Hyperkalzämie, DD und rationelle Therapie, HPT

Almuth Meyer 2. Med. Klinik, Endokrinologie

HELIOS-Klinikum Erfurt

Shoback D: NEJM 2008:359(4):391-403

Differentialdiagnose der Hyperkalzämie •  HPT (primär, tertiär) •  Tumorhyperkalzämie (paraneoplastisch/humoral,

Skelettmetastasen, hämatologische Erkrankungen) •  Granulomatosen (Sarkoidose, Tbc., Histoplasmose, Lepra) •  exogen, Medikamente (Vit. D, Thiazide, Vit. A, PTH,

Theophyllin, Li, Tamoxifen, Beryllium, Milch-Alkali-Sy) •  Endokrinopathien (Hyperthyreose, Hypothyreose, M. Addison,

Phäochromozytom, Akromegalie, Cushing-Sy., VIPom, Vit.D-Intoxikation), M. Paget

•  Immobilisation •  akutes Nierenversagen, Exsikkose, Rhabdomyolyse •  familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie FHH •  akute Porphyrie, fortgeschrittene Leberzirrhose •  AIDS, systemische CMV-Infektion

Tumorhyperkalzämie* Mechanismus Tumortyp PTHrP (80%) Epitheliale Tu: Lunge, Ösophagus, Haut (Melanom),

Kopf, Hals, Nieren, Pankreas, Leber, Kolon, Ovar; u.U. benigne (Phäochr.) Hämoblastosen

Osteolyt. Metast. (20%) (LOH, local osteolyt. hy.)

Mammakarzinom, multiples Melanom, Lymphom

„echtes“ (ektopes) PTH (Rarität)

Nieren, Lunge, Ovar, Schilddrüse, Thymus NET (u.a. Pankreas)

PGE2 Mamma

Calcitriol Hämobl., Lymphom, benigne: Infektionen (Mycobakt., Lepra, Pilze), Granulomatosen

Zytokine: TGFa, -ß, IL-1, -6, -11, GM-CSF, INF, TRANCE

Hämoblastosen, Lymphom, seltener solide Tu

*bei Malignomen: humorale maligne Hyperkalzämie HHM

Hyperkalzämie, DD

PTH

erhöht normal

Harn-Ca

erniedrigt

p/t HPT ektop FHH

pHPT Thiazide

HHM, kl. NET, Phäo

E-Phorese Sonographie Rö. Thorax, CT…

Granulomatosen Pilzinfektion Lymphome Calcitriol-Intox.

Vit. D-Intox.

Vit. A-Intox.

LDH Mutiples Myelom

?

PTHrP

1.25D3

25OHD3

Vit. A

Hyperparathyreoidismus Definition

•  primär: –  autonome Produktion und Sekretion von Parathormon –  auch normales oder erhöhtes Ca bei inappropriat erhöhtem

PTH (oder PTH Erhöhung bei noch normalem Ca, normokalzämischer HPT)

•  sekundär: –  regulativ vermehrte PTH-Produktion/Sekretion bei

Hypokalzämie, meist durch renale oder intestinale Erkrankungen hervorgerufen

•  tertiär: –  idem, aber verselbstständigte, wieder autonome Produktion/

Sekretion

Inzidenz 0,1-0,3%

Ursachen des sekundären HPT

•  Niereninsuffizienz –  gestörte Calcitriol-Produktion –  Hyperphosphatämie

•  erniedrigte Kalziumaufnahme, Kalzium-Malabsorption/Vitamin D-Mangel, u.a.: –  z.B. bariatrische Chirurgie, Zöliakie, Pankreasinsuffizienz

•  renale Kalziumverluste (idiopathische Hyperkalziurie, Schleifendiuretika)

•  Hemmer der Knochenresorption –  Bisphosphonate, hungry bone syndrome u.a.

Ätiopathogenese pHPT

•  Set-point-Verstellung des Kalziums-Sensors der NSD-Zelle, abnorme Regulation der PTH Sekretion

•  Zunahme der Gesamtzellzahl, Proliferation (Tumortheorie) •  Ursachen auch: Bestrahlung (Röntgen-, Radioaktivität),

genetische Defekte (meist Allelverlust auf Chr. 11 (benignes Adenom)

•  morphologisch: –  Adenom: 80-85%, mehrere Adenome: 2-5%,

molekulargenet.: monoklon. Expansion einer einzelnen abnormen NSD-Zelle

–  Hyperplasie: 10-15%, können mit vererbbaren Syndromen assoziiert sein

–  Karzinom: 1(-2)%

Familiäre mit einem HPT assozierte Erkrankungen

•  MEN I •  MEN II •  familiärer HPT •  HPT-Kieferntumor- Syndrom, Nierenzysten •  Neurofibromatose und HPT

•  familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie FHH daran denken! (FA, Klinik, < 40, Rezidiv/Persistenz, Hyperplasie), prinzipiell alle NSD betroffen,

FHH

•  benigne, autosomal dominant vererbte Erkrankung, verursacht durch inaktivierende Mutation im Ca-sensing Rezeptor-Gen (CaSR) in NSD und Niere

•  damit höhere Ca-Konzentration erforderlich, um die PTH-Freisetzung zu supprimieren

•  biochemisch: –  normales od. erhöhtes S-Ca, 15-20% milde erhöhtes PTH –  H-Ca nicht erhöht (< 5 mmol/d, HPT meist > 7,5 mmol/d) –  Ca/Cr-Clearance-Quotient im Morgenurin nicht erhöht

(FHH < 0,01, pHPT > 0,02) –  H-Mg erniedrigt

Parathormon-Wirkung

•  Niere –  Stimulation der 1a-Hydroxylase (1.25 D3-Synthese) –  erhöhte Resorption von Kalzium (distaler Tub.) –  Erhöhung der Phosphatausscheidung (proximaler Tub.)

•  Darm –  indirekte Wirkung über 1.25 D3 (Steigerung. d. Ca-

Absorption) •  Knochen

–  erhöhte Knochenresorption –  Aktivierung der Osteoklasten, hierdurch auch sekundär

Steigerung des Knochenanbaus durch Osteoblasten (Coupling)

Auswirkungen des pHPT •  Knochen:

–  katabole Wirkung: Stimulation der Differenzierung der Osteoklasten, Hemmung der Synthese der Osteoblasten, Mobilisation von Kalzium und Phosphat (gesteigerte Knochenresorption innerhalb von min)

•  Niere: –  vermehrte Kalziumrückresorption im distalen Tubulus (min) –  Hemmung der Phosphat-Rückresorption –  Stimulation der Eins-Alpha-Hydroxylase (Calcitriol-

Synthese) im proximalen Tubulus –  Einschränkung der Wirkung von ADH am distalen Tubulus –  verminderte GFR

•  Darm: –  (mittelbar) vermehrte Kalziumabsorption (Calcitriol, Tage nach

PTH Anstieg)

Klinik (pHPT) -1

heute häufig zufällig/ früher, bis 80% asymptomatisch, milde, u.U. intermitt. Hyperkalzämie (+ 0,25 mmol/l) •  ossäre Symptomatik:

Knochenschmerzen, „rheumatische“ Beschwerden, „Osteopenie“/Frakturen, Verminderung der Knochendichte (kortikal), typische röntgenologische und histologische

Veränderungen Osteitis fibrosa:

Klinik (pHPT) -2

•  renale Symptomatik: Nephrokalzinose, Nephrolithiasis (15-20%) Polyurie, Polydipsie, Hyposthenurie

(nephrogener Diabetes insipidus), Kaliumverlust

Niereninsuffizienz, (durch Hyperkalzämie bedingte Natriurese und ADH-Resistenz)

distale renal tubuläre Azidose reduzierte Phosphat-Rückresorption, erhöhte Mg-

Ausscheidung

Klinik (pHPT) -3 •  gastrointestinal: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen,

Obstipation, Ulzera, Pankreatitis, Gewichtsabnahme •  neurologisch/psych.: Müdigkeit, Adynamie, Depression,

Gedächtnisstörungen, Stimmungslabilität, Konzentrationsschwäche, Halluzinationen, Bewußtseinsstörungen/Koma

•  kardiovaskulär: linksventr. Hypertr., diast. Dysfkt., Hypertonie, Tachykardie, Rhythmusstörungen, QT-Verkürzung, Klappenverkalkung, höhere Carotis-Intima-Dicke

•  muskulär: Muskelschwäche •  weitere Symptome: Verkalkungen (Gefäße, Augen) •  Labor: zusätzlich Hypophoshatämie, erhöhte Calcitriol-

Produktion, Hypomagnesämie, Hyperurikämie, Anämie

Diagnostik pHPT

•  Kalzium (Serum) •  Parathormon (intakt)

Diagnostik (pHPT)

•  Kalzium (Serum) •  Parathormon (intakt)

–  Ca/P-Bilanz, Vit. D3 (1.25D3) –  DD FHH

•  Ausschluß anderer Hyperkalzämieursachen: –  BB, BSG, Elektrophorese, ACE, (PTHrP?), (1.25Vit.D3?) –  bei PTH-Erhöhung: sekundärer/tertiärer HPT

•  MEN ? •  Lokalisationsdiagnostik (Sonographie, MIBI-

Szintigraphie, MRT, PET)

Beurteilung der Organfolgen („Komplikationen“?) (pHPT)

•  Knochen: – Labor: AP, (BAP), Vit. D3, Pyridinolinium-

Crosslinks, Osteocalcin – Röntgen: Hände, Becken, WS,

(Sternoklavikulargelenke), CT – Osteodensitometrie (prox. Femur, LWS)

•  Niere: – Kreatinin, Harnstoff, (Kreatininclearance,

GFR) – Sonographie, (Röntgen)

!

Röntgen-Diagnostik Osteoporose Osteomalazie HPT

Osteopenie Osteopenie Osteopenie

Verformung (WK...) Verformung (WK...) Typische Veränderungen besonders an Mittelphalangen, Akromioklavikulargelenk, langen Röhrenknocen

Fraktur (WK...) Loosersche Umbauzonen

Schädel: Pfeffer-Salz-Struktur

Kompakta verschmälert, scharf

Kompakta verdünnt, verwaschen

Kompakta verdünnt, „aufgeblättert“, subperiost. Resorptionszonen, zystenähnliche Defekte, Akroosteolysen, braune Tumoren

Spongiosa rarefiziert, grobmaschiger, scharf

Spongiosa strukturlos, unscharf

Spongiosa unregelmäßig, grobsträhnig, netz-, wabenförmig aufgelockert

Radiologische Veränderungen beim pHPT

Pathognomonische Veränderungen

Lokalisation

•  Sonographie, 99mTc-Mehoxyisobutylisonitrile MIBI-Szintigraphie (> 2/3 positiv, zusammen Sensitivität >90% ), obligat bei minimal invasiver Technik, Expertise des Chirurgen

•  sonogr., ggf. szintigr. Beurteilung der SD •  Quick-PTH •  vor Rezidivoperation:

–  MRT oder CT –  selektive PTH-Bestimmung aus Halsvenen –  11C-Methionin PET (renaler HPT)

NSD-Adenom

NSD Adenom

Pat. B. S. * 08.08.1957

99m Tc-MIBI 08.07.2010

Befunde

•  Schilddrüsen- Sonographie: kleine nodöse Reste, rechts 1,4 ml, links 3,0 ml, echonormal und inhomogen. Rechts 0,6 x 0,5 x 1,1 cm große echoarme Raumforderung mehr kranial dorsal der Schilddrüse, Verdacht auf NDS- Adenom

Therapie

•  Operation –  bei symptomatischen Patienten –  bei Progreß –  bei asymptomatischen, die profitieren

•  W.A.S. (?), bei meisten Pat. stabil,

Operationsindikationen pHPT

•  symptomatsch/Bestehen von „Organkomplikationen“ •  bei asymptomatischen Formen: Guidelines for the Management

of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summery Statement from the Fourth International Workshop, Bilezikian et al, JCEM 2014) –  S-Ca > 0,25 mmol/l über RB (2,85 mmol/l) –  Kreatinin-Clearence/ GFR reduziert < 60 ml/min –  Knochendichte: t-Wert < - 2,5 SD an einer Lokalisation

(LWS, SH, dist. Radius) und/oder vorherige Fraktur, Osteopenie“ anderer (?) Genese#

–  Ca (24 h-Harn) > 10 mmol/d, Nephrolithiasis oder nephrokalzinose (Rö, US, CT)

–  Alter < 50 Jahre

Konservative Therapie bei symptomatischen Patienten •  Rehydratation, Aufrechterhaltung eines ausreichenden

Flüssigkeitsangebotes, Steigerung der Calciurie –  Erhöhung der Trinkmenge auf 3 l (bis ca. 3 mmol/l) –  Infusion physiol. NaCl-Lsg., 3-4 l, ausreichende K-Substitution, Diurese

durch Schleifendiuretika (40-500 mg Furesis) •  Hemmung der Osteolyse u./od. Ca-Aufnahme aus dem Darm

–  Bisphosphonat (Pamidronat 30-90 mg, Ibandronat 1-4 mg - Hemmung osteokl. Resorption (Wirkung 2-6 d)

–  Calcitonin 4 x 100 E/d (schneller, Effekt erschöpft sich innerhalb von d) –  RANKL-Antagonst Denosomab

•  Hemmung der PTH-Sekretion (Calcimimetika): Cinacacet, 30-60 mg/d •  Verminderung der Calcitriol-Synthese (besonders Vit. D bedingte

Hyperkalzämie, Granulomatosen, Hämoblastosen) –  Glukokortikoide (50 mg Prednisolon)

•  Hämodialyse: extrakorporale Ca-Elimination

Asymptomatischer HPT

•  „free of symptoms or signs“: •  wesentliche Merkmale (pro W.A.S.):

– Ca (S) < 2,85 mmol/l – Kreatininclearance >60 ml/min (Minderung

nicht über 30% der Altersnorm), keine Nephrolithiasis

–  keine Knochendichteminderung (< -2,5 SD der Atersnorm LWS SH dist radius)

– Alter > 50 Jahre Bilezikian et al. J Clin Endocrinol Metab 94;335-9;2009

pHPT assoziierte Erkrankungen/Risiken

•  Knochen –  Abnahme der Knochendichte (bei 1/3, besonders nach 10 Jahren,

Zunahme bzw. Abnahme des Umbaus nach Op.) –  Vit D3: Mangel > 20 ng/ml (50 nmol/l): eher ausgleichen

•  kardiovaskulär –  erhöhte kardiovask. Mortalität bei schwerem pHPT (?) –  Hypertonie häufig assoziiert –  häufiger KHK, Plaque-Bildung, Klappenverkalkung, LVH

•  neuropsychiatrisch –  Schwäche, Ermüdbarkeit, Depression, Besserung durch Op.,

Ergebnisse inkonsistent

HPT und Therapie der „Osteoporose“, Ca

•  Bisphosphonat: –  verbessern Surrogatparameter (Knochendichte, Umbauparameter) –  Effekt auf Kalzium inkonstant, z.T PTH Anstieg –  wenig subjektive NW

•  SERM –  Abnahme Ca um 0,25 mmol/l, keine bleibende PTH Senkung –  Knochenumsatzparameter im Urin rückläufig

•  Cinacalcet –  konsistenter Effekt auf das Serum-Calcium –  verbessert aber nicht die Knochendichte -  Z.T. Therapieabbruch wegen NW

Für beide Therapieprinzipien gibt es keine Endpunktstudien z.B. hinsichtlich Frakturrate

Postoperativer Verlauf Kontrollen und Therapie

•  „akute“ Folgen – Kalzium? –  „hungry bone syndrom“ –  funktioneller Hypoparathyreoidismus

•  „chronische“ Folgen – Therapie der „Osteopathie“ –  permanenter Hypoparathyreoidismus

Hyperkalziämische Krise

•  Ursache: nicht spezifisch für HPT (Tumor, Vit. D-Intoxikation)

•  Klinik: Hyperkalzämie-Syndrom: asymptomatisch bis fulminant, abhängig von Dynamik, Schwere – Maximalform des Hyperkalziämie- Syndroms – Bewußtseinsstörungen, Tachykardie, Exsikkose,

Oligourie, Anurie •  Therapie:

– Rehydrierung, Diuresesteigerung – Bisphosphonat, Calcitonin, Kortikoid – Hämodialyse, Operation ( primärer/tertiärer HPT)

NI Phosphat- Retention Hyper-

phosphatämie PTH- Sekr.

NSD- Hyperpl.

sek. HPT

intest. Ca-Abs.

ionisiertes Ca

1.25 D3 Synth.

Renale Osteopathie Regulatoren: Ca-Sensing-Rezeptor (Ca-Homöostase) FGF-23 (ren. P-Ausscheidung) Fetuin A (Hemmung der Ca-P-Präzip. im Gewebe)

Auswirkungen des renalen HPT auf den Knochen-SW und die kardiovask. Morbidität

Cinacalcet, Mimpara

•  allosterischer Modulator des Ca-sensit. Rezeptors, •  führt zur Konformationsänderung der

Tertiärstruktur des Ca-sens. Rezeptors, •  bewirkt Erhöhung der Empfindlichkeit des

Rezeptors für Ca und verminderte Freisetzung von PTH,

•  Wirkung auf Rezeptor der NSD 100mal stärker als in anderen Geweben

•  Hemmung der PTH-Synthese und Sekretion, der Proliferation hyperpl. NSD, senkt Ca-P-Produkt, u.U + Vit. D

Therapieoptionen bei renalem HPT

•  frühe chron. NI (CKD): Korrektur des Mangels an nativem Vit. D3, Ausgleich Ca-Mangel, Vermeidung Hyperphosphatämie

•  Ausgleich des Mangels an aktivem Vit. D3, Vermeiden übermäßiger P-Zufuhr, Aktvierung des Vit. D Rez. (VDR), Ther. mit Vit D3, akt. D3 (Calcitriol, Alphacalcidol), sel. VDR Aktvator Paricalcidol (weniger Hyperkalzämien)

•  Kalzimimetika: Cinacalcet

Klinisch orientiertes Therapie

•  alle ab NI Stadium 3 Basisversorgung mit D3, Ziel > 30 ng/ml

•  NI 2-4 und PTH > Zielbereich bzw. Anstieg: aktives Vit D3 (Calcitriol, Alfacalcidol), P beachten, meist P-Binder

•  keine PTH Korrektur mehr: Dosiserhöhung oder Paricalcidol

•  bei Hyperkalzämie: Paricalcidol, Cinacalcet, oft Kombinationsther + akt. Vit D3, ggf. Op.

OP-Indikation beim sekundären HPT

•  bei spontanem Auftreten einer Hyperkalzämie und hohem PTH, sogenannter klassischer tertiärer HPT

•  Zusatzbefunde –  Knochenschmerzen und Osteomalazie (Delling IIIb) –  Weichteilverkalkung, Koronarsklerose, fixierter

Hypertonus –  Pruritus und lokale Entzündungszeichen (bis zur

Kalziphylaxie) •  Labor

–  extrem hohes Ca – PO4-Produkt, PTH > 10 x der Norm und kein Abfall unter Rocaltrol

Korrigiertes Kalzium (Payne)

Ca korrigiert (mmol/l) = Ca (gemessen, mmol/l) – 0,025 x Alb. (g/l) + 1