Histologie des lymphatischen Systems

&Immunsystem

Teil 2 Historischer Rückblick 19. Jh / 20. Jh

Hintergrundinformation zum Präparationsabend in der MGW 09/2015

Von Dr. Thomas Kann

Geschichtlicher Rückblick Lymphgefäße und lymphatische Organe: 19. Jh.:

Thymus: 1832 gelingt dem englischen Chirurgen und Leibarzt von König Georg IV, Sir

Astley Paston Cooper (1768-1841) in “The Anatomy of the thymus gland“ die

Erstbeschreibung eines malignen Thymoms (Abb. 1-2). Nach Cooper sind auch die Fascie des

Samenstranges und die Aufhängebänder der Brustdrüse (Cooper`sche Ligamente) benannt.

1849 beschreibt Arthur Hill Hassall (1817-1894) in „The Microscopic Anatomy of the

Human Body in Health and Desease” die nach ihm benannten “Hassall Körperchen“ im Mark

des Thymus (Abb.3).

1857 meint Franz von Leydig, Professor für Zoologie und vergleichende Anatomie in

Tübingen, dass Thymus, Milz und Lymphknoten die „Bildungsherde der farblosen

Blutkügelchen (sog. Lymphkügelchen) “ sind (F. Leydig: Lehrbuch der Histologie 1857;

Abb.4). Heute wissen wir, dass diese Vorstellung bereits teilweise richtig ist, da im Thymus

die T- Lymphozyten gebildet werden.

Milz:

1835 fasst Johann Conrad Heinrich Giesker als Privatdozent an der Uni Zürich in „

Anatomisch-Physiologische Untersuchungen über die Milz des Menschen nebst den Angaben

der älteren und neueren Schriftsteller “ das Wissen seiner Zeit zusammen und bezeichnet die

Milz als Drüse des „chylopoetischen Systems“.

1857 führt Franz v. Leydig die Begriffe rote und weiße Pulpa der Milz ein ( F. Leydig:

Lehrbuch der Histologie 1857; Abb.5 und 6).

1870 bezeichnet der schweizer Anatom Heinrich Frey die Milz als Blutlymphdrüse (H. Frey:

Handbuch der Histologie und Histochemie des Menschen; 1870; Abb.7)

Abb. 1: Sir Astley Cooper: The Anatomy of the Thymus gland; 1832

Abb. 2: Sir Astley Cooper: The Anatomy of the Thymus gland; 1832

Abb. 3: 1849: Arthur Hill Hassall (1817-1894): „The Microscopic Anatomy of the Human

Body in Health and Desease.

Abb.4: aus F. Leydig: Lehrbuch der Histologie 1857

Abb.5: F. Leydig: Lehrbuch der Histologie 1857

Abb.6: F. Leydig: Lehrbuch der Histologie 1857: erste Erwähnung von roter und weisser Pulpa der Milz

Abb.7: H. Frey: Handbuch der Histologie und Histochemie des Menschen; 1870

Lymphknoten:

1848 gelingt dem Pathologen Rudolf Virchow ("Zur Diagnose der Krebse in Unterleibe".

Med. Reform. 45: 248) die Erstbeschreibung der supraklavikulären Lymphknotenmetastasen

beim Magenkarzinom.

1850 beschreiben die Physiologen Carl Ludwig und F. Noll das Eintreten der lymphatischen

vasa afferentia in den Lymphknoten, den Übergang der lymphatischen vasa afferentia in das

Hohlraumsystem des Lymphknotens, und schließlich den Ursprung des lymphatischen Vas

efferens am Lymphknotenhilus (F. Noll: Über den Lymphstrom und die Anatomie der

Lymphdrüsen; in Henle`s Zeitschrift IX; S. 52; F. Noll: Über den Lymphstrom in den

Lymphgefäßen und die wesentlichen anatomischen Bestandteile der Lymphdrüsen; Zeitschrift

für rationelle Med. Bd. IX p.81; Abb. 8).

1853 beschreibt Donders und Koelliker das Retikulum des Lymphknotens.(A. Koelliker: Über

den feinen Bau und die Funktion der Lymphdrüsen; in Würzb. Verh. IV). In „Untersuchungen

über die Lymphdrüsen des Menschen und der Säugethiere von Heinrich Frey; Leipzig 1861“

beschreibt H. Frey in 3 Kupferstichen ausführlich u.a. das intrafollikuläre Netzwerk an

ausgepinselten (ausgewaschenen) Lymphknoten (Abb. 16-19). Heute wird dieses Netzwerk

als retikuläres Bindegewebe bezeichnet.

1863 beschreibt A. Koelliker in „Handbuch der Gewebelehre des Menschen“ die Histologie

des Lymphknotens in der bis heute geläufigen Art mit Rinde, Mark und Hilus (Abb.9). Nach

Koelliker geht diese Einteilung erstmals auf den Physiologen Ernst Wilhelm von Brücke

zurück (1853: Über Lymphgefäße und Lymphdrüsen; Sitzungsber. Der Wiener Akad. 1852;

Denkschr. VI 1853; Wiener Wochenschr. 1855; Über die Chylusgefäße und die Resorption des

Chylus; E. Brücke 1852 in Denkschriften der kaiserl. Akad. D. Wissensch. Mathem.

Naturw.CL VI Bd 1854; Abb. 22, 23). Auch findet sich in seinem Lehrbuch bereits der

Begriff „Lymphfollikel“.

In Grundzüge der Histologie, 1870, beschreibt H. Frey Lymphknoten und bietet auch

detailierte Bilder von Lymphfollikel (Abb.10, 11).

Lymphgefäße:

1850 beschreiben Professor Carl Ludwig, Professor für Anatomie und Physiologie in Zürich

und sein Schüler F. Noll, dass die Lymphe aus Gewebsflüssigkeit gebildet wird und dass die

dafür notwendige Energie aus dem Kapillardruck erzeugt wird. (F. Noll: Über den

Lymphstrom und die Anatomie der Lymphdrüsen; in Henle`s Zeitschrift IX; S. 52; F. Noll:

Über den Lymphstrom in den Lymphgefäßen und die wesentlichen anatomischen Bestandteile

der Lymphdrüsen; Zeitschrift für rationelle Med. Bd. IX p.81)

1857 beschreibt F. Leydig korrekt den Ursprung der Lymphgefäße ( F. Leydig: Lehrbuch der

Histologie 1857; Abb.15).

1862 identifiziert Recklinghausen die lymphatische, endotheliale Zellen mittels

Versilberungstechniken („Die Lymphgefäße und ihre Beziehungen zum Bindegewebe“; Abb.

12-14).

Abb. 8: aus F. Noll: Über den Lymphstrom in den Lymphgefäßen und die wesentlichen

anatomischen Bestandteile der Lymphdrüsen; Zeitschrift für rationelle Med. Bd. IX p.81;

1850)

Abb.9: Albert von Koelliker: Handbuch der Gewebelehre des Menschen 1863

Abb.10: Aus: Heinrich Frey: Grundzüge der Histologie; 1870

Abb.11: Aus: Heinrich Frey: Grundzüge der Histologie; 1870

Abb.12: F. von Recklinghausen: Die Lymphgefäße und ihre Beziehungen zum Bindegewebe; 1862

Abb. 13: F. von Recklinghausen: Die Lymphgefäße und ihre Beziehungen zum Bindegewebe; 1862

Abb.14: F. von Recklinghausen: Die Lymphgefäße und ihre Beziehungen zum Bindegewebe; 1862

Abb. 15: F. Leydig: Lehrbuch der Histologie 1857

Abb.16: Untersuchungen über die Lymphdrüsen des Menschen und der Säugethiere von

Heinrich Frey; Leipzig 1861

Abb.17: Untersuchungen über die Lymphdrüsen des Menschen und der Säugethiere von

Heinrich Frey; Leipzig 1861

Abb.18: Untersuchungen über die Lymphdrüsen des Menschen und der Säugethiere von

Heinrich Frey; Leipzig 1861

Abb. 19: Untersuchungen über die Lymphdrüsen des Menschen und der Säugethiere von

Heinrich Frey; Leipzig 1861

Abb. 20: Über die Chylusgefäße und die Resorption des Chylus; E. Brücke 1852 in Denkschriften der kaiserl.

Akad. D. Wissensch. Mathem. Naturw.CL VI Bd 1854

Abb. 21: Über die Chylusgefäße und die Resorption des Chylus; E. Brücke 1852 in Denkschriften der kaiserl.

Akad. D. Wissensch. Mathem. Naturw.CL VI Bd 1854

Geschichtlicher Rückblick: weiße Blutzellen / Immunzellen: 19. Jh.:

Mitte des 19. Jahrhunderts wird das Phänomen der Phagozytose von Erythrocyten in

mehreren Publikationen beschrieben:

1849: Kölliker D: Blutkörperchenhaltige Zellen, ein Schreiben. Ztschr Wiss Zool 1:

266～267; 1849: Gerlach W: Über die Blütköperchen-haltende Zellen der Milz. Ztschr rat

Med 7: 75～82; 1852: Virchow R: Über Blutkörperchen haltige Zellen. Virchows Arch 4:

515～540; J. Gerlach: Handbuch der allgemeinen und speziellen Gewebelehre des

menschlichen Körpers; 1850(Abb. 30)

Kranid Slavjanski, ein Schüler Rudolf Virchows, erkennt 1863 in Experimentelle Beiträge

zur Pneumonokoniosis-Lehre. Würzburger Medicinische Zeitschrift; Bd. IV; 1863, erstmals

Alveolarmakrophagen nach Phagozytose von Zinnober: Außerdem deutet er richtigerweise

Makrophagen als eingewanderte Blutleukozyten.

1865 gelingt Max Schultze, Professor für Anatomie und Histologie in Bonn, die

Leukozytendifferenzierung durch Verwendung eines beheizbaren Objekttisches: Damit

konnte er die amöboide Beweglichkeit der noch lebenden weissen Blutkörperchen

nachweisen. ( M. J. S. Schultze, 'Ein heizbarer Objecttisch und seine Verwendung bei

Untersuchungen des Blutes', Archiv.Für mikrosk. Anatomie; 1865; Abb. 28).

3 Jahre später beschreibt dies ebenfalls W. Preyer in Ueber amöboide Blutkörperchen. Arch

Pathol Anat Physiol Klein Med (1867) 30:417–41(Abb. 28).

1868/ 1870 identifiziert der Königsberger Pathologe Ernst Christian Neumann das

Knochenmark als Ort der Blutbildung für rote Blutzellen. (Neumann, E.: Ueber die

Bedeutung des Knochenmarks für die Blutbildung. Vorläufige Mitteilung. Centralblatt für die

Medizinischen Wissenschaften Nr.44; 1868; Abb. 27)

1874 prägt der Anatom Wilhelm von Waldeyer erstmals den Begriff „Plasmazelle“.(später

veröffentlicht unter „Ueber Bindgewebszellen insbesondere über Plasmazellen, 1895). Später

kann Paul Ehrlich diese Zellen in die eigentlichen Plasmazellen und Mastzellen unterteilen.

1879 beginnt mit der Entdeckung der Mastzellen durch Paul Ehrlich das Zeitalter der

Anilinfarbstoffe (Ehrlich P (1879): Beiträge zur Kenntniss der granulirten Bindegewebszellen

und der eosinophilen Leukocythen. Archiv fuer Anatomie und Physiologie: Physiologische

Abteilung: 166-169.; Abb. 29) Während die unterschiedlichen Kernformen der Leukozyten –

nierenförmig, segmentiert, einkernig rund – bereits vor Einführung der Anilinfarbstoffe

bekannt waren, konnte die weitere Unterteilung anhand der Anfärbbarkeit der

Leukocyzengranula erst nach 1880 geschehen (Abb. 22-25; Abb. 30, 31).

Auf Paul Ehrlich geht auch die Entdeckung der eosinophilen Granulocyten zurück. ( Ueber

die specifischen Granulationen des Blutes. Archiv fuer Anatomie und Physiologie:

Physiologische Abteilung: 571-579. 1879; Ehrlich P (1880): Methodologische Beiträge zur

Physiologie und Pathologie der verschiedenen Formen der Leukocyten. Zeitschrift fuer

klinische Medizin 1: 553-560; Ehrlich P (1904): Über den jetzigen Stand der Lehre von den

eosinophilen Zellen. Verhandlungen der Gesellschaft Deutscher Naturforscher und Aerzte 76.

Versammlung: 236-240.). Auch die noch heute gültige Einteilung der Granulocyten anhand

ihrer Granula in „basophil – neutrophil – und eosinophil“ geht auf Ehrlich zurück. . (Ehrlich P

(1891): Zur Geschichte der Granula., Farbenanalytische Studien zur Histologie und Klinik

des Blutes: 134-137.)

Als eigentlicher Entdecker der Phagozytose gilt Ilja Iljitsch Metschnikow in

„Untersuchungen über die intracelluläre Verdauung bei wirbellosen Thieren“. In: Arbeiten

aus dem Zoologischen Institut der Universität Wien und der Zoologischen Station in Triest Bd.

5, 1883, S. 141–168 sowie E. Metchnikoff: Über die intracelluläre Verdauung bei

Coelenteraten.; Zoologischer Anzeiger 3; S. 261-263; 1880.

1878 erkennt Ernst Christian Neumann, dass das Knochenmark auch der Ort der

Leukozytopoese ist.

1895 bietet Thomas von Csepanfalva Marschalko eine erste Beschreibung der Plasmazelle:

„Ueber die sogenannten Plasmazellen, ein Beitrag zur Kenntniss der Herkunft der

entzündlichen Infiltrationszellen“.

Geschichtlicher Rückblick Immunologie: 19. Jh

1796 Einführung der Pockenimpfung durch Edward Jenner

1885 Erste Tollwutimpfung durch L. Pasteur

1890 Nachweis von Antitoxinen im Serum nach Diphterieerkrankung durch Emil Adolph von

Bering und Shibasaburo Kitasato

1889 weist Jules Baptiste Vincent Bordet die Existenz einer hitzeempfindlichen Komponente

im Serum nach, die für die Wirkung des Serums auf Bakterien notwendig war („Alexin“).

Von Paul Ehrlich später „Komplement“ genannt (Ehrlich P, Sachs H (1902): Ueber die

Vielheit der Complemente des Serums. Berliner klinische Wochenschrift 39: 297-299 und

335-338)

Abb. 30: Aus J. Gerlach: Handbuch der allgemeinen und speziellen Gewebelehre des

menschlichen Körpers; 1850

Abb. 31: Bennett, J.H. (1852) Leucocythaemia, or White Cell Blood in Relation to the

Physiology and Pathology of the Lymphatic Glandular System. Sutherland and Knox,

Edinburgh.

Abb. 22: F. Leydig: Lehrbuch der Histologie 1857

Abb. 23: Virchow, Rudolf: Die Cellularpathologie in ihrer Begründung auf physiologische und pathologische

Gewebelehre. Berlin, 1858. In: Deutsches Textarchiv

<http://www.deutschestextarchiv.de/virchow_cellularpathologie_1858

Abb. 24: Albert von Koelliker: Handbuch der Gewebelehre des Menschen 1863

Abb. 25: Aus: Heinrich Frey: Grundzüge der Histologie; 1870

Abb. 26: M. J. S. Schultze, 'Ein heizbarer Objecttisch und seine Verwendung bei Untersuchungen des Blutes',

Archiv. Für mikrosk. Anatomie; 1865

Abb. 27: Neumann, E.: Ueber die Bedeutung des Knochenmarks für die Blutbildung. Vorläufige Mitteilung.

Centralblatt für die Medizinischen Wissenschaften Nr.44 (1868)

Abb. 28: W. Preyer: Ueber amöboide Blutkörperchen. Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und

für klinische Medicin; September 1867, Volume 30, Issue 3, pp 417-441

Abb. 29: Ehrlich P (1879): Beiträge zur Kenntniss der granulirten Bindegewebszellen und

der eosinophilen Leukocythen. Archiv fuer Anatomie und Physiologie: Physiologische

Abteilung: 166-169.)

Geschichtlicher Rückblick Immunologie: 20. Jh

► 1906 erkennt Clemens Peter Freiherr von Pirquet, dass wiederholte Gaben von

Pferdeserum zur heftigen Reaktionen auf die zweite Behandlung führen . Er prägte für diese

Überempfindlichkeitsreaktion den Begriff „Allergie“. (Allergie. In: Münchener Medizinische

Wochenschrift. Band 30, 1906; Finsterlin, München 1906, S. 1457–1458.)

►Ehrlich P (1908): Über Antigene und Antikörper.

Handbuch der Technik und Methodik der Immunitätsforschung : Anitgene 1: 1-10

► 1912 prägt E. Neumann den Begriff „großlymphozytäre Stammzelle“(Neumann, E.: Blut

und Pigmente, Gesammelte Abhandlungen mit Zusätzen, Fischer,G. Jena 1917)

► 1924 prägt Ludwig Aschoff anhand der zellulären Fähigkeit zur Phagozytose den Begriff

“retikuloendotheliales System“ in Das Reticuloendotheliale System. Erg Inn Med Kinderheilk

26 (1924) S. 1–117

►1938 erkennt der amerikanische Chemiker und Immunologe Michael Heidelberger, dass

Antikörper Proteine sind. Außerdem gelingt ihm die Unterscheidung von 2 Antikörper-Typen

– später IgG und IgM genannt - anhand des Molekulargewichts. (Heather L. Van Epps:

Michael Heidelberger and the Demystification of Antibodies. In: Journal of Experimental

Medizin. 203(1)/2006. Rockefeller University Press, S. 5)

►1934 entwickelt der britische Immunologe John Marrack die molekulare Theorie zur

Antigen-Antikörpererkennung in The Chemistry of Antigens and Antibodies. London 1934

► 1948 erkennt Astrid Fagraeus, dass Antikörper durch Plasmazellen produziert werden:

Astrid Fagraeus: Antibody Production in Relation to the Development of Plasma Cells: In

vivo and In vitro Experiments. Stockholm 1948 (Dissertationsschrift) Über die Lokalisation

und die zellulären Aspekte der Antikörperbildung. Marburg 1955

► 1949: Frank Macfarlane Burnet und Frank Fenner entwickeln die Hypothese der

immunologischen Toleranz, die wenige Jahre später von Jacques Miller mit der Entdeckung

der Elimination autoreaktiver T Zellklone im Thymus bewiesen wurde.

► 1957 begründet Frank Macfarlane Burnet die Klon-Selektionstheorie als das zentrale

Prinzip der adaptiven Immunität.

►Rodney Porter beschreibt 1959 und 1961 die Struktur von Antikörpern

► 1961 entdeckt J. Miller die immunologische Funktion des Thymus durch Resektion des

Thymus bei neugeborenen Mäusen:( Miller, JFAP. 1961. Immunoiogical function of the

thymus. Lancet ii: 748–749; Miller, JFAP. 1962. Immunological significance of the thymus of

the adult mouse. Nature 195: 1318–1319; Miller, JFAP, Doak, SMA and Cross, AM. 1963.

Role of the thymus in the recovery of the immune mechanism in the irradiated adult mouse.

Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 112: 785–792. Miller, JFAP. 1962. Effect of neonatal thymectomy

on the immunological responsiveness of the mouse. Proc. R. Soc. Lond. 156B: 410–428.)