1 Das Immunsystem

5/14/2018 1 Das Immunsystem - slidepdf.com

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1.1

Bedeutung des Immunsystems

Menschen mit einem deekten Immunsystem zeigen eine hohe Anälligkeit ge-genüber Erkrankungen durch opportunistische Keime, die unbehandelt zum odeühren können. Bei schlimmen Formen der schweren kombinierten Immunschwä-chekrankeit SCID (severe c ombined immunod efciency) (abelle .), können be-troene Babys beispielsweise nur unter keimreien Bedingungen, wie sie untereinem Plastikzelt (bubble) maschinell erzeugt werden, überleben. Menschen, die ander Immunschwächekrankheit AIDS leiden (Kap. .), erliegen im Endstadium derKrankheit häug zusätzlichen Inektionen (Sekundärinektionen), die ür gesunde

Menschen harmlos wären.Das Immunsystem schützt unseren Körper nicht nur vor krankmachenden (pa-thogenen) Keimen. In einem gesunden Körper entstehen ag ür ag einzelne bös-artige Zellen, aus denen sich ein umor entwickeln könnte. Die Eektorzellen un-seres Immunsystems erkennen aber in der Regel solche Zellen und eliminieren sie.Ebenso, wie das Immunsystem vor der Entstehung von umoren schützt, existie-ren auch Mechanismen, die uns vor der Entstehung von Autoimmunerkrankungenschützen (Kap. ).

Diese Beispiele zeigen, dass die Bedeutung des Immunsystems nicht nur darin

besteht, unseren Organismus vor pathogenen, körperremden Keimen zu schützen,sondern unseren Körper auch vor inneren, körpereigenen und potentiell geähr-lichen Strukturen zu bewahren. Nach Polly Matzinger besitzt unser Immunsystemletztlich die Funktion, „to detect and protect against danger“ . Es schützt uns voräußeren und inneren, potentiell selbstzerstörerischen Geahren. Diesen „ job“ , ver-richtet das Immunsystem nicht alleine, sondern in Zusammenarbeit mit anderen,nichtimmunologischen Zellstrukturen unseres Organismus.

Jeder Mensch besitzt sein individuelles Immunsystem. Dadurch wird gewähr-leistet, dass in Zeiten von immunologischen Naturkatastrophen wie beispielsweise verheerenden Epidemien oder Pandemien, es mit hoher Wahrscheinlichkeit immereine Gruppe von Individuen geben wird, die solche Katastrophen überleben. Einweiteres Beispiel verdeutlicht die Individualität unseres Immunsystems. ransplan-tate werden in der Regel durch das Immunsystem des Empängers schnell abgesto-ßen, wenn der Spender nicht zuvor nach speziellen Auswahlkriterien ausgesuchtworden ist.

1 Das Immunsystem



1 Das Immunsystem2

Tabelle 1.1. Eine Liste von Immunschwäche-Krankheiten, deren Ursachen und Auswirkung

Immunschwäche-

Krankheit

Merkmal Immundeekt Anälligkeit

SCID ADA-Mangel weder B- noch -Zellen allgemeinSCID PNP-Mangel weder B- noch -Zellen allgemein

SCID X-gekoppelt: Deekt

der gC-Kette

keine -Zellen allgemein

SCID Autosomaler SCID:

Gendeekte ür

DNA Reparatur

weder B- noch -Zellen allgemein

DiGeorge-Syndrom Tymusaplasie variierende Anzahl

an - und B-Zellen

allgemein

MHC-I Mangel AP-Mutationen keine CD-Zellen Viren

MHC-II Mangel MHC-II Gene

nicht exprimiert

keine CD-Zellen allgemein

Wiskott-Aldrich-

Syndrom

X-gekoppelt: Deekt

im WASP- Gen

mangelhae Antikörper

gegen Polysaccharide

extrazelluläre

Bakterien

X-gekoppelte Agam-

maglobulämie

Btk-yrosinki-

nase ehlt

keine B-Zellen extrazelluläre

Bakterien

X-gekoppeltes Hyper-

IgM-Syndrom

deekter CD-

Ligand

kein Isotypwechsel extrazelluläre

Bakterien

Fehlunktion der

Phagozyten

verschiedene keine Phago-

zytenunktion

extrazelluläre

Bakterien

Deekte im Komple-

mentsystem

verschiedene Verlust von Komple-

ment-Komponenten

extrazelluläre

Bakterien

Deekte der natürlichen

Killerzellen (NK)

unbekannt Verlust der NK-

Funktion

Herpesviren

Ataxia teleangiectatica PI--Kinase-

Gen deekt

Geringe Zahl

von -Zellen

Atemwegs-

Inektionen



Das Immunsystem unterscheidet zwischen körpereigen und körperremd 3

1.2

Das Immunsystem unterscheidet zwischen körpereigenund körperfremd

Unser Immunsystem besteht aus rei beweglichen Immunzellen, löslichen Se-rumbestandteilen und den lymphatischen Organen, die ein immunologischesNetzwerk im Organismus bilden.

Zu den Zellen des Immunsystems zählen insbesondere Granulozyten, Makropha-gen, dendritische Zellen, natürliche Killerzellen, B- und -Zellen (Kap. .). DieseZellen werden auch als Eektorzellen bezeichnet, da sie im Zuge von mikrobiellen

Inektionen Reaktionen einleiten (Eektorreaktionen), die zu einer Beseitigung derinektiösen Keime ühren.Damit die Zellen des Immunsystems pathogene Keime auspüren können, müs-

sen sie in der Lage sein, körperremde Strukturen von körpereigenen Strukturenunterscheiden zu können. Daür besitzen sie au ihrer Zelloberäche Rezeptoren,mit denen sie in der Lage sind, körperremde Strukturen zu binden. Sie binden abernicht an körpereigene Strukturen. Im allgemeinen Sprachgebrauch versteht manunter dem Binden von Immunzellen an körperremde Strukturen auch die „Er-kennung“ dieser Strukturen, obgleich die Immunzellen ja keine „Augen“ besitzen.rotzdem ist dieser Vergleich durchaus zutreend. Wir sehen einen Gegenstand,weil das von ihm reektierte Licht au Rezeptoren tri, die au der Zelloberäche von Zellen unserer Netzhaut sitzen. Die Zellen geben die durch die Rezeptoren aus-gelöste Erregung an Nervenzellen im Gehirn weiter, das die Signale weiter zu Bil-dern verarbeitet und entsprechende Reaktionen einleitet.

Definition

SCID angeborene, quantitative und/oder qualitative Defekte im Abwehrsystem

infolge von Störungen der Entwicklung bzw. Differenzierung immunkompetenter

Zellen, insbesondere der Stammzellen im Knochenmark, die zur Insuffizienz der

humoralen und zellvermittelten Immunität führenOpportunistische Infektion In der Medizin ist ein Opportunist ein Erreger, der

nur aufgrund einer besonderen Disposition des Wirts, wie etwa einer Immun-

schwäche, zu einer Krankheit führt.

Autoimmunerkrankung Das Immunsystem greift körpereigene Strukturen an.

Epidemie eine unübliche Häufung von einer bestimmten Krankheit innerhalb

einer Population (Gruppe von Individuen) eines regional begrenzten Gebietes;

beispielsweise ist ein gewisser Prozentsatz von Grippeerkrankungen in der Bevöl-

kerung üblich. Wird der Grenzwert von etwa 10% überschritten, so spricht man

von einer Epidemie; bis 10% von einer Endemie.Pandemie länder- und kontinentübergreifende Epidemie

Physisch gr. körperlich



1 Das Immunsystem4

Binden die Eektorzellen des Immunsystems über ihre Rezeptoren an eine kör-perremde Struktur, so ührt dies zu einem Signal in die Eektorzellen hinein.Dieses Signal löst Eektorreaktionen aus, die zu einer Eliminierung der körperrem-

den Struktur, beispielsweise Bakterien, ühren. Die Unterscheidung von körpereigenund körperremd ist also eine grundlegende Eigenschaf des Immunsystems, ohnedie eine Erkennung und Eliminierung von pathogenen Keimen nicht möglich wäre.

1.3

Der Hämatopoetische Stammbaum

Alle zellulären Bestandteile des Blutes werden von Stammzellen im Knochenmark

gebildet. Sie sind die „Wurzeln“ des hämatopoetischen Stammbaums (Abb. .).Aus den Stammzellen gehen lymphoide und myeloide Vorläuerzellen hervor. Ausihnen entwickeln sich die beiden Hauptäste des hämatopoetischen Stammbaums:der lymphoide und der myeloide Ast. Aus den lymphoiden Vorläuerzellen entste-hen B-Zellen, -Zellen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen). Während B-Zellen vollständig im Knochenmark reien, wandern -Zell-Vorläuer aus dem Knochen-mark aus und in den Tymus ein. Im Tymus reien die -Zell-Vorläuer zu zweiHauptklassen von -Zellen: -Zellen, die einen γδ--Zell-Rezeptor tragen (γδ-CR) und -Zellen mit einem αβ-CR (s. Kap. ). Letztere dierenzieren zu -Zel-

len, die sich anhand der Oberächenmoleküle CD und CD unterscheiden. AusCD+ -Zellen entstehen nach ihrer Aktivierung -Helerzellen, aus CD+ -Zellenzytotoxische -Zellen. -Zellen mit einem αβ-CR benden sich außerhalb desTymus in der Peripherie (Blut, Lymphe, lymphatische Organe), während -Zellenmit einem γδ-CR vorwiegend epidermale Gewebe sowie den Reproduktionstraktbesiedeln. Bei den Molekülen CD und CD handelt es sich um Korezeptoren, de-ren Funktion in Kap. .. besprochen wird.

Aus den myeloiden Vorläuerzellen entwickeln sich Granulozyten, Makropha-gen, Blutplättchen und Erythrozyten. Granulozyten werden augrund ihres segmen-tierten Zellkerns auch als polymorphkernige Leukozyten bezeichnet. Granulozytenwerden wegen ihres Färbeverhaltens in einer Azur-Eosin-Methylenblau-Lösung(Giemsa Färbung, nach dem Chemiker Gustav Giemsa, –) in eosinophile,basophile, und neutrophile Granulozyten unterteilt. Die Granula von eosinophilenGranulozyten ärben sich durch den sauren Anilinarbsto Eosin rötlichbraun, die

Definition

Pathogene gr. pathos: Leiden; mikrobielle, krankheitsauslösende Keime

Infektion Eine Infektion liegt vor, wenn mikrobielle Keime in den Körper eindrin-

gen und sich dort vermehren. Führen die Keime zu einer Schädigung des Körpers

mit entsprechenden Begleiterscheinungen (Symptomen), so ist aus einer Infek-tion eine Infektionskrankheit geworden. Die krankheitsauslösenden Keime wer-

den dann als pathogene Keime bezeichnet.



Der Hämatopoetische Stammbaum 5

Granula von Basophilen werden blau geärbt und die Granula von Neutrophilenwerden rotviolett geärbt. Granulozyten nehmen neben Makrophagen, dendri-tischen Zellen und Mastzellen eine wichtige Stellung innerhalb der angeborenen

Immunität ein.

Abb. 1.1 Der Hämatopoetische Stammbaum

Definition

Lymphoid von dem lat. Wort lympha (Fluß-, Quellwasser) abgeleitet und bedeu-

tet „Lymphozyten ähnlich“

Myeloid von dem griech. Wort myelós (Knochen-, Rückenmark) abgeleitet und

bedeutet „Myelozyten ähnlich“

Leukozyten von dem griech. Wort leukós (weiß) abgeleitet. Ein Sammelbegriff

für weiße Blutkörperchen. Leukozyten werden von den Erythrozyten (griech. Vor-

silbe erythro: rot) unterschieden.

T-Zelle T steht für Thymus (thymus).

B-Zelle B steht für Knochenmark (bone marrow ).



1 Das Immunsystem6

Blutplättchen sind ür die Blutgerinnung bedeutsam und gehen aus Megakary-ozyten hervor. Erythrozyten entstehen aus Erythrozyten-Vorläuern und dienendem ransport von Lusauersto. Die Erythrozyten des Menschen sind kernlos.Der Hauptbestandteil von Erythrozyten ist Hämoglobin. Die Bedeutung von Hä-

moglobin besteht in der Bindung von Lusauersto in der Lunge und in der Abgabedes Sauerstos in den Geweben. Neben dieser zentralen Funktion besitzen Erythro-zyten aber auch eine bedeutsame Rolle bei der Beseitigung von Immunkomplexen.Sie binden Immunkomplexe über den Komplementrezeptor Cb und transportie-ren sie zu Milz, Leber und Niere, in denen die Immunkomplexe abgebaut und aus-geschieden werden.

Dendritische Zellen

Diese Bezeichnung steht ür ein System von antigenpräsentierenden Zellen. Zel-len dieses Systems besitzen zahlreiche zytoplasmatische Ausläuer (Dendriten, lat.dendriticus: verzweigt) (Abb. .). Dendritische Zellen (DC, dendritic cells) ndensich in nahezu allen Körpergeweben. Sie sind darau spezialisiert, in der PeripherieAntigene auzunehmen und anschließend zu regionalen (in der Nähe liegenden)Lymphknoten zu wandern, um dort naive -Zellen zu aktivieren. Naive -Zellensind solche, die noch keinen Antigenkontakt gehabt hatten. Die Aktivierung vonnaiven -Zellen wird als die Einleitung einer primären Immunantwort verstanden.

Nur aktivierte dendritische Zellen sind in der Lage, eine primäre Immunantworteinzuleiten. Dendritische Zellen werden i.d.R. durch die Aunahme von mikro-biellen Strukturen im Zuge von akuten Inektionen aktiviert. Die Aktivierung ist von einer morphologischen und unktionellen Veränderung der Zellen begleitet.Im Gegensatz zu aktivierten (reien) DCs, sind unreie (nichtaktivierte) DCs nicht

Abb. 1.2 Epidermale Langerhans-Zelle:Eine gewebespezische, spezialisiertedendritische Zelle in der Epidermis. Dieses

Bild zeigt eine immunuoreszenz-geärbteepidermale Langerhans-Zelle der Maus



Der Hämatopoetische Stammbaum 7

in der Lage, naive -Zellen zu aktivieren. Eine antigenspezische Bindung von -Zellen ührt hier vielmehr zu einer unktionellen Inaktivierung (Anergie) der be-troenen Zellen. Dieser Mechanismus dient dazu, potentiell selbstreaktive (autore-aktive) -Zellen in der Peripherie zu entschären (Kap. .).

Das System der dendritischen Zellen umasst eine Reihe von DC Subtypen, de-ren genaue Entwicklungslinien noch unklar sind. Jedoch gilt als gesichert, dass sichDCs im Knochenmark sowohl aus einer myeloiden wie auch lymphoiden Vorläuer-zelle entwickeln können. In der Peripherie werden konventionelle DCs (cDCs) vonVorläuer-DCs (pre-DCs) unterschieden. Konventionelle DCs besitzen eine dendri-tische Form und entsprechend unktionelle Eigenschaen. Sie tragen zur „norma-len“ (steady-state) Verteilung im Organismus bei. Vorläuer-DCs bedüren noch ei-ner weiteren Dierenzierung, um diese Eigenschaen erlangen zu können. Pre-DCs

Definition

Antigene Nach der Entdeckung von Antikörpern durch Emil von Behring

(1854–1917) wurden Substanzen, die von Antikörpern gebunden werden konn-

ten, als Antigene bezeichnet. Allgemein versteht man unter Antigenen Substan-

zen, die eine Immunantwort auslösen.

Immunkomplexe Komplexe zwischen Antikörpern und Antigen

Komplement ein System von löslichen Serumfaktoren; das Komplement besitzt

eine antimikrobielle Wirkung. Es ist ein wichtiger Bestandteil der angeborenen

Immunität.Antigenpräsentierende Zellen Antigenpräsentierende Zellen (antigen pre-

senting cells, APC) sind darauf spezialisiert, im Zuge von Infektionen mikrobielle

Strukturen (allgemein Antigene) aufzunehmen und Abbaufragmente (Peptide)

dieser Strukturen im Verbund mit MHC Klasse-II Molekülen (Kap. 2.4) auf ihrer Zel-

loberfläche für eine Erkennung von T-Zellen durch deren T-Zell Rezeptor bereitzu-

stellen (zu präsentieren).

Primäre Immunantwort Im Allgemeinen wird darunter die Erst-Immunantwort

gegen einen Erreger verstanden. Im Speziellen wird darunter die Aktivierung von

T-Zellen verstanden, die zuvor noch nicht gegen „ihr“ Antigen aktiviert wordensind. T-Zellen, die noch keinen Antigenkontakt gehabt hatten, werden als naive

T-Zellen bezeichnet.

Spezifität Im naturwissenschaftlichen Kontext wird unter Spezifität die

Bindung – oder allgemeiner: Erkennung – von Proteinen oder Zellen nach dem

Schlüssel-Schloss-Prinzip verstanden. Gewebespezifische Zellen sind solche, die

einem bestimmten Gewebe zugehörig sind und in keinem anderen Gewebe ge-

funden werden. Unter einer antigenspezifischen Bindung wird die Bindung des

T-Zell Rezeptors an ein antigenes Peptid verstanden, das im Kontext von MHC Mo-

lekülen präsentiert wird (Kap. 2.4).

Myeloide versus lymphoide DCs Myeloide und lymphoide Vorläuferzellen wer-

den im Knochenmark aus einer Flt3 (FMS-like tyrosine kinase 3) und CD34 (ein Ad-

häsionsprotein, L-Selektin) positiven Stammzelle gebildet.



1 Das Immunsystem8

können als die letzte Dierenzierungsstue au dem Weg zu morphologisch undunktionell typischen DCs verstanden werden. Pre-DCs sind ständig unterwegs. Esgibt unterschiedliche Klassen von Pre-DCs, die im Zuge entzündlicher Reaktionenzu gewebespezischen cDCs dierenzieren. Beispielsweise sind plasmazytoide DCslymphoiden Ursprungs und Vorläuer-DCs ür Milz spezische dendritische Zellen.Plasmazytoide DCs zeichnen sich bereits durch eine erhebliche Produktion von In-tereronen nach Antigenkontakt (viraler Stimulus) aus (vgl. Kap. .). Auch könnenunter dem Einuss geeigneter Cytokine aus CD+ Blutmonozyten dendritischeZellen kultiviert werden. Neben dendritischen Zellen gibt es aber noch eine Reihe

weiterer, antigenpräsentierender Zellen (Abb. .). Zu diesen zählen insbesondereB-Zellen, Makrophagen und thymische Epithelialzellen. Daneben besitzen aberauch sinosoidale Zellen der Leber sowie die Mikroglia im Gehirn die Funktion vonantigenpräsentierenden Zellen. Allen antigenpräsentierenden Zellen ist gemeinsam,dass sie neben MHC Klasse-I auch MHC Klasse-II Moleküle exprimieren können(s. Kap. ..).

1.4

Lymphatische Organe

Das Immunsystem des Menschen wiegt etwa 2 kg. Damit ist das Immunsystemeines der größten Organsysteme im menschlichen Körper. Zu den lymphatischenOrganen des Immunsystems gehören das Knochenmark, der Tymus, die Milz,Lymphknoten und mit der Schleimhaut assoziierte lymphatische Gewebe. Zu denSchleimhaut assoziierten lymphatischen Geweben zählen die Mandeln, PeyerschePlaques im Dünndarm, Blinddarm und lymphatische Gewebe die mit der Schleim-hautauskleidung von Bronchien assoziiert sind. Als primäre lymphatische Organewerden das Knochenmark und der Tymus bezeichnet. In den primären lympha-tischen Organen ndet die Bildung bzw. Reiung von B- und -Zellen statt: ImKnochenmark entstehen aus Stammzellen lymphatische Vorläuerzellen ür B- und-Zellen. B- und -Zellen sind die Eektorzellen der erworbenen Immunität. Wäh-rend B-Zell-Vorläuer im Knochenmark zu reien B-Zellen dierenzieren, wandern

Definition

Sinusoid Bezeichnung für kleine Blutgefäße (entsprechen in etwa einer erwei-

terten Kapillare), die morphologisch betrachtet durch ein „gefenstertes“ Endothel

(Zellen die das Blutgefäß innenseitig auskleiden) charakterisiert sind. Die Endo-

thelzellen der Sinusoide werden als sinusoidale Zellen bezeichnet. SinusoidaleZellen der Leber besitzen zusätzlich die Funktion von antigenpräsentierenden

Zellen.

Mikroglia Makrophagen ähnliche Zellen im Gehirn. Sie haben die Aufgabe, ab-

gestorbene Zellreste zu phagozytieren.

CD14 Teil des LPS (Lipopolysaccharid) Rezeptorkomplexes. CD14 bindet an LPS



Lymphatische Organe 9

-Zell-Vorläuer aus dem Knochenmark aus und gelangen über das Blut in denTymus. Hier dierenzieren sie zu reien -Zellen.

Die übrigen lymphatischen Organe werden als sekundäre lymphatische Organebezeichnet. In den sekundären lymphatischen Organen ndet die Aktivierung von

B- und -Zellen durch antigenpräsentierende Zellen statt.Die lymphatischen Organe sind über die Lymphgeäße (Abb. .) miteinander verbunden. Die Lymphgeäße leiten die Lymphe (lat. lympha: klares Wasser) ausden peripheren Geweben zu den sekundären lymphatischen Organen. Die Lymphebesteht nicht nur aus Wasser, wie augrund der Namensgebung irrtümlich ange-nommen werden könnte. Die Lymphe wird vielmehr aus einem Ultraltrat des Blut-plasmas (zellreier Bestandteil des Blutes; enthält noch Gerinnungsaktoren) gebil-det, das aus arteriellen Kapillaren (Kapillare = mikroskopisch kleine Geäße) in dasumliegende Gewebe hinausgepresst wird und dieses durchtränkt. In diesem Filtratsind eine Reihe von Plasmaproteinen enthalten, wie z.B. Antikörper und Komple-mentaktoren, die zu einem ersten immunologischen Schutz in den Geweben bei-tragen. Dieses Ultraltrat dient in erster Linie der Ernährung und der Versorgungder umliegenden Gewebszellen mit Sauersto. Etwa Prozent dieser Flüssigkeitwird wieder von den venösen Kapillaren augesaugt. Der Rest vermischt sich mit

Abb. 1.3 Antigenpräsentierende Zellen. Zellen des Immunsystems die darau spezialisiert sind,Antigene auzunehmen und -Zellen über den Peptidrezeptor MHC-II (Kap. ..) kenntlich zumachen, werden als antigenpräsentierende Zellen (APC) bezeichnet. Neben dendritischen Zellenzählen B-Zellen, Makrophagen und thymische Epithelialzellen zu antigenpräsentierenden Zellen



1 Das Immunsystem10

Stowechselprodukten der Zellen und sammelt sich als Lymphe in den blind imGewebe beginnenden Lymphkapillaren. Im Falle einer Entzündung werden überdie Lymphe ebenalls Entzündungsprodukte und Krankheitserreger zu den Lymph-knoten transportiert (Abb. .).

B- und -Zellen zirkulieren zwischen Blut und Lymphe. In den Lymphknoten

treen sie au Antigene und können dort aktiviert werden. Am ag werden etwa l Lymphe transportiert. Die Lymphgeäße aus Beinen, Darm, linkem Torax undArmen münden in den Hauptlymphstamm, den Ductus thoracicus. Der Ductusthoracicus ist das größte Lymphgeäß; er wurde wegen seiner milchigen Farbe alsBrustmilchgang ehlgedeutet, da das Lymphsystem auch bei der Fettresorption vonBedeutung ist. Der Ductus thoracicus mündet in die linke Unterschlüsselbeinvene(Vena subclavia sinistra), die zum Herzen ührt. Dadurch wird die extrazelluläreFlüssigkeit dem Blut wieder zugeührt. Der Kreislau ist geschlossen. Somit dientdas Herz nicht nur der Zirkulation des Blutes, sondern dient durch Anschluss desLymphgeäßsystems an das Blutgeäßssystem auch indirekt dem ransport derLymphe. Daneben verügen die Lymphstämme über muskulöse Wandabschnittemit dünnen Gewebeklappen. Durch Kontraktion und Entspannung der Wandmus-kulatur werden die Klappen bewegt und die Lymphe Richtung Herz transportiert.Unterstützt wird diese ransport-Motorik durch die Körperbewegung.

Abb. 1.4 Das Lymphsystem des Menschen.Die Lymphgeäße beginnen blind im Gewe-be und münden entlang der unteren undoberen Hohlvene in das Hauptlymphgeäß,den Ductus thoracicus (Milchbrustgang).Der Ductus thoracicus mündet in die linkeUnterschlüsselbeinvene (Vena subclavia

sinistra, Li. V.s.). Flüssigkeit, die aus denBlutgeäßen in die Gewebe strömt, wird vonden Lymphkapillaren eingesaugt, entlangder Lymphbahnen durch die Lymphknotengeleitet, und schließlich dem Blutkreislau wieder zugeührt. Im Verlau einer Inek-tion gelangen Antigene über die Lymphe indie Lymphknoten und treen hier au die

Eektorzellen des Immunsystems (B- und-Zellen), die darauin aktiviert werden




1.4.1

Lymphknoten

In das Lymphgeäßsystem sind die Lymphknoten eingebaut. Sie sind ,– cm groß,

o bohnenörmig und von einer Bindegewebskapsel umgeben. Ein Lymphknotenläßt sich histologisch in den Cortex (Rinde), den Paracortex und die Medulla (Mark)unterteilen (Abb. .). Der Cortex enthält vor allem B-Lymphozyten und ollikulärdendritische Zellen (FDC). Die Ansammlung von B-Lymphozyten in der Cortex-Region wird als lymphatischer Follikel oder auch primärer Follikel bezeichnet. DerParacortex ist reich an -Lymphozyten. In der Medulla nden sich überwiegendMakrophagen und Antikörper sezernierende B-Zellen (Plasmazellen).

Naive - und B-Lymphozyten gelangen durch das Blut über kleine, spezialisierteVenen (HEV = hochendotheliale Venolen mit homing -Rezeptoren; s. Abschnitt .)

in den Lymphknoten. Während -Lymphozyten in die paracortikale Region wan-dern, wandern B-Lymphozyten in den Cortex und bilden lymphatische Follikel.

Abb. 1.5 Querschnitt durch einen Lymphknoten. Dendritsche Zellen (DC) gelangen über dieLymphe in den Lymphknoten; naive B- und -Lymphozyten treten über die Venolen mit hohemEndothel (HEV) in den Lymphknoten ein. -Zellen und DC wandern, durch Cytokine geleitet, indie paracorticale Region, B-Zellen in den Cortex. Im Cortex wird die Ansammlung von B-Zellenals ein Follikel bezeichnet. Kommt es zu einer Aktivierung von B-Zellen, entsteht im Follikel einKeimzentrum. Ein Follikel mit Keimzentrum wird Sekundärollikel genannt



1 Das Immunsystem12

Ursache ür die Wanderung der -Lymphozyten in die paracortikale Region ist einChemokin (Locksto), das im Paracortex gebildet wird. Dieses Chemokin bindetan den Chemokinrezeptor CCR (chemokine receptor 7 ), der sich au au der Zel-loberäche von -Lymphozyten bendet. Hingegen wird im Cortex ein Chemokinproduziert, das an den Chemokinrezeptor CXCR au der Zelloberäche von B-Lymphozyten bindet und diese in den Cortex leitet.

Die peripheren Lymphgeäße treten durch die Kapsel in den Lymphknoten ein(Abb. .). Die zugeührte Lymphe ießt durch den Lymphknoten und verlässt denLymphknoten über die eerenten Lymphgeäße, die in der Markregion beginnen.Über die Lymphe gelangen antigenpräsentierende Zellen (APC), insbesondere den-dritische Zellen (DC), in den Lymphknoten. Dendritische Zellen sind darau spe-zialisiert, in den peripheren Geweben Antigene auzunehmen, diese über die Lym-phe zu den Lymphknoten zu transportieren, um dort -Zellen zu aktivieren. Nachdem Eintritt in den Lymphknoten wandern dendritische Zellen in die paracortikale,-Zell reiche Region des Lymphknotens. Auch hier ist die Ursache ür die Wande-

rung das paracortikale Chemokin. DC besitzen genauso wie -Lymphozyten CCRau ihrer Zelloberäche. Die Chemokin-Produktion in unterschiedlichen eilen desLymphknotens wird vermutlich durch das Cytokin (immunologischer Botensto)Lymphotoxin stimuliert.

Durch Chemokine geleitet, gelangen -Lymphozyten in unmittelbare Umgebung von dendritischen Zellen. Durch die hohe Dichte von -Lymphozyten zu dendri-tischen Zellen ist die Wahrscheinlichkeit sehr hoch, dass ein naiver -Lymphozyt von einer dendritischen Zelle aktiviert werden kann. Au der anderen Seite istdie Nähe von B-Lymphozyten zu ollikulär dendritischen Zellen Voraussetzungür die Anitätsreiung von B-Zellen. Dieser Mechanismus wird im Kapitel ..besprochen.

Werden naive -Zellen im Paracortex von dendritischen Zellen aktiviert, wirddie Ordnung im Lymphknoten vorübergehend augehoben. - und B-Zellen wan-dern aueinander zu, und es kommt zur Aktivierung von naiven B-Zellen durch

Definition

Follikular dendritische Zellen (FDC) Zellen, die sich in lymphatischen Follikeln

befinden. Sie besitzen lange dendritische Ausläufer, sind aber keine antigenprä-

sentierenden Zellen, und können demnach nicht T-Zellen aktivieren. FDC besitzen

Rezeptoren für Komplementfaktoren auf ihrer Zelloberfläche sowie den CD40 Li-ganden. Diese Zellen sind wichtig für die Selektion von affinitätsgereiften B-Lym-

phozyten.

Naive B- und T-Zellen reife B- und T-Lymphozyten, die noch nicht von antigen-

präsentierenden Zellen aktiviert worden sind, d.h. noch keinen Antigenkontakt

gehabt haben

Afferent (lat.) hinführend

Efferent (lat.) herausführend

Endothel Innenauskleidung von Gefäßen




die bereits aktivierten -Zellen. Die aktivierten B-Zellen beginnen darauin in derNähe von ollikulär dendritischen Zellen stark zu prolierieren. Ein Keimzentrumentsteht.

Ein Follikel mit einem Keimzentrum wird als Sekundärollikel bezeichnet. Nichtaktivierte Lymphozyten gelangen über den Rand- und Intermediärsinus in den

Marksinus und verlassen von dort den Lymphknoten über ein eerentes Lymphge-äß. Aktivierte -Zellen verlassen ebenalls den Lymphknoten, nun aber endgültig.Sie haben die Rezeptoren verloren, die ihnen einen Durchtritt aus dem Blut überdie HEV in den Lymphknoten ermöglicht haben. Aktivierte B-Zellen, die sich nachihrer Prolieration zu Antikörper produzierenden Plasmazellen dierenziert ha-ben, verbleiben i.d.R. in der Medulla. Von dort aus geben sie die Antikörper in dieLymphe ab. Die Lymphe ergießt sich letztlich über den Ductus Toracicus in denBlutkreislau und ermöglicht es den Lymphozyten, einen weiteren Zyklus zu durch-lauen.

1.4.2

Milz

Die Milz liegt beim Menschen unter dem linken Zwerchell im Oberbauch undwiegt etwa Gramm. Eine Bindegewebskapsel hüllt das weiche, schwammige Or-gan ein. Aus der Kapsel stammende rabekel bilden das Stützgerüst des Organs.

Die Milz dient als Blutspeicher und ist neben den Lymphknoten Ort der Lym-

phozyten-Aktivierung. Eine weitere Funktion besteht im Abbau von überaltertenErythrozyten. Während der Embryonalentwicklung ist die Milz an der Bildungder roten Blutkörperchen beteiligt. Die Milz besitzt einen oenen Blutkreislau (Abb. .). Verletzungen der Milz sind nicht heilbar; es besteht die Geahr des Ver-blutens. Nach einem Milzriss z.B. in Folge eines Unalles, muss die Milz daher i.d.R.enternt werden. Die Milz ist nicht lebensnotwendig. Nach ihrer operativen Enter-nung übernehmen Leber und Lymphknoten ihre Funktion. Jeder Mensch hat seineMilz schon gespürt. Bei vermehrtem plötzlichem Sauerstofedar kommt es zuKontraktionen der Milz, die als Seitenstechen bekannt sind.

Das Milzparenchym besteht aus der roten und weißen Pulpa. In der roten Pulpawerden die überalterten Erythrozyten abgebaut und Blut gespeichert. Makrophagenin der roten Pulpa sind darüber hinaus maßgeblich an der Beseitigung von antikör-perbedeckten (opsonisierten) Partikeln bzw. Krankheitskeimen (Pathogenen) be-teiligt. Menschen, die keine Milz mehr besitzen, zeigen beispielsweise ein erhöhtes

Definition

Proliferation lat . prolis: Nachkomme ; ferre tragen ; eine Folge von Zellteilungen.

Im Kontext der B- und T-Zell-Proliferation entstehen hierbei aus einer Zelle viele

Nachkommenzellen. Es bildet sich ein Zellklon.

Plasmazelle enddifferenzierte B-Zelle; ihre Funktion besteht in der Sekretiongroßer Mengen von Antikörpern.



1 Das Immunsystem14

Risiko ür Inektionen mit Bakterien, die eine Kapsel besitzen (Pneumokokken,Meningokokken). Diese Pathogene werden normalerweise durch Antikörper um-hüllt und in der Milz durch Makrophagen phagozytiert (geressen).

Die weiße Pulpa ist in der roten Pulpa eingelagert und in Form weißer Knötchen(Milzknötchen, Milzollikel oder Malphigi Körperchen) mikroskopisch sichtbar. Siesteht ausschließlich im Dienst der Immunabwehr. Hier werden Lymphozyten aktiviert. Das ist auch der Grund, warum bei einer Sepsis (Verschleppung von Bakte-

rien in das Blut) die Milz dramatisch anschwellen kann. Die Lymphozyten werdenaktiviert und nehmen in ihrer Anzahl massiv zu.Die Milz wird durch die Milzarterie mit Blut versorgt (Abb. .). Von einer tra-

bekulären Arterie ausgehend, mündet das Blut über eine Zentralarteriole in einenRandsinus der roten Pulpa und von dort in eine trabekuläre Vene. Im Übergangsbe-reich zwischen Arteriole und Randsinus ist der Blutkreislau oen. Antigene, Lym-phozyten, antigenpräsentierende Zellen und Erythrozyten treten in die Pulpa über.Durch Chemokine geleitet, gruppieren sich -Lymphozyten und dendritsche Zellenum die Zentralarteriole herum. Diese Struktur wird daher als periarteriolar lym-hoid sheat (PALS-Region) bezeichnet. B-Lymphozyten wandern an den Rand derPALS-Region und bilden dort einen Milz-Follikel. -Zellen, die durch antigenprä-sentierende Zellen aktiviert wurden, können nun ihrerseits B-Zellen aktivieren. Ak-tivierte B-Zellen beginnen zu prolierieren und bilden ein Keimzentrum im Follikel.Die starke B-Zell Vermehrung ührt zu einer dichten Region von B-Zellen (B-Zell

Abb. 1.6 Weiße Pulpa der Milz. Antigenegelangen über das Blut in die Milz. Sietreten aus den arteriellen Kapillaren in dasMilzparenchym über. Die artiellen Kapil-laren enden z.. blind im Gewebe. DurchChemokine geleitet, gruppieren sich -Lym-phozyten und antigenpräsentierende Zellenum die Zentralarteriole ( periarteriolar lym-

phoid sheat , PALS Region). B-Lymphozytenwandern an den Rand der PALS Regionund bilden einen Milz-Follikel. Kommt esam Rand des Follikels zu einer Aktivierung

von B-Zellen, so entsteht ein Keimzentrumim Follikel. Die prolierierenden B-Zellenwerden nach außen geschoben und bilden

die B-Zell Corona




Corona) um das Keimzentrum herum. Wie bei den Lymphknoten auch, wird einFollikel mit einem Keimzentrum als Sekundärollikel bezeichnet.

Im Gegensatz zu den Lymphknoten ist die Milz nicht an das Lymphgeäßsystemangeschlossen. Antigene gelangen ausschließlich über das Blut in die Milz.

1.4.3Immunabwehr in der Haut

Die Haut ist das größte Organ des Körpers. Sie ist nicht nur eine physikalische,sondern auch eine immunologische Barriere, die ein Mikroorganismus überwin-den muss, um in den Körper einzudringen. In der Haut benden sich Lympho-zyten und antigenpräsentierende Zellen, die eine erste zellgebundene, immunolo-gische Front gegen eindringende Mikroorganismen bilden.

Im Wesentlichen besteht die Haut aus zwei Schichten; der Epidermis und der

Dermis (Abb. .). Die Feinstruktur der Epidermis ist in Abbildug . dargestellt.Bereits in der Epidermis benden sich immunologisch wichtige Zellen: EpidermaleLangerhans-Zellen (LC, Langerhans cells) und intraepidermale -Lymphozyten.Epidermale Langerhans-Zellen sind eine spezialisierte Form von dendritischen Zel-len und bilden mit ihren langen, dendritischen Ausläuern ein loses Maschenwerk in der Epidermis (Abb. .).

Langerhans-Zellen nehmen Mikroorganismen (allg. Antigene), die in die Hauteingedrungen sind au, und wandern anschließend aus der Epidermis in die Der-mis hinein. Von dort aus gelangen sie zu Lymphkapillaren und schließlich über dieLymphe in die regionalen Lymphknoten. Bislang war man der Auassung, dass dieHauptaugabe von Langerhans-Zellen darin besteht, in den Lymphknoten naive -Zellen gegen die in der Epidermis augenommenen Antigene zu aktivieren. NeuereArbeiten lassen aber vermuten, dass ihre Augaben diziler sind. In diesem Zu-sammenhang wurde beschrieben, dass Langerhans-Zellen kontinuierlich (auch in

Definition

Gedächtnis Lymphozyten langlebige Lymphozyten, die nach einem wiederhol-

ten Kontakt mit ihrem Antigen schneller und verstärkter reagieren als bei dem

ersten Antigenkontakt. Gedächtnis Lymphozyten entstehen nach der Aktivierung

von naiven Lymphozyten.Trabekel lat. trabeculus (Balken); Bindegewebsfaser aus straffem Kollagen

Trabekelarterie Arterie mit einem Wandaufbau vom muskulären Typ

Parenchym die spezifischen Zellen eines Organs, die dessen Funktion bedingen

Pulpa lat. weiche Masse, Fleisch

Arterie griech. Schlagader; Blutgefäße, die das Blut vom Herzen wegführen

Arteriole kleinste, in Haargefäße (Kapillaren) übergehende Schlagader

Randsinus feine Gefäßausläufer



1 Das Immunsystem16

Abwesenheit von Inektionen) aus der Epidermis auswandern und in die regionalenLymphknoten einwandern. Auch scheint ihre Funktion hinsichtlich der Aktivie-rung von virusspezischen CD und CD positiven -Zellen kontrovers. Kürzlichwurde berichtet, dass Langerhans-Zellen im Zuge einer viralen Inektion zu kei-

ner Aktivierung von naiven -Zellen ühren. Hingegen scheinen in diesem Kontexthauptsächlich die in tieeren Hautschichten sitzenden, intradermalen dendritischenZellen verantwortlich zu sein.

Abb. 1.7 Das Immunsystem in der Haut. Epidermale Langerhans-Zellen sowie intraepidermaleLymphozyten bilden die erste zellgebundene, immunologische Verteidigungsront in der Epider-mis. Nach Antigenkontakt wandern die LC aus der Epidermis in die Dermis und von dort aus überdie Lymphe in die regionalen Lymphknoten. In der Dermis benden sich neben Makrophagen

auch Gedächtnis -Zellen, die sich in der Umgebung von Blutgeäßen aualten

Historie

Der Medizin-Student Paul Langerhans entdeckte 1867 bei der Färbung von

Hautschnitten nach der Goldchlorid-Technik runde Zellen mit feinen, spindel-

förmigen Ausläufern. Er ordnete sie dem Nervensystem der Haut zu. Erst Jahre

später, 1973, nach der Entdeckung von dendritischer Zellen in Milzzellsuspensi-

onen, konnten die von Paul Langerhans beschriebenen Zellen dem System der

dendritischen Zellen zugeordnet werden und wurden nach ihm benannt (engl.

Langerhans cells, LC).




Der prozentuale Anteil von Langerhans-Zellen an allen epidermalen Zellen be-trägt etwa %. Die Menge an intraepidermalen Lymphozyten beträgt etwa %; da- von sind die meisten beim Menschen CD+ -Zellen, die einen αβ--Zell Rezeptor(CR, t-cell receptor ) mit ähnlicher Spezität besitzen. Die Mehrzahl der intraepi-dermalen -Zellen bei der Maus besitzen nicht den αβ--Zell Rezeptor, sondern

Abb. 1.8 Schematische Darstellung der Epidermis. Der Epidermis besteht aus vier Schichten: demStratum basale, dem Stratum spinosum, dem Stratum granulosum und dem Stratum corneum. DerHauptbestandteil der Epidermis sind Keratinozyten. Die erste immunologische Verteidigungsrontwird von epidermalen Langerhans-Zellen sowie intraepidermalen -Lymphozyten gebildet

Abb. 1.9 Verteilung von Langerhans-Zellen in der Epidermis. Murines (vonder Maus stammend) immunuoreszenz-geärbtes Epidermispräparat. EpidermaleLangerhans-Zellen (LC) sind rot angeärbt,die Zellkerne von Keratinozyten und LCdagegen blau



1 Das Immunsystem18

den seltenen γδ--Zell Rezeptor. Der γδ--Zell Rezeptor ist weitaus weniger varia-bel, als der αβ--Zell Rezeptor. Vermutlich erkennen die intraepidermalen γδ-CRtragenden -Lymphozyten konservierte Strukturen au der Oberäche von Mikro-

organismen, die häug in die Haut eindringen. Letztlich ist die genaue Spezitätsowie Funktion der γδ--Zellen aber noch nicht bekannt.Die Dermis enthält sowohl CD+ als auch CD+ -Zellen. Sie benden sich bevor-

zugt in der Umgebung von Blutgeäßen (perivasculare Lokalisierung) und besitzencharakteristische Merkmale von aktivierten -Zellen sowie von Gedächtnis- (me-mory) -Zellen. Es ist bislang nicht klar, ob Gedächtnis--Lymphozyten permanentin der Dermis verbleiben oder zwischen Blut und Lymphe zirkulieren.

Neben dermalen -Lymphozyten sind ebenalls Makrophagen sowie intrader-male dendritische Zellen in der Dermis (s.o.) vorhanden. Diese scheinen, neben ih-

rer Funktion bei der Aktivierung von naiven -Zellen in regionalen Lymphknoten,in die Epidermis vorzurücken und zu epidermalen Langerhans-Zellen dierenzie-ren zu können.

1.4.4

Immunabwehr in der Mukosa

Wie die Haut, so ist auch die Mukosa des Gastrointestinaltraktes und der Atem-

wege eine Barriere zwischen der Umwelt und dem Körperinneren. Sie ist aberauch ein geeignetes Portal ür Mikroorganismen, um in den Körper einzudrin-gen. Daher sind auch diese Epithelien mit antigenpräsentierenden Zellen undLymphozyten besiedelt, die eine Immunantwort gegen augenommene oder inha-lierte Antigene einleiten können.

In der Darm-Mukosa sind -Lymphozyten in drei Regionen anzutreen. Sie be-nden sich im Mukosaepithel, in der Lamina propria in Umgebung von Blutka-pillaren sowie organisiert in Peyerschen Plaques (Abb. .). Die Hauptmenge derintraepithelialen Lymphozyten wird von -Lymphozyten gebildet. Beim Menschensind es überwiegend CD+ -Zellen mit einem αβ--Zell Rezeptor. Etwa % derintraepithelialen -Lymphozyten beim Menschen tragen den γδ--Zell Rezeptor.Das sind prozentual immer noch deutlich mehr γδ--Zellen als in anderen Epithe-lien des Menschen. Bei der Maus tragen etwa % der intraepithelialen -Zellenden γδ--Zell Rezeptor. Sowohl die αβ- als auch die γδ-Rezeptoren der intraepi-thelialen -Zellen besitzen eine geringe Variabilität. Vermutlich dienen sie ebenalls

Definition

Mukosa Schleimhaut (lat. mucus: Schleim). Die Mukosa k leidet innere Hohlräume

des Organismus aus. Das Mukosaepithel ist üblicherweise von einer Schleim-

schicht bedeckt, die einerseits Barrierefunktionen wahrnimmt, andererseits einen

Gleitfilm gegenüber dem jeweiligen Hohlorgan bildet. Die Mukosa besteht auseiner oberen Epithelschicht (Lamina epithelialis mucosae) und der darunter be-

findlichen „Eigenschicht“ (Lamina propria mucosae).




dazu, konservierte Strukturen von häug eindringenden Mikroorganismen bzw.Antigenen zu erkennen.

Die meisten -Lymphozyten in der Lamina propria sind CD-positiv (CD

+

)und besitzen typische Merkmale von aktivierten -Zellen. In der Lamina propriabenden sich außerdem Makrophagen, eosinophile Granulozyten, dendritischeZellen und eine große Anzahl von aktivierten B-Zellen sowie Plasmazellen. Mu-kosa assoziierte dendritische Zellen wandern im Zuge von Inektionen nach An-tigenaunahme in die regionalen Lymphknoten und ühren dort zur Aktivierung von antigenspezischen naiven CD+ und CD+ -Zellen. Neben den verstreut inder Lamina propria liegenden Lymphozyten gibt es organisierte lymphatische Ge-webe, die als Peyersche Plaques bekannt sind. Peyersche Plaques sind ähnlich wieein Lymph- oder Milzollikel augebaut. Diese Mukosa-Follikel besitzen im Innereneine B-Zell reiche Region, die häug ein Keimzentrum enthält. Peyersche Plaquesenthalten eine geringe Anzahl von interollikulären CD+ -Zellen. Bei Mäusen be-trägt die Anzahl von B-Zellen etwa %– %, die der -Zellen %– %. Einigeder epithelialen Zellen oberhalb der Peyerschen Plaques sind M (Membran)-Zellen(Abb. .). M-Zellen besitzen keine Mikrovilli, können aktiv pinozytieren und

Abb. 1.10 Das Immunsystem in der Mukosa des Gastrointestinaltraktes.Mukosa assoziierte, lym-phatische Gewebe in der Lamina propria werden Peyersche Plaques genannt. Sie sind ähnlich wieein Lymphollikel augebaut. Hier können B-Zellen gegen Antigene aktiviert werden, die vom In-testinaltrakt über M-Zellen in die subraepithelialen Gewebe transportiert werden. Plasmazellen,

die aus den Follikeln hervorgehen, sezernieren große Mengen an IgA. Neben Lymphozyten, wirddie Lamina propria noch von dendritischen Zellen, Makrophagen und eosinophilen Granulozytenbesiedelt



1 Das Immunsystem20

transportieren Makromoleküle vom Darmlumen (Intestinaltrakt) in das subepithe-

liale Gewebe der Lamina propria. Sie spielen vermutlich eine wichtige Funktion beidem ransport von Antigenen zu den Peyerschen Plaques, sind selbst aber keineantigenpräsentierenden Zellen. Follikel, ähnlich den Peyerschen Plaques, bendensich außerdem im Atemtrakt. Die Mandeln sind ebenalls augebaut wie PeyerschePlaques. Plasmazellen, die mit Peyerschen Plaques assoziiert vorliegen, sezerniereni.d.R. Antikörper der Klasse IgA.

1.4.5

Thymus

Der Tymus, auch Bries genannt, liegt unmittelbar hinter dem Brustbein, über demHerzbeutel (Perikard). Er wächst bis zur Pubertät, in der er seine größte Ausdeh-nung erreicht (ca. g) und bildet sich danach kontinuierlich zurück. Beim altenMenschen ist er nur noch als kleiner Geweberest vorhanden. Während der Embry-onalentwicklung (Abb. .) entsteht der Tymus aus einer Gewebealte in der Pha-rynxregion (griech. Schlund, Rachen) des Embryos. An der Bildung ist das ekto-dermale Embryonalgewebe der dritten Kiemenspalte und das entodermale Gewebe

der dritten Schlundtasche beteiligt. Nach etwa neuneinhalb agen der Entwicklungkommt es zur Invagination beider Gewebe, die aueinander zuwachsen. Die ekto-dermale Zellschicht umwächst das entodermale Gewebe.

Nach etwa eleinhalb agen ist das Entoderm vollständig umwachsen und derunreie Tymus wird isoliert. Das innenliegende, entodermale Gewebe bildet die

Definition

Mikrovilli fingerförmige, meist unverzweigte Ausstülpungen (100–800 nm;

50–100 nm dick) der Plasmaoberfläche am Resorptionspol bestimmter Epithel-

zellen (z.B. Enterozyten der Darmwand). Sie sind meist von einer Filament- bzw.

Schleimschicht (fuzzy coat : Glykokalix) bedeckt. Durch Vergrößerung der Zellober-fläche verbessern sie die Resorption.

Pinozytose Aufnahme kleiner Flüssigkeitsmengen mit darin gelösten Partikeln

in Form von Vesikeln in die Zelle. Pinozytotische Vesikel haben einen max. Durch-

messer von etwa 150 nm.

Historie

Thymus Die Bedeutung des Thymus für die T-Zell Entwicklung wurde zuerst durch

Beobachtung bei Kindern mit schwerer Immunschwächekrankheit entdeckt. Bei

Menschen mit dem DiGeorge-Syndrom oder bei Mäusen mit der nude-Mutation

(ruft Haarlosigkeit hervor) kann sich der Thymus nicht entwickeln. Es werden zwar

B-Lymphozyten gebildet, aber kaum T-Lymphozyten.




Markregion des Tymus, während das außenliegende, ektodermale Gewebe denCortex bildet.

Der vollständig dierenzierte Tymus ist von einer Bindegewebskapsel umge-ben. Er besteht aus mehreren Tymuslappen (Lobuli) (Abb. .), die durch rabe-kel voneinander getrennt sind. Jeder Tymuslappen besitzt eine innere Markregionund eine äußere Cortexregion. Die Cortexregion besteht aus cortikalen Epithelzel-len, die von unreien Tymozyten umgeben sind. Die Markregion besteht aus me-dullären (lat. medulla = Mark) Epithelzellen, reien Tymozyten, Makrophagen unddendritischen Zellen. Makrophagen und dendritsche Zellen wandern aus dem Kno-chenmark in den Tymus ein und besitzen eine zentrale Funktion ür die Dieren-zierung der Tymozyten. Granuläre Bereiche innerhalb der Markregion werden als

Hassal-Körperchen bezeichnet. Sie sind möglicherweise Ort des Abbaus von apo-ptotischen Zellen. Der Tymus ist das Organ, in dem sich -Zellen entwickeln. ImTymus wird jede sich entwickelnde -Zelle in ihrer Reaktivität au ein bestimmtesAntigen estgelegt; es entstehen antigenspezische -Zellen. Darüber hinaus ist derTymus eine endokrine Drüse. Er produziert die Hormone Tymosin und Tymo-poetin, die Bedeutung ür die Dierenzierung und eilungsrate von -Zellen in denLymphknoten haben.

Mit Einsetzen der Pubertät bildet sich der Tymus zurück (Involution), so dassbei Erwachsenen nur noch ein Tymusrestkörper übrig bleibt, der hauptsächlichaus Fettgewebe besteht.

Die verminderte Bildung von antigenspezischen -Zellen als Folge einer al-tersabhängigen Tymusdegeneration ührt im Alter zu einer verminderten Leis-tungsähigkeit des Immunsystems, so dass ältere Menschen omals anälliger ge-genüber Inektionen wie grippale Inekte oder Bronchitis sind. Ebenalls können

Abb. 1.11 Embryonalentwicklung des Tymus bei der Maus. Das ektodermale Gewebe der. Kiemenspalte umwächst während der Embryonalentwicklung das entodermale Gewebe der .Schlundtasche. Dabei wachsen beide Gewebe einwärts und bilden Strukturen, die als Cervicalves-ikel (cervical : Hals) bezeichnet werden. Nach etwa agen ist das Entoderm vollständig durch dasEktoderm umwachsen und der unreie Tymus wird isoliert



1 Das Immunsystem22

veränderte Körperzellen weniger eektiv erkannt und beseitigt werden, so dass die

„umor-Anälligkeit“ mit zunehmendem Alter wächst.

1.5

Die Wanderung von Lymphozyten zwischen Blut und Lymphe

B- und -Lymphozyten, die noch keinen Antigenkontakt hatten, wandern zwi-schen Blut und sekundären lymphatischen Organen hin und her – sie rezirku-lieren. Die Rezirkulierung beruht au spezischen Wechselwirkungen zwischen

Adhäsionsmolekülen au der Zelloberäche der Lymphozyten mit Adhäsionsmole-külen au speziellen Endothelzellen, die bestimmte kleine Venen (die sogenannten

Definition

Endokrine Drüsen Sie geben ihr Sekret in das Blut oder die Lymphe ab. Exokrine

Drüsen sondern ihr Sekret nach außen, bzw. in Körperhöhlen ab.

Ektoderm und Entoderm Gewebeschichten noch wenig differenzierter Zellen

im tierischen und menschlichen Keim, die während der Embryonalentwicklung

gebildet werden und aus denen später bestimmte Organsysteme hervorge-

hen. Sie werden auch als Keimblätter bezeichnet. Zu diesen zählt ebenfalls das

Mesoderm.

Abb. 1.12 Tymuslappen. Tymozyten wandernin den Tymus ein. Sie vermehren sich im Cortexund wandern anschließend in die Markregion.Hier benden sich antigenpräsentierende Zellen(APC), die an dem Reiungsprozess der Tymozytenbeteiligt sind. Reie Tymozyten verlassen als naive-Zellen (Z) den Tymus und gelangen in denBlutkreislau



Die Wanderung von Lymphozyten zwischen Blut und Lymphe 23

postkapillaren Venen) der sekundären lymphoiden Organe auskleiden. Die Adhäsi-onsmoleküle, die au der Zelloberäche von Lymphozyten exprimiert werden undür das Erreichen ihres Bestimmungsortes (homing ) verantwortlich sind, werden alsHoming-Rezeptoren bezeichnet.

Die postkapillaren Venen werden auch als Venolen mit hohem Endothel bezeich-net (vgl. ..). Die Wechselwirkung der Adhäsionsmoleküle ist so spezisch, dass von allen Blutzellen, die in Kontakt mit diesen Endothelialzellen kommen, aus-schließlich die Lymphozyten vorübergehend haen bleiben und anschließend inden Lymphknoten einwandern.

Vermutlich gibt es zwei Wege, au denen die Lymphozyten in den Lymphknoteneinwandern können. Zum einen können sie zwischen den Endothelzellen entlang inden Lymphknoten gelangen. Dieser Weg wird auch als der parazelluläre Weg oderals Peripoloese (gr. peri: herum, polemai: wandern) bezeichnet. Zum anderen gibt

es Hinweise, dass naive Lymphozyten ebenalls durch die Endothelzellen der HEVhindurchwandern können, um in den Lymphknoten einzutreten. Dieser Weg wirdals der transzelluläre Weg oder als Emperiploese (gr. em: innen) bezeichnet. Allge-mein wird der Durchtritt von Lymphozyten durch das Geäßendothel Diapedese(gr. dia: hindurch, pedes: zu Fuß) genannt.

Während ihrer Rezirkulierung zwischen Blut und Lymphe treen -Zellen in denLymphgeweben täglich au ausende von antigenpräsentierenden Zellen. Sobald dieLymphozyten in den Lymphgeweben durch ihr Antigen von antigenpräsentierendenZellen aktiviert werden, verlieren sie die ür die Wanderung durch lymphoide Or-

gane notwendigen Homing-Rezeptoren. Sie beginnen nun solche zu exprimieren,die sie an den Ort bringen, an dem sie gebraucht werden (Entzündungsort).Die wichtigste Gruppe von Adhäsionsmolekülen, die daür notwendig ist,

dass Lymphozyten ihren Bestimmungsort erreichen, sind die Selektine. Sie kön-nen au Leukozyten (L-Selektin -CDL-) oder au dem Geäßendothel (E-Selektin-CDE-, P-Selektin -CDP-) exprimiert werden. L-Selektin wird von zirkulie-renden -Lymphozyten exprimiert und leitet sie bei ihrer Wanderung vom Blut inperiphere Lymphgewebe. L-Selektin bindet an den Kohlenhydratanteil der Mucinähnlichen Moleküle vom yp Lewis, die als vaskuläre Adressine bezeichnet werden.

Dazu zählen z.B. CD und GlyCAM-, die au Venolen mit hohem Endothel zunden sind. Ein weiteres Adressin, MAdCAM-, wird au dem Schleimhautendo-thel exprimiert und kontrolliert den Eintritt von Lymphozyten in das Schleimhautassoziierte lymphatische Gewebe, z.B. bei den Peyerschen Plaques im Dünndarm.P- und E-Selektin wird am Inektionsherd au dem Geäßendothel exprimiert undleitet aktivierte Lymphozyten dorthin. Dort angekommen, treten die Lymphozytendurch das Geäßendothel hindurch (Diapedese) und wandern in das entzündeteGewebe ein. Die Diapedese ist mechanistisch betrachtet ein anderer Vorgang alsdie Emperiploesis. Bei der Diapedese wandern die Lymphozyten zwischen denEndothelzellen hindurch – und nicht durch sie hindurch. Hierbei exprimiert dasGeäßendothel zunächst P-Selektin au seiner Zelloberäche. Mit zeitlicher Verzö-gerung von einigen Minuten bis Stunden wird Selektin-E, CD und die IntegrineICAM- und VCAM- exprimiert. Die Endothelzellen ziehen sich zusammen. Da-bei lösen sich die dichten Zell–Zell-Verbindungen zwischen den Zellen au und die



1 Das Immunsystem24

Lymphozyten können zwischen ihnen hindurchwandern. Ebenalls strömt Plasma

zusammen mit Serumbestandteilen aus den Geäßen in das Gewebe ein. Die Ent-zündungsstelle schwillt an.Die Selektine sorgen zwar ür die spezische Wechselwirkung der Lymphozyten

mit ihrem Bestimmungsort, sie beähigen die Zellen aber nicht, die Endothelbarri-ere zum lymphatischen Gewebe zu überwinden. Daür sorgen Adhäsionsmoleküleaus der Integrin-Familie sowie der Immunglobulin-Super-Genamilie. Die IntegrineICAM- und VCAM- gehören beispielsweise in die Familie der Immungobulin-Super-Genamilie. Sie besitzen ebenalls eine zentrale Funktion bei der nachol-genden Wechselwirkung der Lymphozyten mit ihren Zielzellen.

1.6

Angeborene und erworbene Immunität

Die Mechanismen der angeborenen Immunität (vgl. Kap. 5.2, Kap. 7) sind dieersten aktiven Efektorreaktionen, die nach einer Inektion wirksam werden. Siedienen dazu, die Verbreitung des Erregers einzudämmen und dadurch Zeit zugewinnen, bis die Efektorreaktionen der erworbenen Immunität zum ragenkommen. Der Begri „erworbene Immunität“ leitet sich letztlich daher ab, dass dieentsprechenden Eektormechanismen nicht soort nach erolgter Inektion eintre-ten, sondern sich gewissermaßen erst „entwickeln“ müssen.

Die Immunabwehr von pathogenen Keimen durch Phagozytose ist einer der er-sten Abwehrmechanismen (Eektormechanismen) die – h nach einer Inektion

Definition

CD Cluster of Differentiation bezeichnet Zelloberflächen-Moleküle, die von Anti-

körpern erkannt werden und dadurch eine Aussage über den Zelltyp und/oder

Differenzierungszustand der Zelle ermöglichen. Die CD Nomenklatur wurde 1982

auf dem „1st International Workshop and Conference on Human Leukocyte Dif-ferentiation Antigens (HLDA)“ in Paris etabliert. Letztlich besteht der Sinn in der

Vergabe einer einheitlichen Nomenklatur für die vielen Oberflächenmoleküle, die

von unterschiedlichen Antikörpern erkannt werden. Bei CD71 handelt es sich bei-

spielsweise um den Transferrin Rezeptor.

Lektine oftmals pflanzliche Proteine mit hoher Affinität zu spezifischen Zucker-

resten. Einige pflanzliche Lektine führen dazu, dass rote Blutkörperchen verklum-

pen (agglutinieren). Diese Lektine werden auch als Phytohaemagglutinine (PHA;

phyton gr. Pflanze) bezeichnet. Vertreter der Lektine besitzen oftmals die Funktion

von Adhäsionsmolekülen, wie beispielsweise die Selektine.GlyCAM-1 Glycosylation dependent cell adhesion molecule 1

MadCAM Mucosal addressin cell adhesion molecule-1

ICAM Intercellular adhesion molecule-1

VCAM Vascular cell adhesion molecule-1



Angeborene und erworbene Immunität 25

greien. Für die Entdeckung der Phagozytose als einem wesentlichen Immunab-wehrmechanismus wurde Ilja Iljitsch Metschnikow der Nobelpreis verliehen(Abb. .). Die Eektormechanismen der erworbenen Immunität angen – h

nach der Inektion an zu wirken, alls voraktivierte Lymphozyten (B- und -Zellen) vorhanden sind. Stehen diese nicht zur Verügung, beginnen die Abwehrreaktionender erworbenen Immunität in etwa h nach der Inektion zu wirken.

Zu der angeborenen Immunität zählen zelluläre wie auch humorale Abwehrme-chanismen (Abb. .). Zelluläre Abwehrmechanismen werden u.a. durch Makro-

Abb. 1.13 Ilja Iljitsch Metschnikow. (Quelle: Cour-tesy o the National Library o Medicine)

Definition

Phagozytose gr. phagein: fressen; ein dynamischer und energieabhängiger (ATPverbrauchender) Prozess der Aufnahme von Partikeln (> 250 nm) in eine eukary-

ontische Zelle. Die aufgenommenen Partikel gelangen in Phagosomen, in denen

sie im weiteren Verlauf durch Hydrolasen abgebaut werden.

Historie

Ilja Iljitsch Metschnikow (*15. Mai 1845, † Paris 15. Juli 1916, russ. Biologe, ab 1890

Professor am Institut Pasteur in Paris) entdeckte, dass Bakterien durch Leukozyten

„aufgefressen“ (phagozytiert) wurden. Er erkannte dies als einen wichtigen Ab-

wehrmechanismus gegen Infektionen und erhielt dafür 1908 zusammen mit Paul

Ehrlich den Nobelpreis für Medizin.



1 Das Immunsystem26

phagen und polymorphkernige Leukozyten vermittelt. Sie sind in der Lage, Anti-gene zu phagozytieren und dadurch zu eliminieren.

Von ebenso großer Bedeutung sind die natürlichen Killerzellen. Sie können Vi-rus inzierte Zellen auspüren und eliminieren. Sie haben aber auch eine wichtigeFunktion bei der Beseitigung von entarteten Zellen, aus denen ein umor entste-hen könnte. Zu den humoralen Mechanismen der angeborenen Immunität gehö-ren das Komplementsystem sowie antimikrobielle Substanzen wie Lysozym undIntererone.

Allein die angeborene Immunität reicht aber noch nicht aus, um einen ausrei-chenden Schutz in einer sich ständig verändernden Umwelt zu gewährleisten. DasImmunsystem muss ein Höchstmaß an Flexibilität hinsichtlich der spezischen Er-

kennung von möglichen Krankheitskeimen besitzen. Es muß sich bei einem Zweit-kontakt mit demselben Krankheitserreger an diesen „erinnern“, um eine schnellereund eektivere Bekämpung einleiten zu können als bei dem ersten Kontakt. Hier-ür haben sich im Laue der Evolution ebenalls humorale sowie zelluläre Abwehr-mechanismen entwickelt, die als Eektormechanismen der erworbenen Immunitätbezeichnet werden (Abb. .). Die Eektorzellen der erworbenen Immunität sinddie B- und -Zellen. B-Zellen vermitteln über Antikörper die humorale Immuni-tät, -Zellen die zellgebundene Immunität. Die Zellen der angeborenen und erwor-benen Immunität arbeiten zusammen. Phagozytierende Zellen der angeborenenImmunität wie die Makrophagen oder dendritischen Zellen sind unerlässlich ürdie Aktivierung der Eektorzellen der erworbenen Immunität. Umgekehrt könnenAntigene viel leichter von Phagozyten phagozytiert werden, wenn sie mit Antikör-pern umgeben sind.

Abb. 1.14 Übersicht über die Abwehrmechanismen der angeborenen sowie der erworbenenImmunität



Angeborene und erworbene Immunität 27

Aufgaben

Beschreiben Sie das aelbild

Spezielle Literatur

Allan RS, Smith CM, Belz G, van Lint AL, Wakim LM, Heath WR, Carbone FR () Epider-mal viral immunity induced by CDalpha+ dendritic cells but not by Langerhans cells. Science:–

Cooper EL () Immune Response: Evolution. Encyclopedia o Lie Sciences –Cordier AC, Haumont SM () Development o thymus, parathyroids, and ultimo-branchial

bodies in NMRI and nude mice. Am J Anat :–Davies DH () Immune System. Nature Encyclopedia o Lie Sciences –Engelhardt B, Wolburg H () Mini-review: ransendothelial migration o leukocytes: through

the ront door or around the side o the house? Eur J Immunol :–

Hodgson GS, Dunn AR () Bone Marrow. Nature Enyclopedia o Lie Sciences –Kabelitz D, Medzhitov R () Innate immunity – cross-talk with adaptive immunity throughpattern recognition receptors and cytokines. Curr Opin Immunol :–

Kissenpennig A, Henri S, Dubois B, Laplace-Builhe C, Perrin P, Romani N, ripp CH, DouillardP, Leserman L, Kaiserlian D, Saeland S, Davoust J, Malissen B () Dynamics and unction o

Tafelbild 1



1 Das Immunsystem28

Langerhans cells in vivo: dermal dendritic cells colonize lymph node areas distinct rom slowermigrating Langerhans cells. Immunity :–

Kissenpennig A, Malissen Β () Langerhans cells – revisiting the paradigm using genetically engineered mice. rends Immunol :–

Matzinger P (). olerance, danger, and the extended amily. Ann .Rev Immunol :–

Pelayo RR, Welner SS, Perry, Huang J, Baba Y, Yokota , Kincade PW (). Lymphoid progenitorsand primary routes to becoming cells o the immune system. Curr Opin Immunol :–

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Shortman K, Naik SH () Steady-state and inammatory dendritic-cell development. Nat RevImmunol :–

odd I () Cells o the immune system. Nature Encyclopedia o Lie Sciences –Wolburg H, Wolburg-Buchholz K, Engelhardt B () Involvement o tight junctions during tran-

sendothelial migration o mononuclear cells in experimental autoimmune encephalomyelitis.Ernst Schering Res Found Workshop –

Zhao X, Deak E, Soderberg K, Linehan M, Spezzano D, Zhu J, Knipe DM, Iwasaki A () Vaginalsubmucosal dendritic cells, but not Langerhans cells, induce protective T responses to herpessimplex virus-. J Exp Med :–

Documents

1 Das Immunsystem