusen- Bayerwerk und Permicutan-Gesellschaft m. b. H., Miinchen, f i i r die freundliche ober- lassung der Polyoxyiithylen-Addukte bzw. der Antibiotika Phenoxymethylpenicillin, Chlor- amphenicol, Tetracyclin und Bacitracin.

Dem Verband der Chemischen Industrie - Fonds der Chemischen Industrie - sind wir f i i r die Unterstutzung der Arbeit durch Sachbeihilfen zu Dank verpflichtet.

Anschrift: Prof. Dr. Elsa Ullmann, NUnchen 2. Sophienstr. 10.

2073. W. Ried , W. Storbeck') und E. Schmidt2)

Heterocyclensynthese mit Orthoestern Aus dem Institut f i i r Oganische Chemie der Universitiit Frankfurt am Main

(Eingegangen am 26. Juni 1961)

Im Rahmen unserer Arbeiten zur Synthese heterocyclischer 7-Ringe3) fanden wir in der Kondensation geeigneter bifunktioneller aromatischer Verbindungen mit Orthoestern eine neue Methode das Diazepinsystem aufzubauen. Wir haben dieses Kondensationsprinzip auch auf andere aromatische und heterocyclische o-Diamine wie o-Phenylendiamin, Diaminouracil sowie o-Aminophenol und o-rlminothio- phenol anzuwenden versucht und gefunden, daS es aich um eine allgemeingiiltige Methode handelt.

Durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder Erhitzen erfolgt die Verknupfung zweier orthostandiger geeigneter Substituenten mit dem zentralen Kohlenstoffatom eines Orthoesters nach dem Schema :

/ L x H RO, - 3 R O H /\/x\ I ILNH, + Eg7C-z 1 II c-z V \ N / \/

X = NH bzw. NR, 0, S; Z = H, CH,, C,H,

Die Positivierung des zentralen Kohlenstoffatomes im Orthoester durch drei um- gebende Alkoxyl-Gruppen sowie die bei den Umsetzungen freiwerdende Bildungs- energie des aromatischen Systems und die des Alkohols ist als Triebkraft der Re- aktion anzusehen.

Es wurden umgesetzt : o-Phenylendiamin zu Benzimidazol, 2-Methyl-benzimida- zol und 2-Xthyl-benzimidazol. Ferner konnten o-Aminophenol zu Benzoxazol, o- Aminothiophenol zu Benzthiazol und das 1,3-Dimethyl-4,5-diamino-uracil zu Theo- phyllin mit Orthoameisensaure-athylester cyclisiert werden.

l) Teil der Dissertation W. Starbeck, Univ. Frankfurt a. Ed. 1960/61. a) Teil der Diplomarbeit 1. Schmidt, Univ. Frankfurt a. M. 1962.

W . Ried und W. Storbeck, Chem. Ber., im Drnck.

Archiv der Pharmazie

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2-Athyl- benzimidazol 2-Methyl- benzoxazol Benzthiazol

Im Unterschied zu den wenigen bisher mitgeteilten Anwendungen von Ortho- estern, z. B. zur Synthese von Chlorpurinen und Hypoxanthin durch J. A. Mmt- gomry und G. Temple4), war bei unseren Versuchen eine Saurekatalyse nicht er- forderlich. Ferner war ein Zusatz von Acetanhydrid entbehrlich, wie er bei der Orthoester-Synthese des 2-Phenyl-adenins5) angegeben ist.

Erst nach AbschluB unserer Versuche wurde uns die Veroffentlichung von Jenkins und Mitarb.6) bekannt, die ebenfalls unter Katalyse (mit konz. Schwefelsaure) durch Orthoester-Synthese Benzoxazol und Benzthiazol sowie deren 2-Methyl- und Athyl-derivate hergestellt haben.

Die Leistungsfahigkeit der Methode ist hauptsachlich an der Umsetzbarkeit des 1,3-Dimethyl-4,5-diamino-uracils zu erkennen, dessen 4-Aminogruppe mit der Carbonylgruppe in 6-Stellung eine vinyloge Saureamid-Gruppierung bildet und mit Estern nicht cyclisierbar ist.

Umsetzungen bei Raumtemperatur durch vienvochentliches Stehenlassen

5,6 g (i5% d. Th.)

5,8 g (87,2y0 d. Th.)

2,8 g (90% d. Th.)

Base

5,4 g (0,05 Mol) o-Phenylendiamin 5,5 g (0,05 Mol) o-Aminophenol 2,9 g (0,023 Mol) o- Aminothiophenol

Orthoathylester ~~

15 g (0,085 Mol) Propionsaure- 12,2 g (0,075 Mol) Essigsaure- 14,8 g (0,l Mol) Ameisensiiure-

Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fur die Unterstutzung unserer Arbeit, den Farbwerken Hoechst A. G. sowie den ADOX-Fotowerken, Dr. C. &hZeupner GmbH, f ur die merlassung von Chemikalien.

Beschreibung der Versuche *) Benzimidazol 2,16 g (0,02 Mol) o-Phenylendiamin wurden mit 6,5 ml (5,92 g, 0,04 Mol) Orthoameisen-

siiure-iithyleater bis zur Losung der Base einige Min. enviirmt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Die nach 3 Tagen entstandene kristalline Abscheidung wurde abgeaaugt (0,95 g, Schmp. 170') und nach weiteren 7 Tagen aus dem Filtrat das Losungsmittel ab- destilliert. Der Ruckstand (1,l g) zeigte nach Umkristallisation aus Bthanol den Schmp. 168".

Ausbeute: 2,OB g, umkristallisiert 1,85 g (78.8% d. Th.). Die verdiinnte wiiBrige Losung gab mit einigen Tropfen Kupferacetatlosung den ziegel-

roten Niederschlag der Bis-benzimidazolyl-Kupfer-Verbindung.

2-Methyl-benzimidazol 6,4 g (0,05 Mol) o-Phenylendiamin und 16,2 g (0.1 Mol) Orthoessigsiiure-iithylester wur-

den in einer Destillationsapparatur a d 125-130' (&badtemp.) erhitzt. Nach 1 Std. war

*) Die dargestcllten Verbindungen stimmen in ihren chemischen und physjkalischen Daten

4, J. org. Chemistry 25, 395 (1960). 5, E . G . T u y l o ~ , 0 . Vogel und C . C . Cheng, J. Amer. chem. SOC. 81, 2442 (1959). 8, (3. L. Jenkina, A . M . Knevel und C . S. Davis, J. org. Chemietry 26, 274 (1961).

rnit den Literaturangaben uberein.

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die Alkoholentwicklung beendet und der iiberschussige Orthoester wurde abdestilliert. Beim Abkiihlen kristallisierte das 2-Methyl-benzimidazol aus und bildete nach Umkristalli- sation aus heil3em Wasser farblose Nadeln vom Schmp. 173"; das Pikrat zeigte den Schmp. 208'.

2 -Bthyl-benzimidazol 5,4 g (0,05 Mol) o-Phenylendiamin wurden mit 17,6 g (0,l Mol) Orthopropionsiture-iithyl-

ester in einer Destillationsapparatur auf 135-140" (Olbadtemp.) erhitzt. Nach 1 SM. war die Deatillation des Alkohols beendet, anschlielend wurde der uberschiissige Orthoester abdestilliert. Beim Erkalten kristallisierte der Destillationsriickstand. Zur Zerstorung von anhaftendem Orthoester wurde die Substanz in verd. HCl gelost, die Liisung mit NaOH schwach alkalisch gestellt und aus dieser Losung nach Erhitzen und Abkuhlen farblose Bliittchen vom Schmp. 175" erhalten.

Benzoxazol 3,O g (0,025 Mol) o-Aminophenol wurden mit 12 g (0,08 Mol) Orthoameiseneilure-ithyl-

ester gemischt und nach Stehen iiber Nacht in einer Destillationsapparatur im Verlauf von 4 Std. zunahst bei 130-135' (Olbadtemp.) di3 Destillation von dthanol beobachtet. Da- nach wurde unter verstiirkter Heizung der uberschiissige Orthoeater, anschlieBend d&s entstandene Benzoxazol bei 200-230" (Olbadtemp.) mit einem Sdp.,,, 181' abdestilliert. Die als farblose Fliissigkeit erhaltene Verbindung erstarrte bei Raumtemperatur zu Kristal- len vom Schmp. 30'.

Ausheute: 4,6 g (70% d. Th.).

Ausbeute: 4,4 g (61% d. Th.).

Ausbeute 2,2 g (67% d. Th.).

B enzt hiazol 25 g (0,2 Mol) o-Aminothiophenol und 59 g (0,4 Mol) Orthoameisensiiure-iithylester wur-

den, wie bei Benzoxazol beschrieben, umgesetzt. Nach der Destillation des iiberschlissigen Orthoesters (Olbadtemp. 180-185') wurde das entstandene Benzthiazol unter vermin- dertem Druck mit Sdp.,, 112' abdestilliert. Die Verbindung wurde als farblose Fliissig- keit mit chinolinartigem Geruch erhalten.

Theophyllin 1,70 g (0,Ol Mol) 1,3-Dimethyl-4,5-diamino-uracil (Schmp. 209') und 5,92 g (0,04 Mol)

Orthoameisensiiure-ithylester wurden unter RiickfluB 15 Std. auf 150' (Olbadtemp.) er- hitzt. Eine Probe des ungelost gebliebenen Materials zeigte nach Trocknen auf Ton den Schmp. 245-254'. Nach Zugabe von 20 ~11,2-Dichlorbenzol wurde die Mischung weitere 8 Std. unter RiickfluB erhitzt und nach Abkiihlen der unlosliche Anteil abgesaugt.

Ausbeute: 22 g (81,4% d. Th.).

Ausbeute: 1,l g (61% d. Th.) Schmp. 267-269'. Die Verbindung wurde naoh zweimaliger Umkristallisation aus Athanol und Trocknen

i. Hochvak. bei 50" analysiert. C,HsN,O, (180,1) Ber.: C 46,66 H 4,47 N 31,09

Gef.: C 46,40 H 4,53 N 30,87 Nach Destillation fliichtiger Anteile lieferte der losliche Teil des Ansatzee nach Um-

histallisation &us 12 mldthanol300 mg unreines Ausgangsmaterial vom Schmp. 186-198'.

Snschrift : Prof. Dr. \V. Ricd, Frankfurt/M., Rnhert-Mayer-Rtr. 7-9.

hrcliiv 295. Band, Heft 2 10